臨方制劑是(shi)指針對依據(jù)辨(bian)證治療(liao)需要和藥物性(xing)能所開具的(de)臨時調(diào)配處(chu)方，按照患者(zhe)需要加工(gong)成不同劑(ji)型的(de)制劑。傳統(tǒng)中藥(yao)臨方(fang)外用制劑包括(kuo)散劑、軟膏劑(ji)、糊劑、膏藥、水(shui)劑、乳劑及煙(yan)熏劑等(deng)多種劑型，可用(yong)于治療局部(bu)疾病，如肛瘺術(shù)(shu)后創(chuàng)面［1］、糖尿(niao)病潰(kui)瘍足［2］、銀屑?。?］、濕(shi)疹［4］等，同(tong)時，在防(fang)治肺科(ke)疾病(bing)如哮(xiao)喘［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等方面亦(yi)有顯著效(xiao)果，此外，還(hai)對關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌痛(tong)［8］等具有顯(xian)著療效(xiao)。然而，洗(xi)劑、黑膏藥及外(wai)用散劑等傳(chuan)統(tǒng)外用制劑(ji)存在載藥量(liang)小、生物利(li)用度低、污染(ran)衣物等(deng)缺陷(xian)，且手工制備(bei)劑量不(bu)精確(que)、工藝(yi)粗放(fang)，無法滿(man)足高質(zhì)量臨(lin)方制劑(ji)的需求。

凝膠貼膏(gao)劑又(you)稱巴布劑，是(shi)以水溶性高(gao)分子(zi)材料為主要(yao)基質(zhì)(zhi)，加入藥物，涂(tu)布于無(wu)紡布上(shang)，制成的外(wai)用制劑(ji)。目前，在中(zhong)藥新(xin)藥開發(fā)中，已有(you)多種外(wai)用中(zhong)藥劑型如散(san)劑、油膏、洗劑、酊(ding)劑被成功改進(jin)為凝膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝膠(jiao)貼膏劑(ji)可容納中(zhong)藥粉末及提取(qu)物，且具(ju)有制(zhi)備工藝相對簡(jian)單、生(sheng)產(chǎn)周期(qi)短等優(yōu)點，有(you)望成為中藥臨(lin)方制劑的(de)候選劑(ji)型。

本文從(cong)臨方(fang)外用制劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀出(chu)發(fā)，探索中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的發(fā)展(zhan)方向，總結(jié)歸(gui)納中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的制(zhi)劑技術(shù)(shu)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點(dian)、成型關(guān)(guan)鍵影(ying)響因素(su)及影響規(guī)(gui)律，以期通(tong)過對中(zhong)藥制劑原料(liao)物理性質(zhì)的(de)系統(tǒng)性(xing)研究，探(tan)尋中藥(yao)外用臨方(fang)制劑的開(kai)發(fā)思路，形(xing)成成型率(lv)高、制備簡單、一(yi)次成型周期(qi)短、具有(you)普適性(xing)的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質(zhì)(zhi)處方及工藝，為(wei)中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的開(kai)發(fā)提供(gong)啟示。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑的研(yan)究現(xiàn)狀及發(fā)(fa)展方向

1.1 中藥臨(lin)方外用制劑(ji)的研(yan)究現(xiàn)狀在臨方(fang)制劑的(de)

實際應(yīng)用(yong)中，丸劑(ji)、散劑(ji)、膏劑應(yīng)用最(zui)多，顆(ke)粒劑(ji)、膠囊劑、袋(dai)泡茶［10］、合劑、糖(tang)漿劑［11］、酒劑［12］、外用(yong)貼敷散(san)、外用膏劑(ji)、栓劑等僅(jin)有少量(liang)文獻(xian)報道。從文獻(xian)報道來看(kan)，臨方外用制(zhi)劑研究所占比(bi)例有限，工(gong)藝較(jiao)為簡單［13-14］。鄧丙戌(xu)等［15］報道，由于(yu)多種(zhong)原因，多年(nian)來中(zhong)藥臨方(fang)調(diào)配(pei)主要(yao)被應(yīng)用于內(nèi)服(fu)中藥方(fang)面；而對于(yu)外用中藥(yao)，尤其對于(yu)皮膚病外(wai)用中(zhong)藥的臨方調(diào)配(pei)，遠未受(shou)到重視。實際(ji)上，由于皮膚(fu)病發(fā)(fa)于體(ti)表，在治療中(zhong)外用(yong)中藥發(fā)揮著非(fei)常重要的作用(yong)，如皮膚病中的(de)皮疹類(lei)型眾多，并且(qie)在多種因素（包(bao)括發(fā)病部位(wei)、季節(jié)、性別(bie)、年齡、刺激、過敏(min)等）的影響(xiang)下，這些皮疹(zhen)在不斷變化，特(te)別需要對(dui)外用(yong)中藥(yao)進行臨(lin)方調(diào)配，以適(shi)應(yīng)臨床中(zhong)不斷(duan)變化的情況，從(cong)而達到不(bu)斷提高療效的(de)目的。因此(ci)，臨方外用制劑(ji)也應(yīng)受(shou)到重(zhong)視。遺憾(han)的是(shi)，可能由于技術(shù)(shu)及設(shè)(she)備開發(fā)(fa)水平的(de)限制(zhi)，相對于(yu)口服制劑，臨(lin)方外用制(zhi)劑的應(yīng)(ying)用較(jiao)少。

