臨方制劑(ji)是指針對(dui)依據(jù)(ju)辨證治療需(xu)要和藥物(wu)性能所開(kai)具的(de)臨時(shi)調(diào)配處(chu)方，按照患者(zhe)需要(yao)加工成(cheng)不同劑型的制(zhi)劑。傳統(tǒng)(tong)中藥臨方外(wai)用制劑包括散(san)劑、軟膏劑(ji)、糊劑、膏(gao)藥、水劑、乳劑(ji)及煙熏劑等多(duo)種劑型，可用(yong)于治療局部疾(ji)病，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)面［1］、糖(tang)尿病(bing)潰瘍足(zu)［2］、銀屑?。?］、濕(shi)疹［4］等，同(tong)時，在防治(zhi)肺科疾病(bing)如哮喘［5］、過(guo)敏性鼻炎(yan)［6］等方面亦有(you)顯著效果，此(ci)外，還對關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛(tong)［8］等具有顯著(zhu)療效。然(ran)而，洗劑、黑膏藥(yao)及外用散劑(ji)等傳(chuan)統(tǒng)外用(yong)制劑存在載藥(yao)量小、生物利(li)用度低、污(wu)染衣(yi)物等缺陷，且手(shou)工制備劑量不(bu)精確、工藝粗放(fang)，無法(fa)滿足高質(zhì)量臨(lin)方制劑(ji)的需求。

凝膠貼膏劑又(you)稱巴布(bu)劑，是以水(shui)溶性高分子材(cai)料為主要基(ji)質(zhì)，加(jia)入藥物，涂(tu)布于無紡布上(shang)，制成的外用(yong)制劑。目(mu)前，在中(zhong)藥新藥開發(fā)中(zhong)，已有(you)多種外(wai)用中藥劑型(xing)如散劑、油(you)膏、洗(xi)劑、酊劑被成功(gong)改進為(wei)凝膠貼膏劑(ji)［1，9］。凝膠(jiao)貼膏(gao)劑可容(rong)納中藥粉末(mo)及提(ti)取物，且具有制(zhi)備工藝(yi)相對簡單、生產(chǎn)(chan)周期短等(deng)優(yōu)點(dian)，有望成(cheng)為中藥臨方制(zhi)劑的候選(xuan)劑型。

本文從(cong)臨方外用(yong)制劑的(de)研究現(xiàn)狀出發(fā)(fa)，探索中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)發(fā)展方向，總結(jié)(jie)歸納中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的制劑技術(shù)(shu)現(xiàn)狀(zhuang)、劑型(xing)特點(dian)、成型關(guān)(guan)鍵影響因(yin)素及影響(xiang)規(guī)律，以期通過(guo)對中藥制(zhi)劑原(yuan)料物理性(xing)質(zhì)的系統(tǒng)性(xing)研究，探尋中藥(yao)外用臨方(fang)制劑的開(kai)發(fā)思路(lu)，形成(cheng)成型率(lv)高、制(zhi)備簡單、一次成(cheng)型周期(qi)短、具有普適性(xing)的臨方凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)處方(fang)及工藝，為(wei)中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的開發(fā)提供(gong)啟示(shi)。

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1 中藥臨(lin)方外用制劑的(de)研究現(xiàn)狀及(ji)發(fā)展方向

1.1 中藥臨(lin)方外用制劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀在臨方制劑(ji)的

實際應(yīng)用中(zhong)，丸劑、散劑、膏劑(ji)應(yīng)用(yong)最多，顆粒劑、膠(jiao)囊劑、袋(dai)泡茶(cha)［10］、合劑、糖漿(jiang)劑［11］、酒(jiu)劑［12］、外用貼敷(fu)散、外用(yong)膏劑、栓劑等(deng)僅有少量(liang)文獻報(bao)道。從(cong)文獻報(bao)道來看(kan)，臨方外用制劑(ji)研究所(suo)占比例有(you)限，工藝較為簡(jian)單［13-14］。鄧丙(bing)戌等［15］報道，由(you)于多種(zhong)原因，多(duo)年來(lai)中藥臨方調(diào)(diao)配主要(yao)被應(yīng)(ying)用于內(nèi)服中藥(yao)方面；而(er)對于外(wai)用中藥(yao)，尤其對(dui)于皮膚(fu)病外(wai)用中藥的臨方(fang)調(diào)配，遠未受到(dao)重視。實際上(shang)，由于皮膚(fu)病發(fā)于體表(biao)，在治療中(zhong)外用中藥發(fā)揮(hui)著非常重要的(de)作用，如皮膚病(bing)中的皮疹(zhen)類型眾多(duo)，并且在多(duo)種因(yin)素（包(bao)括發(fā)(fa)病部位(wei)、季節(jié)(jie)、性別、年齡、刺激(ji)、過敏(min)等）的影(ying)響下，這些皮(pi)疹在(zai)不斷變化，特別(bie)需要對外用中(zhong)藥進行臨方調(diào)(diao)配，以適應(yīng)(ying)臨床中不斷變(bian)化的情況(kuang)，從而達到(dao)不斷提高療(liao)效的(de)目的。因此(ci)，臨方外用制劑(ji)也應(yīng)受到重視(shi)。遺憾的是，可(ke)能由于技術(shù)及(ji)設(shè)備開發(fā)(fa)水平的限(xian)制，相對于口(kou)服制(zhi)劑，臨方(fang)外用制劑(ji)的應(yīng)用(yong)較少(shao)。

