臨方(fang)制劑是指針(zhen)對依據(jù)辨證治(zhi)療需要(yao)和藥物(wu)性能所(suo)開具的臨時(shi)調(diào)配處方(fang)，按照(zhao)患者需(xu)要加(jia)工成不(bu)同劑(ji)型的制劑。傳(chuan)統(tǒng)中藥(yao)臨方外用(yong)制劑包括散劑(ji)、軟膏(gao)劑、糊劑、膏藥(yao)、水劑、乳劑及煙(yan)熏劑等多種劑(ji)型，可用于治療(liao)局部疾(ji)病，如肛瘺術(shu)后創(chuàng)面［1］、糖(tang)尿病潰瘍足(zu)［2］、銀屑?。?］、濕疹(zhen)［4］等，同時，在防(fang)治肺科(ke)疾病如哮(xiao)喘［5］、過敏性鼻(bi)炎［6］等(deng)方面亦(yi)有顯著效果(guo)，此外，還對關(guan)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛［8］等具有顯(xian)著療效。然而，洗(xi)劑、黑(hei)膏藥及外用(yong)散劑等傳(chuan)統(tǒng)外用制劑(ji)存在(zai)載藥量小、生物(wu)利用度低、污(wu)染衣物(wu)等缺陷(xian)，且手工制備(bei)劑量不精確、工(gong)藝粗放，無(wu)法滿(man)足高質(zhì)量(liang)臨方制(zhi)劑的需求。

凝膠貼膏劑(ji)又稱巴布劑，是(shi)以水溶(rong)性高分子材料(liao)為主要(yao)基質(zhì)，加入藥(yao)物，涂布(bu)于無紡布上，制(zhi)成的外用制劑(ji)。目前，在(zai)中藥新藥(yao)開發(fā)中，已(yi)有多種外(wai)用中(zhong)藥劑型如散劑(ji)、油膏、洗劑、酊(ding)劑被成功(gong)改進為(wei)凝膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝膠貼膏(gao)劑可容納中藥(yao)粉末及(ji)提取物，且具有(you)制備(bei)工藝相對簡單(dan)、生產(chǎn)周期短(duan)等優(yōu)點，有望成(cheng)為中藥臨方(fang)制劑的候選(xuan)劑型(xing)。

本文從臨方(fang)外用制劑的研(yan)究現(xiàn)狀出(chu)發(fā)，探索中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)發(fā)展方(fang)向，總結(jié)歸納(na)中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)制劑技(ji)術現(xiàn)(xian)狀、劑型(xing)特點、成型關(guan)鍵影響(xiang)因素及影(ying)響規(guī)(gui)律，以期(qi)通過(guo)對中(zhong)藥制劑原料物(wu)理性質(zhì)的(de)系統(tǒng)(tong)性研究，探尋中(zhong)藥外用臨方(fang)制劑的開發(fā)(fa)思路，形成成型(xing)率高、制備(bei)簡單、一次(ci)成型周期短、具(ju)有普適(shi)性的臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)(zhi)處方及工藝(yi)，為中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的開發(fā)(fa)提供啟(qi)示。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑的(de)研究現(xiàn)狀及(ji)發(fā)展方向

1.1 中藥(yao)臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀在臨(lin)方制劑(ji)的

實際應用(yong)中，丸(wan)劑、散劑、膏劑應(ying)用最多(duo)，顆粒劑、膠囊劑(ji)、袋泡茶［10］、合劑(ji)、糖漿劑［11］、酒劑(ji)［12］、外用(yong)貼敷散、外(wai)用膏劑(ji)、栓劑等僅有(you)少量(liang)文獻報(bao)道。從(cong)文獻報(bao)道來看，臨(lin)方外用制(zhi)劑研究所(suo)占比例(li)有限，工藝較(jiao)為簡單(dan)［13-14］。鄧丙戌等(deng)［15］報道，由(you)于多(duo)種原因，多年(nian)來中藥臨方(fang)調(diào)配(pei)主要被應用(yong)于內(nèi)服(fu)中藥方面；而對(dui)于外用(yong)中藥，尤(you)其對于(yu)皮膚病外用中(zhong)藥的臨方調(diào)(diao)配，遠未受(shou)到重視。實際上(shang)，由于皮(pi)膚病發(fā)于(yu)體表，在治療中(zhong)外用(yong)中藥發(fā)揮(hui)著非常重要的(de)作用，如皮(pi)膚病(bing)中的皮疹(zhen)類型眾多，并(bing)且在多種因素(su)（包括發(fā)(fa)病部位(wei)、季節(jié)(jie)、性別(bie)、年齡、刺激、過(guo)敏等(deng)）的影響下(xia)，這些皮(pi)疹在不斷變化(hua)，特別(bie)需要對外用中(zhong)藥進行臨方調(diào)(diao)配，以(yi)適應臨床(chuang)中不斷變化的(de)情況(kuang)，從而達(da)到不斷提(ti)高療(liao)效的(de)目的。因此(ci)，臨方(fang)外用(yong)制劑也(ye)應受到重(zhong)視。遺憾的是(shi)，可能由于(yu)技術及設備(bei)開發(fā)水平的(de)限制，相(xiang)對于口(kou)服制劑，臨方外(wai)用制劑的應用(yong)較少。

1.2 中藥臨方外(wai)用制劑的(de)發(fā)展方向 ?