1.2 中藥(yao)臨方外(wai)用制劑的發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方外用(yong)制劑與中(zhong)成藥外(wai)用制劑(ji)的根(gen)本區(qū)別在于(yu)其能滿足(zu)患者(zhe)個性化需(xu)求，達到“一人(ren)一方一(yi)劑”的要(yao)求。在具體制(zhi)劑過程中，必(bi)須滿(man)足以(yi)下幾個要求(qiu)：①小批量(liang)生產(chǎn)(chan)，一般為(wei)7 d 或14 d 的處方用(yong)量，遠(yuan)低于大生產(chǎn)(chan)kg 級用量；②需(xu)要一(yi)次成型(xing)，因每位(wei)患者的處(chu)方藥味不(bu)盡相同(tong)，物料的(de)理化性質(zhì)不(bu)一，需操作(zuo)者快速判斷(duan)物料的(de)特性，快速(su)正確調(diào)整工(gong)藝參數(shù)，一次成(cheng)型，沒(mei)有大(da)規(guī)模生產(chǎn)的試(shi)生產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周期(qi)必須短(duan)，至多(duo)1~2 d，否則(ze)延誤用藥(yao)時間。

基于以上的(de)要求，傳統(tǒng)臨方(fang)外用制劑劑(ji)型無(wu)法滿足，且(qie)存在一系(xi)列問題(ti)，主要(yao)體現(xiàn)在以下(xia)幾個(ge)方面：①普遍(bian)存在易沾污衣(yi)物、生物利用(yong)度低(di)、載藥量(liang)低的(de)缺點，患者使用(yong)的順(shun)應(yīng)性不佳(jia)，如糊(hu)劑、油膏等；②存(cun)在皮膚安(an)全性問題，主要(yao)涉及黑(hei)膏藥、藥油(you)等，以(yi)皮膚系統(tǒng)不(bu)良反(fan)應(yīng)為主，表(biao)現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹等，甚(shen)至出現(xiàn)呼吸困(kun)難或(huo)過敏性休克等(deng)，也有(you)出現(xiàn)循環(huán)系(xi)統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)(tong)、血液系統(tǒng)(tong)及消化系統(tǒng)(tong)等不(bu)良反應(yīng)的(de)報道；③部分劑型(xing)工藝(yi)復雜，加工周期(qi)長，如膏藥的(de)制備涉及5 個耗(hao)時較(jiao)長的步驟，僅去(qu)火毒一項就需(xu)要浸泡3~7 d，無法快(kuai)速應(yīng)對患(huan)者的病情變(bian)化，不符合臨方(fang)制劑快速響(xiang)應(yīng)患者需求的(de)本質(zhì)要求。因此(ci)，并非(fei)適用于成(cheng)藥的(de)外用劑型都適(shi)宜開(kai)發(fā)為臨(lin)方外用(yong)制劑。然而，凝(ning)膠貼膏劑載(zai)藥量大、保(bao)濕透氣性(xing)好；皮膚(fu)相容性(xing)好，能水合角質(zhì)(zhi)層，促進藥物(wu)透過，提(ti)高生物利用(yong)度；可(ke)反復揭貼，對衣(yi)物污染少(shao)，給藥量可(ke)控。同時，凝(ning)膠貼膏劑(ji)的一(yi)次成型性和(he)影響制(zhi)劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)鍵(jian)因素基本(ben)清晰，有條件形(xing)成通用處方，通(tong)過簡單的制備(bei)工藝及較短的(de)加工周期來(lai)獲得，可解(jie)決目前中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的現(xiàn)存問題，是(shi)中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑的(de)適宜劑型。

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2 中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑制(zhi)備的關(guān)鍵(jian)因素

凝膠貼膏(gao)劑分(fen)為3 層(ceng)，即背襯層、膏(gao)體層(ceng)和防黏(nian)層。背襯層(ceng)和防黏層起載(zai)體和保護膏體(ti)的作用(yong)，而膏體層為(wei)水溶性高分子(zi)骨架(jia)結(jié)構(gòu)，由(you)基質(zhì)和藥(yao)物組(zu)成，在使用過(guo)程中產(chǎn)(chan)生黏性，與皮膚(fu)緊密貼合，是凝(ning)膠貼膏劑的(de)主要組成部分(fen)。根據(jù)原料藥性(xing)質(zhì)對基(ji)質(zhì)的配(pei)方、比例進(jin)行調(diào)整(zheng)是通(tong)用處(chu)方研究的核心(xin)，對凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的成型(xing)起關(guān)(guan)鍵影響。目(mu)前，對中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的研究(jiu)較少，可在現(xiàn)有(you)中藥凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)研究上(shang)尋找規(guī)律，以指(zhi)導中藥(yao)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)通用處方(fang)的研究。