1.2 中藥臨方外用(yong)制劑的發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方外用制(zhi)劑與中成(cheng)藥外用(yong)制劑的(de)根本區(qū)別(bie)在于(yu)其能滿足患(huan)者個性(xing)化需求(qiu)，達到“一人(ren)一方(fang)一劑(ji)”的要求。在具(ju)體制(zhi)劑過(guo)程中(zhong)，必須滿足(zu)以下幾個(ge)要求(qiu)：①小批(pi)量生產(chǎn)，一般(ban)為7 d 或14 d 的處方(fang)用量，遠低(di)于大生產(chǎn)(chan)kg 級用(yong)量；②需要一(yi)次成型，因(yin)每位患者的(de)處方藥味(wei)不盡(jin)相同，物料的理(li)化性質(zhì)(zhi)不一(yi)，需操(cao)作者(zhe)快速判斷(duan)物料的特(te)性，快(kuai)速正確調(diào)(diao)整工藝(yi)參數(shù)，一(yi)次成型(xing)，沒有大規(guī)模(mo)生產(chǎn)的試(shi)生產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加(jia)工周期必須(xu)短，至多(duo)1~2 d，否則延誤用(yong)藥時(shi)間。

基于以上的(de)要求，傳統(tǒng)臨方(fang)外用制劑劑型(xing)無法滿足(zu)，且存在一系(xi)列問題，主(zhu)要體現(xiàn)在以(yi)下幾個方面(mian)：①普遍存在(zai)易沾污衣(yi)物、生物利用(yong)度低、載藥量(liang)低的(de)缺點，患(huan)者使用的順應(yīng)(ying)性不佳，如糊劑(ji)、油膏等(deng)；②存在(zai)皮膚(fu)安全性(xing)問題，主(zhu)要涉及(ji)黑膏藥(yao)、藥油等，以皮膚(fu)系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)(ying)為主，表現(xiàn)(xian)為蕁(xun)麻疹、藥疹等(deng)，甚至出現(xiàn)呼吸(xi)困難或過敏(min)性休克等，也(ye)有出現(xiàn)循環(huán)(huan)系統(tǒng)、神經(jīng)系(xi)統(tǒng)、血液系(xi)統(tǒng)及消化系(xi)統(tǒng)等不良反應(yīng)(ying)的報道；③部分劑(ji)型工藝復雜，加(jia)工周(zhou)期長(zhang)，如膏藥的(de)制備涉及5 個(ge)耗時(shi)較長(zhang)的步驟(zhou)，僅去火毒(du)一項就需(xu)要浸泡3~7 d，無(wu)法快速(su)應(yīng)對患者的病(bing)情變化，不符(fu)合臨(lin)方制劑快速(su)響應(yīng)(ying)患者需求的(de)本質(zhì)要(yao)求。因此，并(bing)非適用于成藥(yao)的外用劑(ji)型都適(shi)宜開發(fā)為(wei)臨方外(wai)用制劑。然而，凝(ning)膠貼膏劑(ji)載藥(yao)量大、保濕(shi)透氣性好；皮膚(fu)相容性(xing)好，能水合角(jiao)質(zhì)層，促(cu)進藥物透(tou)過，提高生物利(li)用度；可反復(fu)揭貼，對衣物污(wu)染少，給藥量可(ke)控。同時，凝膠貼(tie)膏劑的一次成(cheng)型性和影(ying)響制劑質(zhì)量(liang)的關(guān)鍵因素基(ji)本清晰，有條件(jian)形成(cheng)通用處(chu)方，通(tong)過簡單的制備(bei)工藝及較短的(de)加工(gong)周期(qi)來獲得，可解決(jue)目前中(zhong)藥臨(lin)方外(wai)用制劑的現(xiàn)(xian)存問(wen)題，是(shi)中藥臨方(fang)外用制劑(ji)的適宜劑型(xing)。

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2 中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑制備的(de)關(guān)鍵因(yin)素

凝膠貼膏劑分(fen)為3 層，即背襯層(ceng)、膏體層和防(fang)黏層。背襯(chen)層和防黏(nian)層起(qi)載體和保(bao)護膏體(ti)的作用，而膏體(ti)層為(wei)水溶(rong)性高分子骨架(jia)結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)和(he)藥物組(zu)成，在使(shi)用過程(cheng)中產(chǎn)(chan)生黏性(xing)，與皮膚緊密(mi)貼合，是凝(ning)膠貼膏劑的(de)主要組(zu)成部分。根據(jù)(ju)原料藥性質(zhì)對(dui)基質(zhì)的配方(fang)、比例進行調(diào)整(zheng)是通(tong)用處方研究的(de)核心，對凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)的成型(xing)起關(guān)鍵影(ying)響。目前，對中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的研究較(jiao)少，可在現(xiàn)(xian)有中藥凝膠貼(tie)膏劑(ji)的基質(zhì)研(yan)究上尋找(zhao)規(guī)律，以指導中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑通用處(chu)方的研(yan)究。