臨方外用制(zhi)劑與(yu)中成藥外(wai)用制劑(ji)的根本(ben)區(qū)別在(zai)于其能滿足患(huan)者個性化需求(qiu)，達到“一人(ren)一方一(yi)劑”的(de)要求。在具(ju)體制劑過(guo)程中(zhong)，必須滿足以下(xia)幾個要求：①小(xiao)批量生產(chǎn)，一般(ban)為7 d 或14 d 的處(chu)方用量，遠低于(yu)大生產(chǎn)(chan)kg 級用量；②需要(yao)一次成型，因(yin)每位(wei)患者的處方(fang)藥味不盡相(xiang)同，物(wu)料的理化性質(zhì)(zhi)不一，需操作(zuo)者快速判斷物(wu)料的(de)特性，快(kuai)速正確調(diào)整工(gong)藝參數(shù)，一次(ci)成型，沒有大規(guī)(gui)模生產(chǎn)的試(shi)生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)；③加工周(zhou)期必須短(duan)，至多1~2 d，否則延誤(wu)用藥時間。

基于以上的(de)要求，傳(chuan)統(tǒng)臨方外用制(zhi)劑劑型(xing)無法滿足，且(qie)存在一系列問(wen)題，主要體現(xiàn)(xian)在以下(xia)幾個方面：①普遍(bian)存在易(yi)沾污衣物、生(sheng)物利(li)用度(du)低、載藥量低的(de)缺點，患者(zhe)使用的(de)順應性不(bu)佳，如糊劑、油(you)膏等；②存在皮膚(fu)安全性(xing)問題，主要(yao)涉及黑膏藥(yao)、藥油(you)等，以皮膚系統(tǒng)(tong)不良反應為主(zhu)，表現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹等，甚至(zhi)出現(xiàn)呼(hu)吸困難(nan)或過敏性(xing)休克等(deng)，也有出(chu)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血(xue)液系(xi)統(tǒng)及消(xiao)化系統(tǒng)等不(bu)良反應(ying)的報(bao)道；③部分劑型工(gong)藝復雜，加工(gong)周期長(zhang)，如膏藥的(de)制備涉(she)及5 個耗(hao)時較長的(de)步驟，僅去火毒(du)一項(xiang)就需要浸(jin)泡3~7 d，無法快速(su)應對患(huan)者的(de)病情變化，不(bu)符合臨方(fang)制劑快(kuai)速響應(ying)患者需求(qiu)的本質(zhì)要(yao)求。因此，并非(fei)適用于(yu)成藥(yao)的外(wai)用劑型都(dou)適宜開(kai)發(fā)為臨方外用(yong)制劑。然而，凝(ning)膠貼膏劑(ji)載藥量大、保(bao)濕透氣性好；皮(pi)膚相(xiang)容性好，能(neng)水合角質(zhì)層(ceng)，促進(jin)藥物透過，提高(gao)生物利用度；可(ke)反復揭貼，對衣(yi)物污染少，給(gei)藥量可(ke)控。同時(shi)，凝膠貼膏劑(ji)的一(yi)次成型性和(he)影響制劑質(zhì)(zhi)量的關鍵因素(su)基本清(qing)晰，有(you)條件形(xing)成通用(yong)處方，通過簡單(dan)的制備(bei)工藝及(ji)較短的加工(gong)周期(qi)來獲得，可解決(jue)目前中(zhong)藥臨方外用(yong)制劑的(de)現(xiàn)存問題(ti)，是中藥(yao)臨方外(wai)用制劑的適(shi)宜劑型。

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2 中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑制備的關(guan)鍵因(yin)素

凝膠貼膏劑(ji)分為3 層(ceng)，即背襯層、膏體(ti)層和(he)防黏層。背(bei)襯層和(he)防黏層起載體(ti)和保護膏(gao)體的(de)作用，而(er)膏體層為水(shui)溶性高分子骨(gu)架結(jié)構，由基(ji)質(zhì)和藥物(wu)組成，在使用過(guo)程中產(chǎn)生黏性(xing)，與皮膚緊密(mi)貼合，是(shi)凝膠貼膏劑的(de)主要組成部(bu)分。根據(jù)原料(liao)藥性(xing)質(zhì)對基(ji)質(zhì)的配(pei)方、比例進(jin)行調(diào)整是通用(yong)處方研究的核(he)心，對凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的成(cheng)型起關鍵(jian)影響(xiang)。目前(qian)，對中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的研究較(jiao)少，可在現(xiàn)有(you)中藥(yao)凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)研究上(shang)尋找規(guī)律，以指(zhi)導中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑通用處方(fang)的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型性的(de)影響