2.1 基質(zhì)(zhi)對臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影響(xiang)

臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的輔料組(zu)成包括基質(zhì)(zhi)材料、交聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)(jie)劑，視原料(liao)藥的(de)理化性質(zhì)可(ke)增加增黏劑(ji)、螯合劑、促(cu)透劑等。通(tong)用處(chu)方基質(zhì)的(de)配方、比例選(xuan)擇應(yīng)以生產(chǎn)的(de)順利進(jin)行及制劑具(ju)有良(liang)好的黏著(zhe)力、含水(shui)量和機(ji)械強度為導(dao)向。此外，為響(xiang)應(yīng)臨(lin)方制劑快速成(cheng)型的需求，交(jiao)聯(lián)速度應(yīng)比(bi)普通凝膠貼膏(gao)劑更快。

凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)材料(liao)包括聚丙(bing)烯酸鈉、聚(ju)乙烯醇、殼(ke)聚糖、卡波姆等(deng)，其中，聚丙(bing)烯酸(suan)鈉是(shi)中藥凝膠貼膏(gao)劑的zui常用基(ji)質(zhì)材料，其(qi)操作性(xing)更好，分子(zi)結(jié)構(gòu)為大分(fen)子鏈(lian)狀，與小分子多(duo)羥基交聯(lián)(lian)劑結(jié)合形成(cheng)立體網(wǎng)狀結(jié)(jie)構(gòu)，具有載藥(yao)作用，推(tui)薦其作為(wei)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑通(tong)用處方的基質(zhì)(zhi)材料。以聚丙(bing)烯酸鈉作為(wei)基質(zhì)的凝膠貼(tie)膏本質(zhì)(zhi)上是(shi)交聯(lián)(lian)型凝膠，用量過(guo)多時，膏體(ti)可能交聯(lián)過度(du)，黏性會顯(xian)著降低(di)甚至沒有黏(nian)性；若(ruo)用量不足，則(ze)內(nèi)聚力(li)不夠，易(yi)導致揭貼后有(you)殘留。同(tong)一種(zhong)類交聯(lián)材料(liao)的不同型號也(ye)會對基質(zhì)成(cheng)型造成影響，通(tong)過比較聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種(zhong)同種(zhong)類不同(tong)分子量的(de)基質(zhì)材料(liao)可知，羧基含量(liang)更多(duo)的NP-800 交(jiao)聯(lián)固化速度更(geng)快，黏性更(geng)高［16］，但同時(shi)更容易(yi)導致局部交聯(lián)(lian)過快、交聯(lián)不均(jun)勻，出現(xiàn)結(jié)(jie)團現(xiàn)象。由于(yu)臨方凝膠貼(tie)膏劑需要(yao)適用于(yu)更多種類、不同(tong)物性原料(liao)藥的(de)需求，故建議(yi)選用固化速(su)度適中的NP-700 作(zuo)為臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材料。

甘羥鋁(lv)、氫氧化鋁、氯(lv)化鋁(lv)等作為(wei)交聯(lián)劑提供(gong)Al3+，與基(ji)質(zhì)材料中的(de)羧基、羥基發(fā)(fa)生交聯(lián)(lian)，形成交聯(lián)型(xing)基質(zhì)(zhi)［17］。隨著交聯(lián)(lian)劑用量增(zeng)加，交聯(lián)(lian)作用增強，膏(gao)體內(nèi)(nei)聚力和(he)初黏力均(jun)增大，但交(jiao)聯(lián)劑用量過多(duo)會導致交聯(lián)(lian)過度，使(shi)內(nèi)聚力過大，膏(gao)體黏(nian)附性降(jiang)低，甚(shen)至無黏性(xing)，而交聯(lián)(lian)劑用(yong)量過少則交(jiao)聯(lián)不(bu)*，膏體內(nèi)(nei)聚力差，易出(chu)現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等［18］對氯化鋁(lv)、甘羥(qiang)鋁和(he)氫氧化鋁3 種交(jiao)聯(lián)劑進行(xing)優(yōu)選(xuan)，在不添加填充(chong)劑的條(tiao)件下(xia)，三者的交聯(lián)(lian)速度依(yi)次降(jiang)低、強度(du)依次降(jiang)低，且氫氧(yang)化鋁組和氯(lv)化鋁組基(ji)質(zhì)的均(jun)勻性(xing)明顯低(di)于甘羥(qiang)鋁組，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶(ou)有結(jié)塊，不符(fu)合臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的應(yīng)用需(xu)求，因此(ci)推薦選用甘(gan)羥鋁(lv)作為交聯(lián)(lian)劑。

