片劑為臨(lin)床應用(yong)廣泛的劑(ji)型，其(qi)處方組成復雜(za)，微觀結(jié)構(gòu)和(he)機械性能與其(qi)壓制、包(bao)衣、崩解、溶出或(huo)釋放、體內(nèi)療效(xiao)及包裝(zhuang)和運輸?shù)认⑾?xi)相關。但藥典(dian)規(guī)定的片(pian)劑測試項目尚(shang)不能(neng)地闡明片劑微(wei)觀結(jié)(jie)構(gòu)與(yu)療效的關系(xi)。

質(zhì)構(gòu)(gou)儀(texture analyzer)又(you)稱物(wu)性測試儀，主要(yao)由力量感(gan)應元(load cell，或(huo)稱微量天平(ping))、曲臂機械(xie)傳動和電(dian)路控(kong)制元件組成(cheng)。其測試(shi)探頭和夾(jia)具多樣，經(jīng)夾(jia)具固定藥片，選(xuan)擇適宜探(tan)頭對藥片(pian)施加作用力，記(ji)錄力(li)或形變隨位(wei)移或(huo)時間的變化(hua)曲線，可(ke)實現(xiàn)片劑(ji)從成(cheng)型、崩解(jie)、溶出到體內(nèi)(nei)黏附與(yu)釋藥(yao)等過程的微(wei)觀機械性能評(ping)價。

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1、片劑(ji)的機(ji)械強度

機械強度的(de)定量測定是(shi)片劑(ji)研究從經(jīng)驗到(dao)科學的分水嶺(ling)。但目前片劑(ji)機械強度的常(chang)規(guī)檢查僅為硬(ying)度和(he)脆碎度，不(bu)能直觀反映物(wu)料壓縮后(hou)的內(nèi)部(bu)和表面(mian)結(jié)合特性。采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀，測得力(li)- 位移或(huo)力-時間曲(qu)線，可對(dui)片劑的抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗(kang)剪(shear strength) 等強度進(jin)行全面評價。

1.1 單層片的內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiang)度

采用壓合(he)(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應變(bian)(strain index，SI) 三大壓片(pian)性能(neng)指數(shù)指導片(pian)劑處方篩選(xuan)，其中壓合指數(shù)(shu)為抗張強(qiang)度( σT) 與壓入(ru)硬度(du)(indentation hardness，P) 之比(bi)。將常用填充(chong)劑[ 微晶纖維(wei)素(MCC)、無水(shui)磷酸氫(qing)鈣、二水磷酸氫(qing)鈣、甘露醇、乳糖(tang)和預膠化淀(dian)粉等] 分別與2％硬(ying)脂酸鎂和0.2％微(wei)粉硅膠混合壓(ya)制直(zhi)徑10 mm 的平(ping)片，采(cai)用壓縮(suo)模式(shi)，1 cm2不銹鋼探頭測(ce)定徑(jing)向破碎力，計(ji)算σT ；用(yong)直徑2 mm的P2 探(tan)頭測定穿(chuan)刺作用(yong)力，計算P 值和BI 值(zhi)。研究表明，其σT 值(zhi)依次為MCC> 無水磷(lin)酸氫鈣>二水(shui)磷酸氫鈣> 甘露(lu)醇> 乳糖(tang)> 預膠化淀粉(fen)；P 值依(yi)次為無(wu)水磷酸(suan)氫鈣(gai)> 二水磷酸(suan)氫鈣> 乳(ru)糖> 甘露醇>MCC> 預膠(jiao)化淀粉(fen)。根據(jù)BI 值與形變(bian)速率的關系將(jiang)填充(chong)劑分(fen)為三(san)大類(lei)：塑性物料(liao)( 如MCC)，隨形變速(su)率增大(da)，BI 值降低，片劑內(nèi)(nei)部結(jié)合強度(du)降低；黏彈(dan)性物料( 如(ru)預膠化淀(dian)粉與甘露(lu)醇)，隨形變(bian)速率增(zeng)大，BI 值增大，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合(he)強度(du)提高；脆性物料(liao)( 如無(wu)水磷酸(suan)氫鈣(gai)、二水磷酸氫(qing)鈣和乳糖)，BI 值與(yu)形變速率無(wu)關。