臨方凝膠(jiao)貼膏劑的輔料(liao)組成包括基(ji)質(zhì)材料、交聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視原料藥(yao)的理化(hua)性質(zhì)(zhi)可增加增黏(nian)劑、螯合劑、促透(tou)劑等。通用(yong)處方基質(zhì)(zhi)的配方(fang)、比例選(xuan)擇應以(yi)生產(chǎn)(chan)的順利(li)進行及制(zhi)劑具有良(liang)好的黏著力、含(han)水量和機械強(qiang)度為導向。此外(wai)，為響應臨方(fang)制劑快速成(cheng)型的(de)需求，交聯(lián)速度(du)應比普通(tong)凝膠貼膏劑(ji)更快。

凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)材料(liao)包括聚丙(bing)烯酸鈉、聚乙(yi)烯醇、殼聚(ju)糖、卡波姆等(deng)，其中，聚丙烯(xi)酸鈉是中(zhong)藥凝膠貼膏(gao)劑的zui常用(yong)基質(zhì)材料(liao)，其操作性(xing)更好，分(fen)子結(jié)構(gou)為大分(fen)子鏈(lian)狀，與小(xiao)分子(zi)多羥基交聯(lián)劑(ji)結(jié)合(he)形成立體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構，具(ju)有載(zai)藥作用，推薦(jian)其作為臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑通用處方(fang)的基質(zhì)(zhi)材料。以聚丙(bing)烯酸鈉(na)作為基(ji)質(zhì)的凝膠貼膏(gao)本質(zhì)上是交聯(lián)(lian)型凝膠，用量(liang)過多時，膏體可(ke)能交聯(lián)(lian)過度，黏性會(hui)顯著(zhu)降低甚至沒(mei)有黏性(xing)；若用(yong)量不足，則(ze)內(nèi)聚力不(bu)夠，易導致揭貼(tie)后有(you)殘留(liu)。同一種類交(jiao)聯(lián)材料的(de)不同型號也會(hui)對基(ji)質(zhì)成型造成影(ying)響，通(tong)過比較聚丙(bing)烯酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這(zhe)3 種同種類不(bu)同分子(zi)量的基(ji)質(zhì)材料可知(zhi)，羧基含量更多(duo)的NP-800 交(jiao)聯(lián)固化速度(du)更快，黏性更(geng)高［16］，但同時更容(rong)易導致(zhi)局部交聯(lián)過快(kuai)、交聯(lián)不均勻(yun)，出現(xiàn)結(jié)(jie)團現(xiàn)象。由(you)于臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑需要適用(yong)于更(geng)多種(zhong)類、不同物性原(yuan)料藥的需求(qiu)，故建(jian)議選(xuan)用固化速度(du)適中的NP-700 作為(wei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫氧化(hua)鋁、氯(lv)化鋁等作(zuo)為交聯(lián)劑提供(gong)Al3+，與基質(zhì)(zhi)材料(liao)中的羧基(ji)、羥基發(fā)生交聯(lián)(lian)，形成交聯(lián)型(xing)基質(zhì)(zhi)［17］。隨著交聯(lián)劑(ji)用量增(zeng)加，交聯(lián)作用增(zeng)強，膏體內(nèi)(nei)聚力和(he)初黏(nian)力均(jun)增大，但交(jiao)聯(lián)劑用(yong)量過多會導(dao)致交聯(lián)過(guo)度，使內(nèi)聚力過(guo)大，膏體黏附(fu)性降低(di)，甚至(zhi)無黏性，而交聯(lián)(lian)劑用量過少(shao)則交聯(lián)不(bu)*，膏體(ti)內(nèi)聚力(li)差，易出現(xiàn)(xian)爛膏［16］。*等［18］對氯(lv)化鋁(lv)、甘羥鋁和氫氧(yang)化鋁3 種交聯(lián)劑(ji)進行(xing)優(yōu)選(xuan)，在不添加(jia)填充劑(ji)的條件(jian)下，三者(zhe)的交聯(lián)速度(du)依次降低(di)、強度依次(ci)降低，且氫氧化(hua)鋁組和氯化(hua)鋁組基質(zhì)(zhi)的均勻(yun)性明顯低(di)于甘羥(qiang)鋁組(zu)，表現(xiàn)(xian)出基質(zhì)(zhi)偶有結(jié)塊(kuai)，不符合臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的應用(yong)需求，因此推薦(jian)選用(yong)甘羥鋁作為(wei)交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子具有路(lu)易斯(si)（Lewis）酸的(de)行為特征，易(yi)與中性（H2O）或陰(yin)離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配(pei)位形成(cheng)絡合(he)物，絡合物越(yue)穩(wěn)定，鋁離(li)子越不易(yi)從絡合物中解(jie)離出來(lai)，凝膠體系的交(jiao)聯(lián)速度越(yue)慢。這說明(ming)凝膠(jiao)基質(zhì)的交聯(lián)(lian)反應(ying)不是勻速完(wan)成的，局(ju)部交聯(lián)速度(du)過快(kuai)會導致膏體流(liu)動性變差，使涂(tu)布厚度不均勻(yun)，甚至無法涂(tu)布。這對需要快(kuai)速成型的臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑而言無(wu)疑是最大的(de)制劑困難，實(shi)踐中可以(yi)通過調(diào)(diao)節(jié)體系(xi)的pH 值(zhi)起到調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)(lian)的作用。目前，凝(ning)膠貼膏劑常用(yong)的pH 值調(diào)節(jié)劑有(you)酒石(shi)酸、乳酸、蘋果(guo)酸和檸檬(meng)酸，對應的(de)交聯(lián)(lian)速度由快(kuai)到慢排序依(yi)次為酒石酸>乳(ru)酸>蘋果酸(suan)>檸檬(meng)酸［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會(hui)降低凝膠基質(zhì)(zhi)的彈(dan)性，彈性降低(di)程度與調(diào)節(jié)劑(ji)化學(xue)結(jié)構(gou)中羥基(ji)與羧基的(de)個數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關。在比值不(bu)等的(de)情況下，羥(qiang)基與(yu)羧基(ji)個數(shù)比越大，凝(ning)膠基質(zhì)彈(dan)性下降越小(xiao)［19］。因此(ci)，推薦羥基與(yu)羧基個數(shù)(shu)比最大(da)、交聯(lián)(lian)速度(du)最快的酒石酸(suan)作為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)劑，以(yi)降低(di)環(huán)境(jing)的酸性，加快交(jiao)聯(lián)反(fan)應速(su)度。針對這一(yi)問題，除了調(diào)(diao)整基質(zhì)的pH 值，還(hai)可加入螯合(he)劑乙(yi)二胺四乙(yi)酸（EDTA），通(tong)過其與部(bu)分游離的鋁(lv)離子(zi)螯合(he)來降低(di)反應速率，使(shi)固化時(shi)間與生產(chǎn)工(gong)藝相適應，從而(er)保證充足(zu)的涂布(bu)時間(jian)［20-21］。加入(ru)中藥浸膏后的(de)基質(zhì)，其(qi)初黏性(xing)、持黏性(xing)均弱于空白基(ji)質(zhì)，故必要時需(xu)要額外添加增(zeng)黏劑。然(ran)而，不同種(zhong)類的增黏劑其(qi)增黏效(xiao)果不同(tong)，如：卡(ka)波姆作增(zeng)黏劑的基(ji)質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨其用量(liang)的增加(jia)而先增加(jia)后減小(xiao)的趨勢［18］；以聚乙(yi)烯吡咯(ge)烷酮（PVP）K30作增黏劑(ji)的基質(zhì)，其用(yong)量越大，黏(nian)性越大，但用量(liang)過大(da)則會導(dao)致膏體殘留［21］。