2.1 基質(zhì)對臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)性的影響

臨方凝膠(jiao)貼膏劑的輔(fu)料組(zu)成包括(kuo)基質(zhì)(zhi)材料、交聯(lián)劑、交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)劑，視原(yuan)料藥的理化性(xing)質(zhì)可增加增(zeng)黏劑(ji)、螯合(he)劑、促(cu)透劑(ji)等。通用(yong)處方基質(zhì)(zhi)的配方、比例(li)選擇應(yīng)以生產(chǎn)(chan)的順利進(jin)行及(ji)制劑具有(you)良好的黏著(zhe)力、含水(shui)量和機械強度(du)為導(dao)向。此外，為(wei)響應(yīng)臨方(fang)制劑快(kuai)速成型的需(xu)求，交聯(lián)速度(du)應(yīng)比普通凝膠(jiao)貼膏劑更(geng)快。

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的基質(zhì)材料(liao)包括聚丙烯(xi)酸鈉、聚(ju)乙烯(xi)醇、殼(ke)聚糖、卡(ka)波姆等，其中，聚(ju)丙烯酸鈉(na)是中藥凝(ning)膠貼膏劑的zui常(chang)用基質(zhì)材料(liao)，其操作性更(geng)好，分子結(jié)構(gòu)為(wei)大分子鏈狀，與(yu)小分(fen)子多羥基交聯(lián)(lian)劑結(jié)合形成立(li)體網(wǎng)狀結(jié)(jie)構(gòu)，具(ju)有載藥作(zuo)用，推(tui)薦其作為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑通用處方(fang)的基質(zhì)材(cai)料。以(yi)聚丙烯(xi)酸鈉作為基(ji)質(zhì)的凝膠(jiao)貼膏本(ben)質(zhì)上(shang)是交聯(lián)(lian)型凝膠，用(yong)量過多時，膏(gao)體可能交聯(lián)過(guo)度，黏性會顯著(zhu)降低甚至沒(mei)有黏(nian)性；若用量(liang)不足(zu)，則內(nèi)聚(ju)力不夠，易導致(zhi)揭貼后有殘留(liu)。同一種(zhong)類交聯(lián)(lian)材料的不(bu)同型號(hao)也會對(dui)基質(zhì)成型(xing)造成(cheng)影響，通過比較(jiao)聚丙烯酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同種類不(bu)同分(fen)子量的基質(zhì)材(cai)料可(ke)知，羧(suo)基含量更多的(de)NP-800 交聯(lián)(lian)固化速度更快(kuai)，黏性(xing)更高［16］，但(dan)同時更(geng)容易導(dao)致局部交(jiao)聯(lián)過快、交聯(lián)不(bu)均勻，出現(xiàn)結(jié)(jie)團現(xiàn)象。由于(yu)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)需要適用于(yu)更多種類、不(bu)同物性原料(liao)藥的需求，故(gu)建議選(xuan)用固化速度(du)適中的NP-700 作為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)材(cai)料。

甘羥鋁(lv)、氫氧化鋁、氯(lv)化鋁等(deng)作為交聯(lián)劑(ji)提供(gong)Al3+，與基質(zhì)材料(liao)中的羧(suo)基、羥(qiang)基發(fā)生交聯(lián)(lian)，形成交聯(lián)(lian)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑用(yong)量增(zeng)加，交聯(lián)作用增(zeng)強，膏體內(nèi)(nei)聚力和(he)初黏力均增大(da)，但交聯(lián)劑(ji)用量(liang)過多會(hui)導致(zhi)交聯(lián)(lian)過度，使(shi)內(nèi)聚力過大(da)，膏體黏(nian)附性降低，甚至(zhi)無黏性，而(er)交聯(lián)劑用量過(guo)少則交聯(lián)(lian)不*，膏(gao)體內(nèi)聚力差，易(yi)出現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等［18］對(dui)氯化鋁、甘(gan)羥鋁和(he)氫氧化(hua)鋁3 種交(jiao)聯(lián)劑進行(xing)優(yōu)選，在不(bu)添加填(tian)充劑的(de)條件(jian)下，三(san)者的交聯(lián)速(su)度依(yi)次降低、強度依(yi)次降低，且(qie)氫氧化鋁(lv)組和氯化(hua)鋁組基質(zhì)的均(jun)勻性明顯低(di)于甘羥鋁組，表(biao)現(xiàn)出基質(zhì)偶(ou)有結(jié)塊(kuai)，不符合臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的應(yīng)用(yong)需求，因此推(tui)薦選用甘羥(qiang)鋁作(zuo)為交(jiao)聯(lián)劑。