鋁離子具有路(lu)易斯（Lewis）酸的行為(wei)特征(zheng)，易與(yu)中性（H2O）或陰(yin)離子(zi)（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配(pei)位形成(cheng)絡(luò)合物，絡(luò)(luo)合物(wu)越穩(wěn)定，鋁離子(zi)越不易(yi)從絡(luò)合物中(zhong)解離出來，凝膠(jiao)體系的(de)交聯(lián)速度越慢(man)。這說明凝(ning)膠基質(zhì)的交(jiao)聯(lián)反應(yīng)(ying)不是勻速(su)完成(cheng)的，局部交聯(lián)(lian)速度過快(kuai)會導致(zhi)膏體流動性變(bian)差，使涂布厚(hou)度不(bu)均勻，甚至無法(fa)涂布。這對需(xu)要快速成型的(de)臨方凝(ning)膠貼膏劑而(er)言無疑是(shi)最大的制(zhi)劑困難，實(shi)踐中可以通(tong)過調(diào)節(jié)體(ti)系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)交聯(lián)(lian)的作用。目前(qian)，凝膠貼膏劑常(chang)用的pH 值調(diào)節(jié)劑(ji)有酒石(shi)酸、乳(ru)酸、蘋(ping)果酸和(he)檸檬酸，對應(yīng)(ying)的交聯(lián)速(su)度由快到慢(man)排序依(yi)次為酒(jiu)石酸(suan)>乳酸>蘋果(guo)酸>檸檬酸［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)劑(ji)會降低(di)凝膠基(ji)質(zhì)的彈性，彈性(xing)降低程度(du)與調(diào)節(jié)劑化學(xue)結(jié)構(gòu)(gou)中羥基與羧(suo)基的個數(shù)(shu)比（-COO-/-OH）有關(guān)。在比(bi)值不等的情(qing)況下，羥基(ji)與羧基(ji)個數(shù)比(bi)越大，凝膠基(ji)質(zhì)彈性下降越(yue)小［19］。因此(ci)，推薦羥基(ji)與羧基個數(shù)(shu)比最大、交聯(lián)(lian)速度最(zui)快的酒石(shi)酸作(zuo)為臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的交聯(lián)調(diào)節(jié)劑(ji)，以降低環(huán)境(jing)的酸性，加快交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)速度。針對(dui)這一(yi)問題，除了(le)調(diào)整基質(zhì)的pH 值(zhi)，還可加(jia)入螯合(he)劑乙二胺四(si)乙酸（EDTA），通過(guo)其與部分游離(li)的鋁(lv)離子螯(ao)合來降低(di)反應(yīng)速率(lv)，使固(gu)化時間(jian)與生產(chǎn)工(gong)藝相適應(yīng)(ying)，從而保證(zheng)充足的涂布時(shi)間［20-21］。加入中藥浸(jin)膏后的基質(zhì)，其(qi)初黏性(xing)、持黏性(xing)均弱于(yu)空白基質(zhì)，故(gu)必要時需(xu)要額外添加(jia)增黏劑(ji)。然而(er)，不同種類的(de)增黏劑其增(zeng)黏效果不(bu)同，如(ru)：卡波姆作(zuo)增黏劑的基質(zhì)(zhi)黏性呈現(xiàn)隨其(qi)用量(liang)的增加而先(xian)增加后減小(xiao)的趨勢［18］；以聚乙(yi)烯吡咯(ge)烷酮（PVP）K30作增黏劑(ji)的基質(zhì)，其用(yong)量越大，黏性越(yue)大，但用量(liang)過大則會(hui)導致(zhi)膏體殘(can)留［21］。

2.2 原料藥對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性(xing)的影響(xiang)

原料藥的復雜(za)性是臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)區(qū)別于普通(tong)凝膠貼(tie)膏劑的(de)特征所在，也是(shi)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)主要制劑(ji)難點。這意味著(zhe)無基(ji)質(zhì)處方篩(shai)選的預(yù)(yu)實驗在通用(yong)基質(zhì)處(chu)方的基礎(chǔ)上僅(jin)能作較小調(diào)(diao)整，須快速(su)成型(xing)，且一次成(cheng)型率(lv)高。所載藥物(wu)會對一(yi)次成型率造成(cheng)巨大影(ying)響，其形式(shi)有三，包括原生(sheng)藥粉、浸(jin)膏或兩者同(tong)時存在，3 種形(xing)式均可(ke)在結(jié)合(he)臨床需(xu)求的前提下應(yīng)(ying)用于臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑。凝膠(jiao)貼膏劑所(suo)載藥(yao)物會對其凝膠(jiao)骨架的完(wan)整性造成(cheng)較大影響，表(biao)現(xiàn)為載(zai)藥凝膠(jiao)貼膏劑的(de)黏彈(dan)性稍(shao)遜于(yu)空白基質(zhì)，保水(shui)性也有所降低(di)，儲存中(zhong)易吸水導(dao)致黏(nian)度降(jiang)低［22］。