2.2 原料藥對臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成型性的影響(xiang)

原料藥的(de)復雜性是(shi)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑區(qū)別(bie)于普通凝膠貼(tie)膏劑的特征所(suo)在，也是臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的主要(yao)制劑難點。這(zhe)意味著無基質(zhì)(zhi)處方(fang)篩選的預(yu)實驗在通(tong)用基質(zhì)處(chu)方的基礎(chu)上僅能作(zuo)較小調(diào)整，須快(kuai)速成型，且一次(ci)成型率高。所載(zai)藥物會對一次(ci)成型率造成(cheng)巨大(da)影響，其形式有(you)三，包括原生(sheng)藥粉、浸(jin)膏或兩者同時(shi)存在，3 種形(xing)式均可(ke)在結(jié)合臨床(chuang)需求(qiu)的前提下應(ying)用于(yu)臨方凝(ning)膠貼膏劑。凝膠(jiao)貼膏劑所(suo)載藥物會(hui)對其凝膠(jiao)骨架的完整性(xing)造成較(jiao)大影響，表(biao)現(xiàn)為載藥凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的黏(nian)彈性(xing)稍遜于空白基(ji)質(zhì)，保水(shui)性也有(you)所降(jiang)低，儲(chu)存中易吸水(shui)導致(zhi)黏度降(jiang)低［22］。

原生藥(yao)粉可作(zuo)為基質(zhì)填充劑(ji)，其效(xiao)果與(yu)其他(ta)填充劑無明顯(xian)差異(yi)。這提示原生藥(yao)粉在實(shi)際運用中具有(you)“藥輔合一”的特(te)性，可作填充(chong)劑，且可作為(wei)藥物成分(fen)與中藥浸膏形(xing)成雙儲(chu)庫，即在第一儲(chu)庫中藥浸膏的(de)濃度(du)降低后，中藥細(xi)粉被制(zhi)劑中的水分(fen)提取(qu)出有效部位(wei)來不(bu)斷彌補濃度，從(cong)而延(yan)長藥物作(zuo)用時間［23］。然而，由(you)于原生藥粉(fen)的吸濕性，可能(neng)會導致載有中(zhong)藥細(xi)粉的臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)品中(zhong)帶有較多氣泡(pao)，引起皮膚(fu)黏著性和(he)活動關節(jié)追(zhui)隨性不佳(jia)［24］，這可(ke)能會為(wei)臨方凝(ning)膠貼膏劑實(shi)際應用帶來(lai)一定的困(kun)難。