鋁離子具有路(lu)易斯（Lewis）酸的(de)行為(wei)特征，易(yi)與中性（H2O）或陰(yin)離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形(xing)成絡(luò)合(he)物，絡(luò)合物(wu)越穩(wěn)定，鋁離(li)子越不易(yi)從絡(luò)合物中(zhong)解離出來，凝(ning)膠體(ti)系的交聯(lián)(lian)速度越慢。這說(shuo)明凝膠基質(zhì)的(de)交聯(lián)反(fan)應(yīng)不是(shi)勻速(su)完成(cheng)的，局部交聯(lián)(lian)速度過快會(hui)導致膏體流(liu)動性變差，使涂(tu)布厚度(du)不均勻(yun)，甚至無法涂布(bu)。這對需要快(kuai)速成型的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)而言無疑是最(zui)大的制(zhi)劑困(kun)難，實(shi)踐中可(ke)以通過調(diào)節(jié)體(ti)系的pH 值(zhi)起到調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)(lian)的作用。目前(qian)，凝膠貼膏劑(ji)常用的(de)pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)有酒(jiu)石酸、乳(ru)酸、蘋(ping)果酸和檸檬(meng)酸，對應(yīng)的交聯(lián)(lian)速度由快到(dao)慢排(pai)序依(yi)次為(wei)酒石酸>乳酸(suan)>蘋果酸>檸檬(meng)酸［19］。加(jia)入調(diào)節(jié)劑會降(jiang)低凝膠(jiao)基質(zhì)的彈性，彈(dan)性降低程度與(yu)調(diào)節(jié)劑化學(xue)結(jié)構(gòu)中羥(qiang)基與(yu)羧基的個數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guān)。在比值不(bu)等的(de)情況下，羥基與(yu)羧基(ji)個數(shù)比(bi)越大，凝膠(jiao)基質(zhì)彈性下降(jiang)越小(xiao)［19］。因此，推薦(jian)羥基與(yu)羧基(ji)個數(shù)(shu)比最大、交聯(lián)(lian)速度最快的酒(jiu)石酸作為(wei)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以降低環(huán)(huan)境的酸性，加(jia)快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)速(su)度。針對(dui)這一問題(ti)，除了調(diào)整基質(zhì)(zhi)的pH 值，還可加(jia)入螯合劑乙(yi)二胺(an)四乙酸（EDTA），通(tong)過其與部(bu)分游離的鋁(lv)離子螯合來(lai)降低反應(yīng)速率(lv)，使固化時間與(yu)生產(chǎn)工藝相適(shi)應(yīng)，從而(er)保證(zheng)充足的涂(tu)布時間(jian)［20-21］。加入中藥浸(jin)膏后(hou)的基質(zhì)(zhi)，其初黏(nian)性、持(chi)黏性均弱于(yu)空白基質(zhì)，故必(bi)要時(shi)需要額外(wai)添加增黏劑(ji)。然而，不(bu)同種類的增黏(nian)劑其(qi)增黏效果(guo)不同，如：卡波(bo)姆作增黏劑的(de)基質(zhì)黏性呈現(xiàn)(xian)隨其用量的(de)增加而先增加(jia)后減小的趨(qu)勢［18］；以聚乙(yi)烯吡咯烷酮（PVP）K30作(zuo)增黏(nian)劑的基質(zhì)(zhi)，其用量越(yue)大，黏性越大，但(dan)用量過大(da)則會導致膏體(ti)殘留［21］。

2.2 原料藥對臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成型性的影(ying)響

原料藥(yao)的復雜性(xing)是臨方(fang)凝膠貼膏劑區(qū)(qu)別于(yu)普通凝(ning)膠貼膏劑的(de)特征所(suo)在，也(ye)是臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的主要制劑難(nan)點。這意味(wei)著無(wu)基質(zhì)(zhi)處方(fang)篩選的預(yù)實(shi)驗在(zai)通用(yong)基質(zhì)處方的(de)基礎(chǔ)上(shang)僅能作(zuo)較小調(diào)整，須(xu)快速成(cheng)型，且一(yi)次成型(xing)率高。所載(zai)藥物會對(dui)一次成型率(lv)造成巨(ju)大影響，其形(xing)式有(you)三，包括原生藥(yao)粉、浸膏(gao)或兩者同(tong)時存在，3 種形(xing)式均可在結(jié)(jie)合臨床需求的(de)前提下應(yīng)用于(yu)臨方(fang)凝膠貼膏劑。凝(ning)膠貼(tie)膏劑所(suo)載藥(yao)物會對其凝(ning)膠骨架的(de)完整(zheng)性造成較(jiao)大影(ying)響，表現(xiàn)為載藥(yao)凝膠(jiao)貼膏劑的黏彈(dan)性稍遜于空白(bai)基質(zhì)，保(bao)水性也有(you)所降低(di)，儲存中易(yi)吸水導致黏度(du)降低［22］。