原生(sheng)藥粉可作(zuo)為基質(zhì)填(tian)充劑，其效果與(yu)其他填(tian)充劑無明顯(xian)差異。這(zhe)提示原生(sheng)藥粉在實際運(yun)用中具有“藥(yao)輔合一”的特性(xing)，可作填充劑(ji)，且可作為藥物(wu)成分與中藥(yao)浸膏形(xing)成雙儲庫，即在(zai)第一儲(chu)庫中藥浸膏的(de)濃度降低后(hou)，中藥細粉被(bei)制劑中的(de)水分提取出有(you)效部位來不斷(duan)彌補濃度，從而(er)延長藥物作(zuo)用時間［23］。然而，由(you)于原生(sheng)藥粉的(de)吸濕(shi)性，可能(neng)會導致載有中(zhong)藥細(xi)粉的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成品中帶有(you)較多氣(qi)泡，引起皮膚(fu)黏著(zhe)性和活動關(guān)(guan)節(jié)追隨性不(bu)佳［24］，這可能會為(wei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)實際應(yīng)(ying)用帶來一定的(de)困難(nan)。

中藥浸膏成分(fen)復雜，其(qi)理化性質(zhì)(zhi)（如極性、溶解(jie)性、揮發(fā)性(xing)、pH 值等）存在(zai)較大差異［20］，對(dui)最終(zhong)凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型具有重要影(ying)響。首先，基質(zhì)(zhi)與浸(jin)膏間的合理(li)配比(bi)對臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)成型有(you)重大影(ying)響：加入浸(jin)膏量過多(duo)時，交(jiao)聯(lián)反應(yīng)時間(jian)較長，基(ji)質(zhì)成型(xing)較慢(man)，且會有少量的(de)藥液(ye)滲出(chu)膜面，影響最終(zhong)產(chǎn)品的成(cheng)型［18］。因此，在(zai)保證(zheng)制劑成型的條(tiao)件下，為了滿足(zu)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑快速成型(xing)的需求，其最大(da)載藥量(liang)應(yīng)在(zai)20%~25%［21，25］，中藥浸膏的(de)相對密度應(yīng)為(wei)1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時的(de)凝膠貼(tie)膏劑成型性良(liang)好，可分散均(jun)勻［26］。在成(cheng)型過程(cheng)中，浸膏稠(chou)度過大可(ke)能會導致(zhi)分散困(kun)難、結(jié)團等影(ying)響膏體含量均(jun)勻性的制劑難(nan)題，可通過適當(dang)加入液(ye)體石蠟或(huo)提高甘油含(han)量，從而(er)降低涂布黏(nian)稠度，保障膏(gao)體的(de)均勻性(xing)和延(yan)展性(xing)［27］。

由于凝膠貼膏(gao)劑的成型過程(cheng)是一個持續(xù)(xu)的化學(xue)反應(yīng)過程，中(zhong)藥浸(jin)膏的化學(xue)性質(zhì)對最終(zhong)成型的影(ying)響甚(shen)至超過載藥(yao)量、相對密度(du)、稠度等(deng)物理(li)性質(zhì)。在儲存(cun)過程(cheng)中，載有中藥浸(jin)膏的凝膠貼(tie)膏劑會出(chu)現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減小(xiao)或膏體黏性變(bian)大而(er)難以揭開防黏(nian)層等(deng)問題，這可能(neng)要歸(gui)因于(yu)中藥(yao)浸膏與(yu)空白基質(zhì)(zhi)中的Al3+、羧(suo)基、螯合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生了反應(yīng)(ying)［20］。由于(yu)凝膠(jiao)骨架材(cai)料只有在酸(suan)性環(huán)境(jing)下才(cai)會發(fā)生交聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故而制備(bei)凝膠貼(tie)膏劑時會添加(jia)一定量的(de)酒石酸(suan)等調(diào)(diao)節(jié)劑以降低環(huán)(huan)境的pH 值。當原料(liao)藥含酸性成分(fen)時，可(ke)減少酒石酸等(deng)的添(tian)加量，從而有(you)利于凝膠貼膏(gao)劑成型。但過酸(suan)的中藥如(ru)酸棗仁(ren)、五味子等，會(hui)導致體(ti)系pH 值偏(pian)低，基質(zhì)交聯(lián)(lian)固化速(su)度過(guo)快，進而出現(xiàn)(xian)局部交聯(lián)不(bu)均勻的現(xiàn)(xian)象，影響凝膠貼(tie)膏劑的剝離強(qiang)度［19］。因此，處方中(zhong)含有此(ci)類過酸原料藥(yao)的臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑應(yīng)視情況調(diào)(diao)整干燥熟(shu)化溫度，適當(dang)延長熟化(hua)時間［28-29］，以(yi)滿足臨方制劑(ji)快速(su)成型的(de)要求。亦可通過(guo)添加螯合劑(ji)，與交聯(lián)劑中(zhong)部分游(you)離的鋁(lv)離子螯合，從而(er)降低反應(yīng)(ying)速率，較好(hao)解決(jue)此類酸(suan)性中藥原料(liao)藥的問題(ti)。