1.2 多層(ceng)片的層間結(jié)合(he)強度

多層(ceng)片的(de)層間脫離主(zhu)要與處方(fang)中彈性、塑性(xing)和脆性物料的(de)配比，壓力大(da)小和形變(bian)速率等(deng)有關。層間(jian)結(jié)合(he)缺陷和層(ceng)間結(jié)合力是多(duo)層片(pian)的重(zhong)要制(zhi)劑性能(neng)評價指(zhi)標。層間結(jié)合(he)缺陷(xian)常用掃(sao)描電鏡(SEM)、X 射線(xian)斷層掃(sao)描(MicroCT)、太赫(he)茲、近紅外(wai)等直觀成(cheng)像觀察法(fa)檢測。層間結(jié)合(he)力常(chang)用質(zhì)構(gòu)(gou)儀測(ce)定，測試模式有(you)彎曲(qu)、拉伸、剪(jian)切、徑向(xiang)壓縮和V 型斷裂(lie)等。

分別(bie)采用質(zhì)構(gòu)儀剪(jian)切和拉伸(shen)模式(shi)測定層間結(jié)(jie)合力( 圖1)。研究表(biao)明，雙(shuang)層片(pian)的剪切應力(li)大于拉(la)伸應力，二(er)者之(zhi)間具有相(xiang)關關系。若能固(gu)定片劑(ji)并精密定(ding)位測試界(jie)面，剪(jian)切測試(shi)更簡便；但在片(pian)劑層間(jian)結(jié)合機(ji)械性(xing)能研(yan)究時(shi)，拉伸(shen)測試結(jié)(jie)果更準確可(ke)靠。

為了防止釋藥(yao)過程層間分離(li)所致的藥物突(tu)釋或片間釋藥(yao)差異(yi)，研究人(ren)員設計了中(zhong)間藥物速釋層(ceng)、上下阻滯(zhi)層[PEO 303 和聚乙二醇(chun)(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦(tan)索羅辛三層骨(gu)架緩釋片。測(ce)試條(tiao)件為力量(liang)感應元5 kg，直(zhi)徑2.5 mm 的(de)球形(xing)探頭(tou)，下行速率0.1 mm/s，探頭(tou)大位(wei)移20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯示(shi)，釋藥0.5 h 時(shi)，藥片(pian)的層(ceng)間剪切(qie)功大，中間(jian)層片重(zhong)為60 mg 的藥片剪(jian)切功較90 mg 的大；之(zhi)后剪切(qie)功急劇(ju)下降(jiang)，至1 h 時趨于(yu)平衡，且2 種三(san)層片間無(wu)顯著性差(cha)異。原因可能(neng)在于0.5 h 時(shi)，中間層溶解(jie)，上下阻滯層(ceng)中的PEO 快(kuai)速吸水溶脹、卷(juan)曲并包裹中間(jian)層。其中，中間(jian)層60 mg 的藥片(pian)，阻滯層溶(rong)脹后對中間(jian)層包(bao)裹完整，故層間(jian)結(jié)合力大；隨著(zhe)時間推(tui)移，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高(gao)分子鏈松(song)弛，層間(jian)結(jié)合力下降。若(ruo)中間層太厚，上(shang)下阻(zu)滯層在釋藥(yao)初期(qi)溶脹后(hou)的程度(du)不能(neng)*包裹中間層(ceng)或阻(zu)滯層的包裹(guo)作用力較(jiao)弱，則極(ji)可能導致胃腸(chang)道中藥物突(tu)釋。

2、親水凝膠(jiao)骨架(jia)片的(de)溶脹、溶蝕與釋(shi)藥機制(zhi)