原生藥粉(fen)可作為(wei)基質(zhì)(zhi)填充劑，其效果(guo)與其他填充(chong)劑無(wu)明顯(xian)差異。這(zhe)提示原生藥(yao)粉在實際運用(yong)中具有“藥輔(fu)合一”的特性(xing)，可作填充劑(ji)，且可作為藥(yao)物成分(fen)與中藥(yao)浸膏形成(cheng)雙儲(chu)庫，即在第(di)一儲庫(ku)中藥浸(jin)膏的濃(nong)度降低后，中(zhong)藥細粉被制(zhi)劑中(zhong)的水分提取(qu)出有效(xiao)部位來不(bu)斷彌(mi)補濃度(du)，從而延長(zhang)藥物作用(yong)時間［23］。然(ran)而，由(you)于原生藥粉(fen)的吸濕性(xing)，可能會導致(zhi)載有(you)中藥細粉(fen)的臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑成品中(zhong)帶有較(jiao)多氣泡，引起皮(pi)膚黏著(zhe)性和活(huo)動關(guān)節(jié)追隨性(xing)不佳［24］，這可能會(hui)為臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)實際應(yīng)用(yong)帶來(lai)一定(ding)的困(kun)難。

中藥浸(jin)膏成分復雜，其(qi)理化性質(zhì)(zhi)（如極性(xing)、溶解性、揮發(fā)性(xing)、pH 值等）存在(zai)較大差(cha)異［20］，對最終凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型具有(you)重要(yao)影響。首先(xian)，基質(zhì)與浸膏間(jian)的合理(li)配比對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型有重(zhong)大影響：加(jia)入浸膏(gao)量過多時，交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)時(shi)間較長，基(ji)質(zhì)成型(xing)較慢，且(qie)會有少(shao)量的藥液滲(shen)出膜面，影響(xiang)最終產(chǎn)(chan)品的成型［18］。因(yin)此，在保證(zheng)制劑成(cheng)型的條(tiao)件下(xia)，為了滿(man)足臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑快速(su)成型的(de)需求(qiu)，其最大(da)載藥(yao)量應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對密(mi)度應(yīng)為(wei)1.2（20 ℃）左右［21，25］，此(ci)時的凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性(xing)良好，可分散均(jun)勻［26］。在(zai)成型過程中(zhong)，浸膏稠度過大(da)可能會導(dao)致分散(san)困難、結(jié)團(tuan)等影響膏(gao)體含量均勻性(xing)的制(zhi)劑難(nan)題，可(ke)通過(guo)適當加入液體(ti)石蠟(la)或提高(gao)甘油含量(liang)，從而降(jiang)低涂布黏稠度(du)，保障(zhang)膏體的均(jun)勻性和(he)延展性［27］。

由于(yu)凝膠貼(tie)膏劑的成(cheng)型過(guo)程是一個(ge)持續(xù)的化學(xue)反應(yīng)過(guo)程，中藥浸(jin)膏的化學性質(zhì)(zhi)對最終成型(xing)的影響甚至(zhi)超過載(zai)藥量、相對密度(du)、稠度等物(wu)理性質(zhì)。在儲存(cun)過程(cheng)中，載(zai)有中藥浸(jin)膏的凝膠(jiao)貼膏劑會出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚力減小(xiao)或膏(gao)體黏(nian)性變大(da)而難以揭(jie)開防黏層(ceng)等問題，這可能(neng)要歸因于中(zhong)藥浸(jin)膏與空白基(ji)質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生(sheng)了反應(yīng)［20］。由于凝(ning)膠骨架材料只(zhi)有在酸(suan)性環(huán)境下才會(hui)發(fā)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)(ying)［19］，故而制(zhi)備凝膠(jiao)貼膏劑時(shi)會添(tian)加一定量的酒(jiu)石酸(suan)等調(diào)節(jié)劑(ji)以降(jiang)低環(huán)境(jing)的pH 值。當原(yuan)料藥含酸性成(cheng)分時，可減(jian)少酒石(shi)酸等(deng)的添加量，從而(er)有利于凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型。但(dan)過酸的中藥(yao)如酸棗仁(ren)、五味(wei)子等，會導致體(ti)系pH 值(zhi)偏低，基(ji)質(zhì)交(jiao)聯(lián)固化(hua)速度過快，進而(er)出現(xiàn)局部交聯(lián)(lian)不均(jun)勻的(de)現(xiàn)象(xiang)，影響凝膠貼(tie)膏劑的剝離強(qiang)度［19］。因(yin)此，處方中含(han)有此類過酸(suan)原料藥(yao)的臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑應(yīng)(ying)視情況(kuang)調(diào)整干燥熟(shu)化溫度，適當延(yan)長熟化(hua)時間(jian)［28-29］，以滿足(zu)臨方制劑快(kuai)速成(cheng)型的要求(qiu)。亦可(ke)通過添加(jia)螯合劑，與交聯(lián)(lian)劑中部分游(you)離的鋁(lv)離子(zi)螯合，從(cong)而降低(di)反應(yīng)速(su)率，較好解決(jue)此類(lei)酸性中藥(yao)原料(liao)藥的(de)問題。