中藥浸膏(gao)成分復雜(za)，其理(li)化性質(zhì)（如極性(xing)、溶解性(xing)、揮發(fā)性、pH 值(zhi)等）存在(zai)較大差異［20］，對最(zui)終凝膠貼膏(gao)劑成型具有重(zhong)要影響。首(shou)先，基(ji)質(zhì)與浸膏間(jian)的合理配比(bi)對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型有(you)重大影響：加入(ru)浸膏量過多(duo)時，交聯(lián)(lian)反應(ying)時間較長，基質(zhì)(zhi)成型較(jiao)慢，且(qie)會有少(shao)量的藥液滲出(chu)膜面(mian)，影響最終產(chǎn)(chan)品的成型［18］。因(yin)此，在保證制劑(ji)成型(xing)的條件下(xia)，為了滿(man)足臨方凝(ning)膠貼膏劑快(kuai)速成型的需求(qiu)，其最大載(zai)藥量應在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏(gao)的相對密(mi)度應為(wei)1.2（20 ℃）左右［21，25］，此(ci)時的凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)性良好，可分(fen)散均(jun)勻［26］。在成型(xing)過程中，浸膏稠(chou)度過(guo)大可能會(hui)導致分(fen)散困(kun)難、結(jié)團(tuan)等影響(xiang)膏體含量(liang)均勻性(xing)的制(zhi)劑難題，可(ke)通過適當加入(ru)液體石蠟或(huo)提高甘油含(han)量，從(cong)而降低(di)涂布黏(nian)稠度，保障膏體(ti)的均勻(yun)性和(he)延展性(xing)［27］。

由于凝膠貼(tie)膏劑的成型(xing)過程(cheng)是一個(ge)持續(xù)的化學反(fan)應過程，中(zhong)藥浸膏的化(hua)學性質(zhì)(zhi)對最(zui)終成型的(de)影響甚(shen)至超過載藥量(liang)、相對(dui)密度、稠(chou)度等物理性(xing)質(zhì)。在儲(chu)存過程中，載有(you)中藥浸膏的凝(ning)膠貼膏劑會出(chu)現(xiàn)因內(nèi)聚力減(jian)小或膏體黏(nian)性變大而(er)難以(yi)揭開防黏層(ceng)等問題，這可(ke)能要歸(gui)因于中藥(yao)浸膏與空白(bai)基質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反應［20］。由(you)于凝膠骨架材(cai)料只(zhi)有在(zai)酸性環(huán)(huan)境下才(cai)會發(fā)生交聯(lián)(lian)反應［19］，故(gu)而制備凝膠貼(tie)膏劑時會添(tian)加一定(ding)量的酒石(shi)酸等調(diào)節(jié)(jie)劑以(yi)降低環(huán)境(jing)的pH 值。當原(yuan)料藥含酸性成(cheng)分時(shi)，可減少酒石酸(suan)等的添加(jia)量，從而有利(li)于凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型。但過酸的(de)中藥(yao)如酸棗(zao)仁、五(wu)味子等，會導(dao)致體系pH 值(zhi)偏低，基質(zhì)交聯(lián)(lian)固化(hua)速度過快(kuai)，進而出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)不均勻(yun)的現(xiàn)象，影響凝(ning)膠貼膏劑的剝(bo)離強度(du)［19］。因此(ci)，處方中含有此(ci)類過酸原(yuan)料藥的臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)應視情況調(diào)(diao)整干燥熟化(hua)溫度(du)，適當(dang)延長熟化時(shi)間［28-29］，以(yi)滿足臨方制(zhi)劑快(kuai)速成型的(de)要求。亦可通過(guo)添加螯合劑，與(yu)交聯(lián)(lian)劑中(zhong)部分(fen)游離的(de)鋁離子螯合(he)，從而(er)降低反應(ying)速率(lv)，較好解決此類(lei)酸性中藥(yao)原料藥的(de)問題(ti)。