親水(shui)凝膠骨架(jia)片由藥物、親(qin)水凝膠型高分(fen)子、適宜的填充(chong)劑、黏合劑及潤(run)滑劑等組成(cheng)。藥物的釋放是(shi)介質(zhì)由外向內(nèi)(nei)、藥物和可溶性(xing)輔料由內(nèi)向外(wai)的傳質(zhì)，與凝膠(jiao)骨架的溶脹(zhang)與溶蝕相(xiang)結(jié)合的復雜動(dong)力學過程。通常(chang)，親水凝膠骨架(jia)片在釋(shi)藥過程中(zhong)由內(nèi)至外可依(yi)次分為干(gan)片芯( 高(gao)分子以玻璃(li)態(tài)存(cun)在，藥物分子(zi)和水分子(zi)的擴散速率(lv)極慢)、水(shui)滲入層(ceng)[ 水分子擴散進(jin)入高分子的(de)致密間隙，破壞(huai)分子(zi)間氫鍵，增塑高(gao)分子(zi)，使其玻璃化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫度(du)(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下] 和(he)高度水化(hua)的凝(ning)膠層(ceng)( 高分子鏈(lian)的運動(dong)速率和介質(zhì)的(de)擴散速(su)率均較(jiao)快)( 圖6)。藥物的(de)溶解(jie)主要(yao)發(fā)生在(zai)水滲入層(ceng)和凝膠層(ceng)的界面。片(pian)芯的吸水速率(lv)、高分子的溶脹(zhang)速率、凝膠層(ceng)的厚(hou)度和凝膠強(qiang)度決定(ding)了片(pian)劑的釋藥速(su)率。質(zhì)構(gòu)儀可(ke)同時進行介質(zhì)(zhi)擴散速率(lv)、凝膠層厚(hou)度和凝(ning)膠強度測定(ding)，方便快捷，結(jié)(jie)果準(zhun)確。

2.1 介質(zhì)(zhi)擴散速(su)率和凝膠(jiao)層厚度

通常采(cai)用穿(chuan)刺模式，使(shi)用直徑2 mm的(de)圓柱(zhu)形不銹(xiu)鋼探(tan)頭，得(de)到力- 位移或(huo)力- 時(shi)間曲線。根(gen)據(jù)干(gan)片芯與凝(ning)膠層相界面(mian)處的阻力(li)差異，確定(ding)介質(zhì)擴散速率(lv)和凝膠(jiao)層厚度。

2.2 凝膠(jiao)強度

骨架中(zhong)親水(shui)凝膠的(de)強度決(jue)定了藥(yao)物釋(shi)放的可能(neng)機制(zhi)。凝膠(jiao)強度(du)高，藥物以擴(kuo)散釋(shi)放為主；而凝(ning)膠強(qiang)度低，則以(yi)擴散和溶蝕(shi)相結(jié)合為主(zhu)，且水(shui)中溶解度大(da)的藥(yao)物可能出(chu)現(xiàn)突(tu)釋。凝膠強度(du)的測定常(chang)用穿刺模式，使(shi)用直徑2或4 mm 柱形(xing)探頭，或直徑(jing)1.5 mm 的球形探頭，探(tan)頭穿(chuan)刺阻力愈大(da)，則凝膠強度愈(yu)大。

3、生物滯留片(pian)的胃腸道黏附(fu)與釋(shi)藥

生物滯留(liu)片口服后(hou)在胃腸(chang)道的生物黏(nian)附性、滯(zhi)留性及(ji)胃腸運動擠壓(ya)對滯留和(he)釋藥的(de)影響與制劑(ji)療效(xiao)的發(fā)揮(hui)有重(zhong)要關聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)不僅可測(ce)定黏膜表面(mian)片劑的黏(nian)附力，還可(ke)模擬胃(wei)腸運動以研(yan)究片劑受(shou)擠壓后的(de)釋藥(yao)情況。

3.1 黏附強度

山羊胃黏(nian)膜是胃黏(nian)附性(xing)研究中(zhong)常用的黏(nian)膜之一。研(yan)究人員(yuan)將2 cm×2 cm 的新(xin)鮮山羊胃(wei)黏膜固定(ding)于質(zhì)構(gòu)儀(yi)組織夾(jia)具中，黏膜朝(chao)上；用雙面膠(jiao)將藥片固定于(yu)探頭下(xia)端。將(jiang)藥片浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出平衡(heng)90 s ；探頭(tou)以0.5 mm/s 速率下行(xing)至藥(yao)片接觸胃黏(nian)膜表面，施加10 g 作(zuo)用力并維持300 s ；之(zhi)后探頭(tou)以0.5 mm/s 速率上行，記(ji)錄藥片與胃(wei)黏膜(mo)剝離(li)的力- 時(shi)間曲線，曲線(xian)的頂點即剝離(li)力。結(jié)(jie)果表明，當卡(ka)波姆974P 與PEO303 之比(bi)為75 ∶ 25 時，自(zi)制阿昔洛韋(wei)胃黏附片與山(shan)羊胃黏膜的(de)黏附強度大，為(wei)(19.3±4.7) g ；而市(shi)售速釋片(pian)(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提(ti)高處方中(zhong)PEO 的用量會(hui)降低藥片與胃(wei)黏膜的(de)黏附力(li)。X 射線成像結(jié)(jie)果顯示(shi)，自制片經(jīng)兔口(kou)服后(hou)，可在胃(wei)表面(mian)黏附滯留8 h。此(ci)外，以(yi)新鮮的豬腸(chang)黏膜為(wei)模型，測得(de)伊曲(qu)康唑- 卡波姆(mu)固體分散微(wei)片的(de)黏附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(ji)械作用(yong)后片劑的滯(zhi)留和釋藥(yao)特性