當處方中有(you)人參、三(san)七等(deng)富含皂苷(gan)類成分的(de)中藥原料(liao)藥時，不同(tong)入藥(yao)形式對臨方凝(ning)膠貼膏劑的成(cheng)型性(xing)具有不同的(de)影響。當(dang)以原生藥粉(fen)入藥時，因其吸(xi)濕性、比表(biao)面積大，易造成(cheng)膏體(ti)的含水量波動(dong)和pH 值變化(hua)，從而影響(xiang)膏體黏性［30］；以浸(jin)膏入藥(yao)時，皂苷類成分(fen)溶于水后會(hui)形成肥皂泡沫(mo)狀，使(shi)凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)蓬(peng)松而多泡，不(bu)利于(yu)涂布或影(ying)響制劑(ji)的外觀。同時(shi)，皂苷類(lei)成分在高溫(wen)下不穩(wěn)定(ding)，會對臨方凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型造(zao)成一定的(de)困難［25］。針(zhen)對這種(zhong)情況，目前有效(xiao)的解決辦法是(shi)加入(ru)適量氮(dan)酮或表面活(huo)性劑，起到消(xiao)泡作用［31］。

當處方中有富(fu)含脂肪油的中(zhong)藥原料(liao)藥時，由于凝(ning)膠貼膏劑基(ji)質(zhì)的水溶(rong)性較(jiao)強，在長期保(bao)存過程中(zhong)會因油(you)脂和膏體互(hu)溶性差而溢出(chu)藥液。根據(jù)(ju)目前凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)研究，尚(shang)無通過改變基(ji)質(zhì)處方來改(gai)善這(zhe)一現(xiàn)象(xiang)的解決方案(an)，或可選(xuan)用由(you)液體石(shi)蠟與聚乙(yi)烯或脂肪油與(yu)膠體硅或鋁皂(zao)、鋅皂等構(gòu)成的(de)油性凝(ning)膠基(ji)質(zhì)作為(wei)基質(zhì)材料［32］。

2.3 中間體(ti)物性參(can)數(shù)對臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影(ying)響

凝膠貼(tie)膏劑的交聯(lián)(lian)機制(zhi)包括交(jiao)聯(lián)過程中金(jin)屬離子(zi)與凝(ning)膠骨(gu)架所形(xing)成絡(luò)(luo)合物(wu)的穩(wěn)定性(xing)、解離(li)速度、交聯(lián)速(su)度、交聯(lián)(lian)程度及各類(lei)成分在(zai)交聯(lián)(lian)過程中(zhong)所表現(xiàn)的行為(wei)特點。簡單依(yi)靠《藥典》中(zhong)所規(guī)定的包括(kuo)含膏量、賦(fu)形性、黏(nian)附力、含量(liang)均勻(yun)度在(zai)內(nèi)的檢(jian)測項目，無法(fa)及時調(diào)(diao)整凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制備處方及(ji)工藝，因此，可以(yi)引入新的物(wu)性評價(jia)方法，通過評(ping)價臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑涂布前(qian)膏體(ti)的物(wu)理性質(zhì)(zhi)，從而對處(chu)方及工(gong)藝做出(chu)合理的調(diào)整。

黏彈性是高分(fen)子材料的(de)重要(yao)特征，凝(ning)膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)作為一(yi)種高(gao)分子材料，其黏(nian)彈性可通過流(liu)變學測試(shi)快速評價。流(liu)變學測試可(ke)迅速和精確地(di)反映凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的內(nèi)(nei)部行為(wei)，通過振(zhen)幅掃描測(ce)試，評估基(ji)質(zhì)的線性黏(nian)彈區(qū)（LVE），并可引入(ru)儲存模量G′、損(sun)耗模(mo)量G″、復(fu)模量G*和阻尼因(yin)子tanδ 等流變學指(zhi)標對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑中間體(ti)進行評(ping)價。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑的彈(dan)性和黏性，G*表現(xiàn)(xian)其整(zheng)體黏彈性(xing)，并指示凝膠(jiao)強度及其聚(ju)合物分子的糾(jiu)纏密度(du)［33］，阻尼因子tanδ 則可(ke)指示是否(fou)交聯(lián)及凝(ning)膠貼膏劑(ji)的柔軟程度(du)［19，33］。各流(liu)變參數(shù)測試(shi)方法簡便快速(su)，且能根據(jù)(ju)參數(shù)(shu)快速調(diào)整處方(fang)及工藝(yi)，有利于臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)快速(su)制備(bei)。此外，食(shi)品工(gong)程中常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀對(dui)高分子(zi)材料(liao)進行(xing)評價(jia)，評價所得(de)的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性(xing)屬于機械(xie)和流變學的(de)物理性(xing)質(zhì)，對臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的物性評(ping)價有一(yi)定指導意義，可(ke)借鑒的質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包括硬度(du)、黏附性、彈性(xing)、內(nèi)聚性等(deng)。

2.4 工藝(yi)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑成型性(xing)的影響

凝膠貼(tie)膏劑的(de)制備工藝(yi)包括前處理、混(hun)合、涂布、靜置(zhi)熟化，每(mei)一步都可(ke)影響成品的(de)最終(zhong)效果(guo)。為保(bao)證臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的穩(wěn)定(ding)性，除應(yīng)確定臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑的(de)通用處方，還應(yīng)(ying)設(shè)立標準化的(de)制備工藝(yi)。