當處方中有(you)人參、三(san)七等富含(han)皂苷類成分(fen)的中藥原(yuan)料藥時(shi)，不同入藥形式(shi)對臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的(de)成型(xing)性具有不同的(de)影響。當以(yi)原生(sheng)藥粉(fen)入藥時(shi)，因其吸濕性(xing)、比表面積大(da)，易造(zao)成膏體的含水(shui)量波動和pH 值變(bian)化，從而影響膏(gao)體黏性［30］；以浸膏(gao)入藥時，皂苷(gan)類成(cheng)分溶于水(shui)后會(hui)形成(cheng)肥皂泡(pao)沫狀，使(shi)凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)蓬(peng)松而多(duo)泡，不利于涂(tu)布或(huo)影響制劑的(de)外觀。同時，皂苷(gan)類成分(fen)在高溫下不穩(wěn)(wen)定，會(hui)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型造成一定的(de)困難(nan)［25］。針對這種(zhong)情況，目(mu)前有效的解決(jue)辦法是(shi)加入適(shi)量氮酮或表(biao)面活性(xing)劑，起到消泡(pao)作用［31］。

當處方中有(you)富含脂肪(fang)油的中藥(yao)原料藥時，由于(yu)凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)的水溶(rong)性較強，在長(zhang)期保存過程中(zhong)會因油(you)脂和膏體互溶(rong)性差而溢出(chu)藥液(ye)。根據(jù)(ju)目前(qian)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)研究，尚(shang)無通過改變(bian)基質(zhì)處方來改(gai)善這一現(xiàn)象的(de)解決(jue)方案，或可選(xuan)用由液體石蠟(la)與聚乙(yi)烯或(huo)脂肪油與(yu)膠體硅或(huo)鋁皂、鋅皂等(deng)構成的油(you)性凝膠基(ji)質(zhì)作為基質(zhì)(zhi)材料(liao)［32］。

2.3 中間體(ti)物性參數(shù)對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)性的影響(xiang)

凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)(lian)機制包括交聯(lián)(lian)過程中金屬離(li)子與凝膠(jiao)骨架所形(xing)成絡合物(wu)的穩(wěn)定性(xing)、解離速度、交聯(lián)(lian)速度、交聯(lián)程(cheng)度及(ji)各類成分在(zai)交聯(lián)過程中(zhong)所表現(xiàn)的行(xing)為特(te)點。簡單依靠(kao)《藥典》中所規(guī)定(ding)的包括含膏量(liang)、賦形性、黏附力(li)、含量均勻(yun)度在內(nèi)的檢(jian)測項目，無法及(ji)時調(diào)(diao)整凝(ning)膠貼膏劑(ji)的制備處方及(ji)工藝，因此，可(ke)以引入新(xin)的物性評(ping)價方法，通(tong)過評(ping)價臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)涂布前膏體的(de)物理性(xing)質(zhì)，從而對處方(fang)及工藝做(zuo)出合(he)理的調(diào)整(zheng)。

黏彈性(xing)是高分(fen)子材料(liao)的重(zhong)要特征，凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)作為一種(zhong)高分(fen)子材料，其(qi)黏彈性(xing)可通過流(liu)變學(xue)測試(shi)快速評價。流(liu)變學測試可(ke)迅速(su)和精確(que)地反映凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)的內(nèi)(nei)部行(xing)為，通過(guo)振幅(fu)掃描測試，評(ping)估基質(zhì)(zhi)的線性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可引入(ru)儲存(cun)模量G′、損耗模量(liang)G″、復模量G*和阻尼(ni)因子tanδ 等流(liu)變學(xue)指標對臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑中間體進行(xing)評價。G′、G″分別表現(xiàn)(xian)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)彈性和黏性(xing)，G*表現(xiàn)其整體(ti)黏彈性，并(bing)指示凝膠強度(du)及其聚合(he)物分子(zi)的糾纏密度(du)［33］，阻尼因子tanδ 則(ze)可指示是否(fou)交聯(lián)及(ji)凝膠(jiao)貼膏劑的柔軟(ruan)程度［19，33］。各流變(bian)參數(shù)(shu)測試方(fang)法簡(jian)便快速(su)，且能(neng)根據(jù)參數(shù)快(kuai)速調(diào)整處方及(ji)工藝，有利(li)于臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的快(kuai)速制備(bei)。此外(wai)，食品工程中(zhong)常用質(zhì)構儀對(dui)高分子材(cai)料進(jin)行評價，評(ping)價所得的質(zhì)(zhi)構特性屬(shu)于機械和(he)流變學的(de)物理(li)性質(zhì)，對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑的(de)物性(xing)評價有一定指(zhi)導意義，可(ke)借鑒的(de)質(zhì)構(gou)參數(shù)包括(kuo)硬度、黏附性、彈(dan)性、內(nèi)(nei)聚性等。

2.4 工藝對臨方凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)性的影響

凝膠貼(tie)膏劑的(de)制備工(gong)藝包(bao)括前處理(li)、混合、涂(tu)布、靜置熟化，每(mei)一步(bu)都可影響成(cheng)品的(de)最終效(xiao)果。為保證(zheng)臨方凝膠貼膏(gao)劑的(de)穩(wěn)定性，除(chu)應確定臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的通用處方，還(hai)應設立(li)標準(zhun)化的(de)制備(bei)工藝。