片劑口服后通(tong)常在(zai)胃和小腸(chang)的轉(zhuǎn)運時間(jian)為2 和4 h。餐后人胃(wei)的機械力約(yue)2.0 N，而空腹時人(ren)小腸的機械力(li)約1.2 N。為此(ci)，將釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥(yao)片從溶出(chu)杯中取出(chu)，采用直(zhi)徑13 mm 的柱形探頭(tou)，以2.0 和(he)1.2 N 的作用(yong)力分(fen)別模擬人(ren)胃和小腸的收(shou)縮力(li)以擠壓藥(yao)片，再將(jiang)該片放回溶出(chu)杯中繼續(xù)釋放(fang)試驗。結(jié)果顯示(shi)，鹽酸四環(huán)素(su)-PEO-HPMC- 磷酸氫(qing)鈣- 膠體二(er)氧化硅(gui)- 硬脂酸(suan)鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水(shui)凝膠骨(gu)架片，釋藥1 ～ 6 h 時(shi)探頭位移逐(zhu)漸增(zeng)大至3.5 mm，但8 h 時(shi)探頭至1.3 mm 即感(gan)應不到(dao)作用力，說明受(shou)擠壓5 次的(de)藥片失去機(ji)械強度；且釋藥(yao)速率從(cong)6 h 開始加快。同樣(yang)處方比例，當填(tian)充劑為(wei)乳糖時(shi)，藥片(pian)連續(xù)受擠壓(ya)3 次就失去(qu)機械強(qiang)度，從3 h 開始釋藥(yao)加快。兩種藥(yao)片的釋藥(yao)均隨作用力(li)增大而(er)加快。這說(shuo)明水溶(rong)性填充劑(ji)壓制(zhi)的親水凝(ning)膠骨架(jia)片在體內(nèi)的機(ji)械強度較(jiao)不溶性填充劑(ji)小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀(yi)用于片(pian)劑機械性(xing)能的評價客觀(guan)、靈敏、準確，其形(xing)變或力(li)隨時(shi)間和位移的(de)變化曲(qu)線，為(wei)片劑的處方(fang)研究、工(gong)藝優(yōu)化、釋放(fang)機制探討和(he)產(chǎn)品控制等提(ti)供了科學(xue)的指導。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀與(yu)磁共振(zhen)成像、冷(leng)凍掃描電鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜、激(ji)光共聚(ju)焦顯微鏡(jing)等成像方(fang)式的聯(lián)(lian)用將更有力地(di)闡述片(pian)劑的結(jié)(jie)構(gòu)與療效關系(xi)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀除用于片劑(ji)研究和(he)評價外，還廣(guang)泛用(yong)于評價包衣膜(mo)的楊氏模(mo)量，膠囊劑的(de)崩解，乳劑、乳(ru)膏、凝膠等(deng)半固體制劑(ji)的附著力和(he)內(nèi)聚(ju)力，貼劑的斷(duan)裂與抗張強度(du)，熱熔擠(ji)出條狀固體分(fen)散體的脆性(xing)，及模擬牙齒(chi)對咀(ju)嚼片的咬(yao)合滑動。

參考文獻：質(zhì)構(gòu)儀在片(pian)劑研(yan)究中(zhong)的應用進展。中(zhong)國醫(yī)(yi)藥工業(yè)雜(za)志