物料添(tian)加順序(xu)和禁忌會(hui)影響膏體的(de)固化成型(xing)。制備中(zhong)，應(yīng)分(fen)別混(hun)合均勻水相(xiang)、油相(xiang)，視藥物的相(xiang)容性將其(qi)混入水(shui)相或油相，再(zai)將水(shui)相倒入油(you)相，充分(fen)攪拌均勻，趁熱(re)均勻涂布(bu)。適宜的物料添(tian)加順序利(li)于膏體的攪(jiao)拌和涂(tu)布，無拉(la)絲、氣泡少則制(zhi)得的凝膠貼膏(gao)表面平(ping)整光滑、富有彈(dan)性、黏性適中［31］?；?hun)合順序的禁忌(ji)包括：不能直接(jie)混合基質(zhì)材(cai)料與水，這一行(xing)為將導致形(xing)成團塊，基質(zhì)(zhi)材料外(wai)出形成(cheng)一層致密的膜(mo)，使基質(zhì)混合失(shi)?。桓视团c(yu)水不能同時加(jia)入，否則將導(dao)致不溶團塊的(de)產(chǎn)生［20］。由于(yu)基質(zhì)黏性(xing)大，基質(zhì)(zhi)混合后極易產(chǎn)(chan)生氣泡等(deng)現(xiàn)象。制備過程(cheng)中需(xu)控制適宜的攪(jiao)拌速度(du)、攪拌時(shi)間，并保持同一(yi)攪拌方向，以(yi)降低膏體(ti)產(chǎn)生(sheng)氣泡的概率。攪(jiao)拌速度過快易(yi)產(chǎn)生大氣泡(pao)，使成品外(wai)觀均一性不佳(jia)，剪切(qie)力過大易造(zao)成高分子(zi)鏈斷裂(lie)，使機械強度(du)不足，膏體附(fu)著力不足［34］；而攪(jiao)拌速度過慢則(ze)凝膠貼(tie)膏劑不易混合(he)均勻［30，35］。綜合各(ge)文獻描述來(lai)看，目前實驗室(shi)等小規(guī)(gui)模制備(bei)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑時，可將(jiang)攪拌速(su)度控制在(zai)30~60 r/min，并根據(jù)藥量和(he)藥物性(xing)質(zhì)，在此范圍內(nèi)(nei)做出調(diào)(diao)整［35］。攪(jiao)拌溫(wen)度對膏劑質(zhì)量(liang)也有一(yi)定的影響，溫(wen)度高，膏體形(xing)變較快，易于混(hun)合，能使(shi)膏體中各(ge)組分均(jun)勻分(fen)布，易于涂(tu)布，溫度太(tai)高又會使膏(gao)體黏性(xing)下降，故攪(jiao)拌溫(wen)度應(yīng)控制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是同一藥(yao)物處(chu)方，不同(tong)批次間的涂布(bu)時間、晾(liang)干時長(zhang)、蓋膜(mo)時間等(deng)參數(shù)(shu)的不同，都會(hui)導致(zhi)凝膠貼膏(gao)劑中的水分流(liu)失有差異(yi)［20］，因此制(zhi)備臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)時，要確保涂(tu)布的各參(can)數(shù)一致。靜(jing)置過程(cheng)中，將(jiang)背襯層朝上可(ke)以縮短(duan)干燥時(shi)間，并(bing)需要根據(jù)藥物(wu)處方中各成(cheng)分的物化(hua)性質(zhì)調(diào)整適(shi)宜的熟化溫(wen)度和(he)濕度。推薦(jian)在25 ℃左右溫度較(jiao)低的(de)環(huán)境(jing)下靜(jing)置熟化，這樣(yang)得到的(de)膏體柔軟、初(chu)黏力較好，膏(gao)面較光滑，且使(shi)用后無殘留或(huo)殘留較少［34］，過(guo)高的熟化(hua)溫度(du)可導(dao)致失水(shui)過多，出(chu)現(xiàn)皮膚追隨(sui)性差、初黏力和(he)持黏力(li)降低(di)的現(xiàn)象。不同相(xiang)對濕度(du)的比較研(yan)究發(fā)現(xiàn)，低濕(shi)環(huán)境的靜置(zhi)時間更(geng)短，但會導(dao)致膏(gao)體邊緣與(yu)中間干(gan)燥程度(du)不一致的現(xiàn)象(xiang)；高濕(shi)環(huán)境靜置(zhi)則膏體難以成(cheng)型，易出現(xiàn)(xian)膏面爛面、蓋(gai)襯與膏體(ti)難以分離的現(xiàn)(xian)象［34］。加水混(hun)合時易產(chǎn)(chan)生團塊，針對這(zhe)一技術(shù)困難(nan)，李慧敏等(deng)［20］研究發(fā)現(xiàn)(xian)，放置幾(ji)小時后再進(jin)行攪拌可以(yi)混合均勻(yun)。目前(qian)，當其他步驟出(chu)現(xiàn)不溶團(tuan)塊時，仍沒有(you)較好(hao)的補救(jiu)措施，需要重新(xin)制備?？v切凝(ning)膠貼膏(gao)劑時如果出現(xiàn)(xian)溢膏(gao)現(xiàn)象，導(dao)致藥膏邊(bian)緣呈鋸(ju)齒狀，其(qi)原因可能是膏(gao)體沒有剛(gang)性或黏稠度高(gao)。此問題可通(tong)過調(diào)整基質(zhì)(zhi)處方或成型凝(ning)膠貼膏(gao)劑切割(ge)的刀(dao)具設(shè)計(ji)來解決［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑多以(yi)原生(sheng)藥粉、浸膏入藥(yao)，制劑(ji)原料的理化(hua)性質(zhì)及(ji)混合均勻(yun)度是決定其(qi)成型工藝(yi)成功的(de)兩大關(guān)(guan)鍵因素。面(mian)對各種不(bu)同臨床(chuang)用途的中藥(yao)處方，需(xu)要根據(jù)(ju)藥物的(de)物性特點(dian)結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)性(xing)質(zhì)設(shè)(she)計系(xi)列通(tong)用基質(zhì)處(chu)方，以方便質(zhì)(zhi)量控制和(he)個性化給藥(yao)。因此，在建(jian)立原料藥(yao)和輔(fu)料的物性(xing)參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫的基(ji)礎(chǔ)上，應(yīng)探(tan)討“原(yuan)料理化性質(zhì)-成(cheng)型工(gong)藝-制(zhi)劑質(zhì)(zhi)量”三者之間(jian)的相關(guān)(guan)性，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫(ku)信息調(diào)整輔(fu)料及工(gong)藝參數(shù)，實(shi)現(xiàn)無需預(yù)實(shi)驗、快(kuai)速成型且具有(you)高載(zai)藥量(liang)的目(mu)標。