物料(liao)添加順序和(he)禁忌會影(ying)響膏體的固化(hua)成型(xing)。制備中，應(ying)分別(bie)混合均勻(yun)水相、油相，視(shi)藥物(wu)的相(xiang)容性(xing)將其混入水(shui)相或(huo)油相，再將水相(xiang)倒入油相，充分(fen)攪拌(ban)均勻，趁熱(re)均勻涂布。適宜(yi)的物料添加順(shun)序利于膏(gao)體的攪拌(ban)和涂布，無(wu)拉絲、氣(qi)泡少則制(zhi)得的凝膠貼(tie)膏表面(mian)平整(zheng)光滑、富有彈性(xing)、黏性適中(zhong)［31］。混合順序(xu)的禁忌包括(kuo)：不能直接混合(he)基質(zhì)材(cai)料與水，這(zhe)一行(xing)為將導致形成(cheng)團塊，基質(zhì)材(cai)料外(wai)出形成(cheng)一層致(zhi)密的膜，使基(ji)質(zhì)混合失(shi)??；甘油與(yu)水不能同(tong)時加入，否則(ze)將導(dao)致不(bu)溶團(tuan)塊的產(chǎn)生(sheng)［20］。由于(yu)基質(zhì)黏性大(da)，基質(zhì)混合后(hou)極易產(chǎn)生氣泡(pao)等現(xiàn)(xian)象。制備過程中(zhong)需控制適宜(yi)的攪(jiao)拌速度、攪拌時(shi)間，并保持同一(yi)攪拌方向，以(yi)降低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概(gai)率。攪拌速度過(guo)快易產(chǎn)生大氣(qi)泡，使成(cheng)品外觀(guan)均一性不佳，剪(jian)切力(li)過大易造成(cheng)高分子(zi)鏈斷裂，使機械(xie)強度不足，膏(gao)體附著(zhe)力不足［34］；而攪(jiao)拌速度(du)過慢(man)則凝膠貼膏劑(ji)不易混合均勻(yun)［30，35］。綜合各文獻描(miao)述來看(kan)，目前實(shi)驗室等小規(guī)(gui)模制備臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑時，可(ke)將攪拌(ban)速度控制(zhi)在30~60 r/min，并根據(jù)(ju)藥量和藥物性(xing)質(zhì)，在此范圍內(nèi)(nei)做出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌溫度對(dui)膏劑質(zhì)(zhi)量也(ye)有一(yi)定的(de)影響(xiang)，溫度高，膏(gao)體形變較快(kuai)，易于(yu)混合，能(neng)使膏(gao)體中各組(zu)分均勻分布(bu)，易于涂布，溫(wen)度太(tai)高又會(hui)使膏體黏(nian)性下降，故攪拌(ban)溫度應控制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為宜(yi)［25］。

即使是(shi)同一(yi)藥物處方(fang)，不同批(pi)次間的(de)涂布時間、晾(liang)干時(shi)長、蓋膜時間等(deng)參數(shù)的(de)不同，都會導(dao)致凝膠貼膏劑(ji)中的水(shui)分流失有(you)差異［20］，因此制備(bei)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑時，要確保(bao)涂布的各參數(shù)(shu)一致。靜置過(guo)程中，將背襯(chen)層朝上可(ke)以縮短(duan)干燥時(shi)間，并需要(yao)根據(jù)藥物(wu)處方中各成(cheng)分的物化性(xing)質(zhì)調(diào)(diao)整適(shi)宜的熟(shu)化溫度(du)和濕度。推(tui)薦在25 ℃左(zuo)右溫度(du)較低的環(huán)境(jing)下靜置熟(shu)化，這(zhe)樣得(de)到的膏體柔軟(ruan)、初黏力較(jiao)好，膏面較(jiao)光滑，且使用后(hou)無殘(can)留或(huo)殘留較(jiao)少［34］，過高的熟(shu)化溫度可導(dao)致失水過多(duo)，出現(xiàn)皮膚(fu)追隨性差(cha)、初黏(nian)力和持黏力降(jiang)低的現(xiàn)象。不同(tong)相對濕度的比(bi)較研(yan)究發(fā)現(xiàn)，低濕(shi)環(huán)境的靜(jing)置時間(jian)更短，但會(hui)導致(zhi)膏體邊緣與(yu)中間干燥程(cheng)度不一致(zhi)的現(xiàn)象；高濕環(huán)(huan)境靜置(zhi)則膏體難以(yi)成型，易出現(xiàn)膏(gao)面爛面、蓋襯與(yu)膏體(ti)難以分離的(de)現(xiàn)象(xiang)［34］。加水混合(he)時易產(chǎn)(chan)生團塊，針對這(zhe)一技術困難，李(li)慧敏等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)，放置幾(ji)小時后再進(jin)行攪拌可(ke)以混合均勻。目(mu)前，當(dang)其他步(bu)驟出(chu)現(xiàn)不(bu)溶團塊時，仍(reng)沒有較好的補(bu)救措施，需(xu)要重新制備(bei)。縱切凝膠貼膏(gao)劑時(shi)如果出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)(xian)象，導(dao)致藥(yao)膏邊緣呈鋸(ju)齒狀，其原(yuan)因可能是膏(gao)體沒有(you)剛性或(huo)黏稠度高。此(ci)問題可通過(guo)調(diào)整基質(zhì)處(chu)方或成型凝(ning)膠貼膏劑切割(ge)的刀具設計來(lai)解決(jue)［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望(wang)