當處方中有人(ren)參、三(san)七等(deng)富含皂苷類(lei)成分的(de)中藥原料藥時(shi)，不同入(ru)藥形式(shi)對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成(cheng)型性具(ju)有不同的(de)影響。當以(yi)原生藥(yao)粉入藥時(shi)，因其吸濕性(xing)、比表面積大，易(yi)造成膏體的含(han)水量波動和pH 值(zhi)變化，從而影響(xiang)膏體(ti)黏性［30］；以浸(jin)膏入藥時(shi)，皂苷類(lei)成分溶(rong)于水后會(hui)形成肥皂泡沫(mo)狀，使凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)蓬松而多泡(pao)，不利于涂(tu)布或影響制(zhi)劑的(de)外觀。同(tong)時，皂苷類(lei)成分在高(gao)溫下不穩(wěn)定(ding)，會對臨方凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型造成一(yi)定的困(kun)難［25］。針對這種情(qing)況，目前有效的(de)解決(jue)辦法是加入適(shi)量氮酮或表面(mian)活性劑，起(qi)到消泡作用(yong)［31］。

當處(chu)方中有(you)富含脂肪油(you)的中藥原料藥(yao)時，由于凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)的水溶(rong)性較強(qiang)，在長期保存(cun)過程(cheng)中會因油脂(zhi)和膏(gao)體互(hu)溶性差而溢出(chu)藥液(ye)。根據(jù)目前凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)研(yan)究，尚無(wu)通過改變(bian)基質(zhì)(zhi)處方來改善(shan)這一現(xiàn)象的(de)解決(jue)方案，或可選(xuan)用由(you)液體石(shi)蠟與(yu)聚乙(yi)烯或脂肪油(you)與膠體硅(gui)或鋁皂、鋅(xin)皂等構(gòu)成(cheng)的油性凝膠(jiao)基質(zhì)作為基質(zhì)(zhi)材料［32］。

2.3 中間體物性參(can)數(shù)對臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性的(de)影響

凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)機制(zhi)包括交聯(lián)過程(cheng)中金(jin)屬離子與凝膠(jiao)骨架(jia)所形成(cheng)絡(luò)合(he)物的穩(wěn)定(ding)性、解離(li)速度、交聯(lián)速(su)度、交(jiao)聯(lián)程度及各類(lei)成分在交聯(lián)(lian)過程中(zhong)所表現(xiàn)的行(xing)為特點。簡單依(yi)靠《藥典》中(zhong)所規(guī)定的(de)包括含(han)膏量、賦形性(xing)、黏附力、含量(liang)均勻(yun)度在內(nèi)的檢測(ce)項目，無法及(ji)時調(diào)(diao)整凝(ning)膠貼膏劑的制(zhi)備處(chu)方及工藝(yi)，因此，可以引(yin)入新(xin)的物性評(ping)價方法，通(tong)過評(ping)價臨方凝(ning)膠貼膏劑涂(tu)布前(qian)膏體(ti)的物理性(xing)質(zhì)，從而對(dui)處方及工(gong)藝做出合(he)理的(de)調(diào)整(zheng)。

黏彈性是高(gao)分子材料(liao)的重(zhong)要特征(zheng)，凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)作為一(yi)種高分子材(cai)料，其黏彈性可(ke)通過流變學測(ce)試快(kuai)速評價。流變(bian)學測試可迅速(su)和精確地反(fan)映凝膠貼膏(gao)劑基(ji)質(zhì)的內(nèi)(nei)部行(xing)為，通過振幅(fu)掃描測(ce)試，評估基質(zhì)的(de)線性黏(nian)彈區(qū)（LVE），并可(ke)引入(ru)儲存模(mo)量G′、損耗模(mo)量G″、復模量G*和(he)阻尼(ni)因子tanδ 等(deng)流變學指(zhi)標對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑中間(jian)體進行評(ping)價。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑(ji)的彈性和黏(nian)性，G*表現(xiàn)其(qi)整體黏(nian)彈性，并指(zhi)示凝膠(jiao)強度及(ji)其聚合(he)物分子(zi)的糾纏密度［33］，阻(zu)尼因子tanδ 則可指(zhi)示是否交聯(lián)及(ji)凝膠貼(tie)膏劑的柔軟程(cheng)度［19，33］。各(ge)流變參數(shù)(shu)測試方(fang)法簡便快(kuai)速，且能根據(jù)參(can)數(shù)快速(su)調(diào)整(zheng)處方(fang)及工(gong)藝，有利于臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的快速(su)制備。此(ci)外，食品工(gong)程中常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀對(dui)高分子材料進(jin)行評價，評價(jia)所得的質(zhì)構(gòu)特(te)性屬于機械和(he)流變學的物理(li)性質(zhì)，對臨方凝(ning)膠貼膏劑的物(wu)性評價(jia)有一定(ding)指導意義，可借(jie)鑒的質(zhì)構(gòu)(gou)參數(shù)包括(kuo)硬度、黏(nian)附性、彈性(xing)、內(nèi)聚性等(deng)。

2.4 工藝對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型(xing)性的影響

凝膠貼(tie)膏劑的(de)制備工藝包(bao)括前處理(li)、混合(he)、涂布、靜(jing)置熟化，每一步(bu)都可影(ying)響成(cheng)品的最終(zhong)效果。為保證(zheng)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)穩(wěn)定性(xing)，除應(yīng)(ying)確定(ding)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的通(tong)用處(chu)方，還應(yīng)設(shè)立(li)標準(zhun)化的制備工(gong)藝。