臨方制劑(ji)意味著方(fang)多量少，手工(gong)制備和大型(xing)機械(xie)制備都無法(fa)*契合其需求(qiu)。目前標準化(hua)生產(chǎn)設(shè)備自(zi)動化程(cheng)度低，故需要(yao)開發(fā)(fa)小型自(zi)動化生產(chǎn)(chan)設(shè)備(bei)，但具體問題(ti)體現(xiàn)在藥膜(mo)涂層(ceng)存在氣泡、藥膏(gao)涂布不均(jun)勻、縱切時(shi)膏體溢出、藥膏(gao)邊緣(yuan)呈鋸齒形等［36］。缺(que)乏規(guī)格合適的(de)標準化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備將大(da)大制(zhi)約臨(lin)方外用制(zhi)劑的發(fā)展(zhan)，故可將(jiang)自主研發(fā)核(he)心設(shè)備、縮小(xiao)優(yōu)化現(xiàn)有(you)大型設(shè)備(bei)雙線并進(jin)，實現(xiàn)小規(guī)(gui)模的機(ji)械化生產(chǎn)(chan)，從而提高(gao)制備效(xiao)率，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑(ji)作為(wei)半固(gu)體制劑，其含(han)水量高，加載藥(yao)物后容易發(fā)(fa)生霉變，添加(jia)適量的抑菌劑(ji)、制劑環(huán)境滿(man)足D 級潔凈(jing)要求等手段(duan)可保證大(da)部分臨方外用(yong)制劑的用(yong)藥安全需(xu)求。目前，臨(lin)方制(zhi)劑都缺乏(fa)相應(yīng)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范和質(zhì)量(liang)標準，應(yīng)當參考(kao)現(xiàn)行中成藥制(zhi)劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范，結(jié)合臨(lin)方制(zhi)劑的特點，建立(li)中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之(zhi)，凝膠貼膏劑作(zuo)為一種新型(xing)制劑(ji)，具有載藥量高(gao)、使用方便、藥(yao)效持久等優(yōu)點(dian)，符合(he)中醫(yī)藥臨床(chuang)診療需求。目(mu)前，中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的開(kai)發(fā)還處于(yu)初級階段(duan)，開發(fā)時(shi)應(yīng)注(zhu)重對(dui)原料藥理化性(xing)質(zhì)、工藝參(can)數(shù)的系(xi)統(tǒng)研(yan)究與分(fen)析，選(xuan)擇適宜(yi)的輔料種類和(he)規(guī)格，確定(ding)普適性處(chu)方及工(gong)藝，研發(fā)小型(xing)自動化設(shè)(she)備。在提升(sheng)凝膠(jiao)貼膏劑的制(zhi)備工藝與(yu)質(zhì)量的同時，進(jin)一步擴大該制(zhi)劑的臨床(chuang)應(yīng)用領(lǐng)(ling)域，助力臨方(fang)制劑技術(shù)(shu)發(fā)展(zhan)。

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資料來源：項金曦，朱(zhu)森發(fā)(fa)，林曉(xiao)，張磊(lei)，洪燕龍，沈(shen)嵐。中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的研究現(xiàn)(xian)狀及展望(wang)。上海(hai)中醫(yī)藥大學(xue)學報。2022年。

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