中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑多(duo)以原生藥(yao)粉、浸膏(gao)入藥，制劑原料(liao)的理(li)化性質(zhì)及混(hun)合均(jun)勻度是決(jue)定其成型工藝(yi)成功的(de)兩大(da)關鍵因素。面(mian)對各種不同臨(lin)床用途的(de)中藥處方(fang)，需要(yao)根據(jù)藥物的(de)物性特點結(jié)(jie)合制(zhi)劑基質(zhì)性(xing)質(zhì)設計系(xi)列通用基質(zhì)處(chu)方，以方便質(zhì)(zhi)量控制和個(ge)性化給藥。因此(ci)，在建(jian)立原料藥(yao)和輔料的物性(xing)參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)庫(ku)的基(ji)礎上，應探(tan)討“原(yuan)料理化(hua)性質(zhì)-成(cheng)型工藝-制(zhi)劑質(zhì)量”三(san)者之間的相關(guan)性，根(gen)據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫信(xin)息調(diào)整(zheng)輔料及工藝參(can)數(shù)，實現(xiàn)無需預(yu)實驗(yan)、快速(su)成型且具有(you)高載(zai)藥量的目(mu)標。

臨方制(zhi)劑意(yi)味著方多量少(shao)，手工(gong)制備和大型機(ji)械制(zhi)備都無(wu)法*契合(he)其需求(qiu)。目前(qian)標準(zhun)化生產(chǎn)設備(bei)自動化程度(du)低，故需要開(kai)發(fā)小型(xing)自動化生產(chǎn)(chan)設備，但(dan)具體問題(ti)體現(xiàn)在(zai)藥膜涂層(ceng)存在氣泡、藥膏(gao)涂布不均勻、縱(zong)切時膏體(ti)溢出、藥膏邊(bian)緣呈(cheng)鋸齒形等［36］。缺(que)乏規(guī)格合適的(de)標準化生(sheng)產(chǎn)設備將大大(da)制約臨方外(wai)用制劑(ji)的發(fā)展，故(gu)可將(jiang)自主研(yan)發(fā)核(he)心設備、縮(suo)小優(yōu)化(hua)現(xiàn)有大型設(she)備雙線并(bing)進，實現(xiàn)小規(guī)(gui)模的機械(xie)化生產(chǎn)，從而(er)提高制備(bei)效率，保證質(zhì)(zhi)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼膏劑(ji)作為半固體(ti)制劑，其含水(shui)量高(gao)，加載藥物后容(rong)易發(fā)生霉變，添(tian)加適(shi)量的抑(yi)菌劑(ji)、制劑(ji)環(huán)境(jing)滿足D 級(ji)潔凈(jing)要求等手段可(ke)保證(zheng)大部(bu)分臨方外用(yong)制劑的(de)用藥安(an)全需求(qiu)。目前，臨方制(zhi)劑都缺(que)乏相應的(de)生產(chǎn)規(guī)范(fan)和質(zhì)量(liang)標準，應當參考(kao)現(xiàn)行(xing)中成藥制劑(ji)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范(fan)，結(jié)合臨方(fang)制劑(ji)的特點，建立(li)中藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的生產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作為一(yi)種新型制劑(ji)，具有載藥量高(gao)、使用方便(bian)、藥效(xiao)持久等優(yōu)點，符(fu)合中醫(yī)藥臨床(chuang)診療需求。目前(qian)，中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)開發(fā)還處于(yu)初級階段(duan)，開發(fā)時應(ying)注重對原(yuan)料藥理化性質(zhì)(zhi)、工藝參數(shù)的系(xi)統(tǒng)研究與分(fen)析，選擇適(shi)宜的輔料種(zhong)類和規(guī)(gui)格，確定普適性(xing)處方及工(gong)藝，研發(fā)小型自(zi)動化設備。在提(ti)升凝(ning)膠貼膏劑的(de)制備工藝(yi)與質(zhì)量的同(tong)時，進一步擴(kuo)大該制劑的臨(lin)床應用(yong)領域(yu)，助力(li)臨方制劑(ji)技術(shu)發(fā)展。

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資料來(lai)源：項金曦，朱(zhu)森發(fā)(fa)，林曉，張磊(lei)，洪燕龍，沈(shen)嵐。中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的研(yan)究現(xiàn)狀及展(zhan)望。上海(hai)中醫(yī)(yi)藥大學(xue)學報。2022年。

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