物料添加順(shun)序和禁忌會(hui)影響(xiang)膏體(ti)的固化成型(xing)。制備(bei)中，應(yīng)分別混合(he)均勻水相、油(you)相，視藥(yao)物的相(xiang)容性將其混入(ru)水相或油相，再(zai)將水相倒(dao)入油(you)相，充分攪拌(ban)均勻，趁(chen)熱均勻涂(tu)布。適宜的(de)物料(liao)添加順(shun)序利于膏(gao)體的攪拌和涂(tu)布，無拉(la)絲、氣泡少(shao)則制得(de)的凝膠貼膏(gao)表面平(ping)整光滑、富有彈(dan)性、黏性適中(zhong)［31］。混合順序的(de)禁忌包括：不能(neng)直接混合基(ji)質(zhì)材料與水(shui)，這一行為將導(dao)致形成(cheng)團塊，基質(zhì)材(cai)料外出(chu)形成一(yi)層致密(mi)的膜，使(shi)基質(zhì)(zhi)混合(he)失敗(bai)；甘油與水(shui)不能同(tong)時加入，否則(ze)將導致(zhi)不溶團塊的產(chǎn)(chan)生［20］。由(you)于基質(zhì)(zhi)黏性大(da)，基質(zhì)(zhi)混合后極(ji)易產(chǎn)(chan)生氣泡等現(xiàn)(xian)象。制備過程中(zhong)需控(kong)制適宜(yi)的攪(jiao)拌速(su)度、攪拌時間，并(bing)保持同(tong)一攪(jiao)拌方向，以降低(di)膏體產(chǎn)生氣泡(pao)的概率。攪拌(ban)速度過快易產(chǎn)(chan)生大氣泡，使(shi)成品外觀均(jun)一性不佳，剪切(qie)力過大易(yi)造成高分(fen)子鏈(lian)斷裂，使機(ji)械強(qiang)度不(bu)足，膏(gao)體附(fu)著力不(bu)足［34］；而攪拌(ban)速度過慢則凝(ning)膠貼膏劑不(bu)易混合(he)均勻(yun)［30，35］。綜合各文獻(xian)描述來看，目前(qian)實驗室(shi)等小規(guī)(gui)模制備臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑時(shi)，可將攪拌速(su)度控制(zhi)在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)藥量和(he)藥物性質(zhì)，在此(ci)范圍內(nèi)做出調(diào)(diao)整［35］。攪拌溫度(du)對膏劑質(zhì)量(liang)也有一定的影(ying)響，溫度高，膏體(ti)形變較快，易于(yu)混合，能使膏(gao)體中各組分均(jun)勻分布，易于涂(tu)布，溫度(du)太高又會使膏(gao)體黏性(xing)下降，故攪拌溫(wen)度應(yīng)控制(zhi)在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜［25］。

即使是同一藥(yao)物處方(fang)，不同批(pi)次間的涂布(bu)時間、晾干時(shi)長、蓋膜時(shi)間等參數(shù)的(de)不同(tong)，都會(hui)導致(zhi)凝膠貼膏(gao)劑中的水分(fen)流失有差異(yi)［20］，因此制備臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)時，要(yao)確保(bao)涂布的(de)各參數(shù)一致。靜(jing)置過程(cheng)中，將背(bei)襯層(ceng)朝上可以(yi)縮短干燥(zao)時間(jian)，并需要根據(jù)(ju)藥物(wu)處方中(zhong)各成分的物化(hua)性質(zhì)調(diào)整(zheng)適宜的熟化溫(wen)度和濕(shi)度。推薦在25 ℃左(zuo)右溫度(du)較低的環(huán)(huan)境下靜置熟化(hua)，這樣得到(dao)的膏體(ti)柔軟(ruan)、初黏力(li)較好，膏面(mian)較光滑(hua)，且使用后(hou)無殘留或殘留(liu)較少(shao)［34］，過高的熟(shu)化溫度可導致(zhi)失水過多，出(chu)現(xiàn)皮膚追隨性(xing)差、初(chu)黏力和(he)持黏力降低的(de)現(xiàn)象。不同相對(dui)濕度的(de)比較研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)境(jing)的靜置時(shi)間更短(duan)，但會導致(zhi)膏體邊緣與中(zhong)間干燥程度不(bu)一致的現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)境靜置(zhi)則膏體難以成(cheng)型，易出(chu)現(xiàn)膏面爛面、蓋(gai)襯與膏體難(nan)以分離的現(xiàn)象(xiang)［34］。加水(shui)混合(he)時易產(chǎn)生團(tuan)塊，針對這一技(ji)術(shù)困難(nan)，李慧敏等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)，放置(zhi)幾小時后再進(jin)行攪拌可(ke)以混(hun)合均(jun)勻。目前，當其他(ta)步驟出現(xiàn)不(bu)溶團塊時，仍沒(mei)有較好的補救(jiu)措施，需(xu)要重新制備(bei)?？v切凝膠貼膏(gao)劑時如(ru)果出(chu)現(xiàn)溢膏現(xiàn)象，導(dao)致藥膏邊(bian)緣呈(cheng)鋸齒狀，其原(yuan)因可能是膏(gao)體沒有剛性(xing)或黏(nian)稠度(du)高。此問(wen)題可通過調(diào)整(zheng)基質(zhì)處方或成(cheng)型凝(ning)膠貼膏(gao)劑切割(ge)的刀具設(shè)計(ji)來解決［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑多(duo)以原(yuan)生藥粉、浸膏(gao)入藥，制(zhi)劑原料的理(li)化性質(zhì)及(ji)混合均勻(yun)度是決定(ding)其成型(xing)工藝成(cheng)功的兩大關(guān)(guan)鍵因(yin)素。面對(dui)各種(zhong)不同臨床(chuang)用途的中藥(yao)處方，需要根據(jù)(ju)藥物的(de)物性特點結(jié)合(he)制劑基質(zhì)(zhi)性質(zhì)(zhi)設(shè)計系列(lie)通用基質(zhì)處方(fang)，以方便(bian)質(zhì)量控制(zhi)和個性(xing)化給藥(yao)。因此，在(zai)建立(li)原料藥(yao)和輔料的物(wu)性參數(shù)數(shù)據(jù)庫(ku)的基礎(chǔ)上，應(yīng)探(tan)討“原料(liao)理化性質(zhì)-成(cheng)型工藝(yi)-制劑質(zhì)量”三者(zhe)之間的相(xiang)關(guān)性，根據(jù)數(shù)據(jù)(ju)庫信(xin)息調(diào)整輔(fu)料及工藝(yi)參數(shù)，實現(xiàn)無需(xu)預(yù)實驗、快速(su)成型且(qie)具有高載(zai)藥量的目標。

臨方制劑意(yi)味著(zhe)方多量少，手工(gong)制備和大型機(ji)械制備都無(wu)法*契合其需求(qiu)。目前標(biao)準化生產(chǎn)設(shè)(she)備自動化(hua)程度(du)低，故需(xu)要開(kai)發(fā)小型自動化(hua)生產(chǎn)設(shè)備，但(dan)具體(ti)問題體現(xiàn)(xian)在藥膜涂層存(cun)在氣泡(pao)、藥膏(gao)涂布(bu)不均勻(yun)、縱切時膏體(ti)溢出(chu)、藥膏(gao)邊緣呈鋸齒形(xing)等［36］。缺(que)乏規(guī)格合適的(de)標準化(hua)生產(chǎn)設(shè)備將(jiang)大大制約臨(lin)方外(wai)用制劑的(de)發(fā)展，故(gu)可將自主(zhu)研發(fā)核心設(shè)(she)備、縮小優(yōu)(you)化現(xiàn)有(you)大型設(shè)備雙(shuang)線并進(jin)，實現(xiàn)(xian)小規(guī)模的(de)機械化生產(chǎn)，從(cong)而提高制備(bei)效率(lv)，保證質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠(jiao)貼膏劑作為半(ban)固體制(zhi)劑，其含水(shui)量高，加載藥物(wu)后容(rong)易發(fā)生霉變(bian)，添加(jia)適量的抑菌(jun)劑、制(zhi)劑環(huán)(huan)境滿(man)足D 級潔凈要(yao)求等手段可保(bao)證大部(bu)分臨方外(wai)用制劑(ji)的用藥安(an)全需求(qiu)。目前(qian)，臨方(fang)制劑都缺乏(fa)相應(yīng)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范和質(zhì)量標(biao)準，應(yīng)當參(can)考現(xiàn)行(xing)中成藥制劑的(de)生產(chǎn)(chan)規(guī)范，結(jié)合(he)臨方(fang)制劑的特點，建(jian)立中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之，凝膠(jiao)貼膏劑作(zuo)為一(yi)種新型制劑(ji)，具有載藥量高(gao)、使用(yong)方便、藥效(xiao)持久等優(yōu)點，符(fu)合中醫(yī)藥臨(lin)床診療需求(qiu)。目前，中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)開發(fā)還處于初(chu)級階段(duan)，開發(fā)(fa)時應(yīng)(ying)注重(zhong)對原料(liao)藥理化(hua)性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)的系統(tǒng)研(yan)究與分析，選(xuan)擇適宜的輔(fu)料種類(lei)和規(guī)格，確定(ding)普適(shi)性處方及工藝(yi)，研發(fā)小型自動(dong)化設(shè)備。在提(ti)升凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)制備(bei)工藝與質(zhì)量(liang)的同(tong)時，進一(yi)步擴(kuo)大該制劑的(de)臨床應(yīng)用領(lǐng)(ling)域，助力臨方制(zhi)劑技術(shù)發(fā)展。

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資料來(lai)源：項金曦，朱(zhu)森發(fā)，林曉，張磊(lei)，洪燕龍，沈(shen)嵐。中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)及展望。上海(hai)中醫(yī)藥大(da)學學(xue)報。2022年(nian)。

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