臨方制劑是(shi)指針對依據(jù)辨(bian)證治療需(xu)要和藥物性能(neng)所開具(ju)的臨時調配(pei)處方，按照(zhao)患者需要加工(gong)成不同(tong)劑型的(de)制劑。傳統(tǒng)中藥(yao)臨方外用制劑(ji)包括散劑、軟(ruan)膏劑、糊劑、膏(gao)藥、水劑、乳劑(ji)及煙熏(xun)劑等(deng)多種劑(ji)型，可用于治療(liao)局部疾(ji)病，如肛(gang)瘺術后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰瘍足(zu)［2］、銀屑?。?］、濕疹(zhen)［4］等，同時，在(zai)防治肺科疾病(bing)如哮喘［5］、過(guo)敏性(xing)鼻炎［6］等方(fang)面亦有(you)顯著(zhu)效果(guo)，此外，還(hai)對關(guan)節(jié)炎［7-8］、癌痛［8］等具(ju)有顯著療(liao)效。然(ran)而，洗(xi)劑、黑膏藥(yao)及外用散劑(ji)等傳(chuan)統(tǒng)外用(yong)制劑存在(zai)載藥(yao)量小、生物利(li)用度低(di)、污染(ran)衣物等缺陷(xian)，且手(shou)工制備劑量不(bu)精確(que)、工藝粗放，無法(fa)滿足高(gao)質量(liang)臨方制劑(ji)的需求。

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑又稱巴布(bu)劑，是以水(shui)溶性(xing)高分(fen)子材料(liao)為主(zhu)要基(ji)質，加入藥物，涂(tu)布于(yu)無紡布上，制(zhi)成的外用制(zhi)劑。目前，在中(zhong)藥新(xin)藥開(kai)發(fā)中，已有(you)多種(zhong)外用中(zhong)藥劑型如散劑(ji)、油膏、洗(xi)劑、酊劑被成(cheng)功改(gai)進為凝膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝(ning)膠貼膏(gao)劑可容(rong)納中(zhong)藥粉末及提取(qu)物，且具(ju)有制備工藝(yi)相對(dui)簡單、生產周(zhou)期短等優(yōu)點，有(you)望成為中(zhong)藥臨方制(zhi)劑的(de)候選劑型。

本文從臨(lin)方外(wai)用制劑的研(yan)究現(xiàn)狀出發(fā)，探(tan)索中藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的發(fā)展(zhan)方向，總結(jie)歸納(na)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的制劑(ji)技術(shu)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點(dian)、成型關鍵影響(xiang)因素及(ji)影響規(guī)律(lv)，以期通過對中(zhong)藥制劑原料(liao)物理性質(zhi)的系統(tǒng)性研(yan)究，探尋中(zhong)藥外用臨方(fang)制劑的開發(fā)(fa)思路，形成成(cheng)型率(lv)高、制備簡單、一(yi)次成型周期短(duan)、具有普(pu)適性的臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質處方及工藝(yi)，為中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的開發(fā)提(ti)供啟示(shi)。

?

1 中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑的研(yan)究現(xiàn)狀及(ji)發(fā)展方向

1.1 中藥臨方外用(yong)制劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀在臨方制(zhi)劑的(de)

實際(ji)應用中(zhong)，丸劑、散劑、膏劑(ji)應用最多，顆(ke)粒劑、膠囊(nang)劑、袋泡茶［10］、合(he)劑、糖(tang)漿劑［11］、酒劑［12］、外用(yong)貼敷散(san)、外用膏劑、栓劑(ji)等僅有(you)少量文(wen)獻報道。從文獻(xian)報道來看，臨方(fang)外用(yong)制劑研究所占(zhan)比例有限(xian)，工藝較為簡單(dan)［13-14］。鄧丙戌等［15］報道(dao)，由于多(duo)種原因，多年來(lai)中藥臨方調配(pei)主要被應用于(yu)內服(fu)中藥方(fang)面；而對于(yu)外用中藥(yao)，尤其對于(yu)皮膚病外(wai)用中(zhong)藥的(de)臨方調配，遠未(wei)受到(dao)重視(shi)。實際(ji)上，由于皮(pi)膚病發(fā)于體表(biao)，在治療中外(wai)用中藥(yao)發(fā)揮著非常(chang)重要(yao)的作用，如(ru)皮膚病中的(de)皮疹類(lei)型眾多(duo)，并且(qie)在多種因素(su)（包括發(fā)病(bing)部位、季節(jié)、性(xing)別、年齡、刺激、過(guo)敏等）的(de)影響下，這(zhe)些皮疹(zhen)在不斷變(bian)化，特別需(xu)要對外用中藥(yao)進行臨方調(diao)配，以適應臨(lin)床中不斷(duan)變化的(de)情況，從而達到(dao)不斷提高療(liao)效的目的。因此(ci)，臨方外用(yong)制劑也應受到(dao)重視。遺(yi)憾的是，可能(neng)由于技(ji)術及設(she)備開(kai)發(fā)水平的(de)限制，相(xiang)對于(yu)口服制劑，臨方(fang)外用制劑的應(ying)用較(jiao)少。

1.2 中藥臨方(fang)外用制(zhi)劑的發(fā)(fa)展方向 ?

臨方(fang)外用制劑與中(zhong)成藥外用制劑(ji)的根本區(qū)(qu)別在(zai)于其能滿足患(huan)者個性化(hua)需求(qiu)，達到(dao)“一人一方一(yi)劑”的(de)要求。在具體制(zhi)劑過程中(zhong)，必須滿足以(yi)下幾(ji)個要求：①小批量(liang)生產，一般(ban)為7 d 或(huo)14 d 的處(chu)方用量，遠(yuan)低于大生產kg 級(ji)用量(liang)；②需要一次成(cheng)型，因每位患(huan)者的處方藥味(wei)不盡相同，物(wu)料的理(li)化性質(zhi)不一，需(xu)操作(zuo)者快速判斷物(wu)料的特(te)性，快(kuai)速正確(que)調整工藝參數(shù)(shu)，一次成型，沒(mei)有大規(guī)模生(sheng)產的(de)試生產環(huán)節(jié)；③加(jia)工周期必(bi)須短，至多(duo)1~2 d，否則延(yan)誤用藥時(shi)間。

基于以上的(de)要求，傳統(tǒng)臨(lin)方外(wai)用制劑劑(ji)型無(wu)法滿足，且(qie)存在一系列(lie)問題(ti)，主要體(ti)現(xiàn)在以下幾個(ge)方面：①普(pu)遍存在易(yi)沾污(wu)衣物、生物利(li)用度低(di)、載藥量低(di)的缺點(dian)，患者使用的順(shun)應性不佳(jia)，如糊(hu)劑、油膏(gao)等；②存在皮膚(fu)安全性問題，主(zhu)要涉(she)及黑膏藥(yao)、藥油等，以皮(pi)膚系統(tǒng)不良反(fan)應為主，表現(xiàn)為(wei)蕁麻(ma)疹、藥疹等(deng)，甚至出(chu)現(xiàn)呼吸困難或(huo)過敏性休(xiu)克等，也有出(chu)現(xiàn)循(xun)環(huán)系統(tǒng)、神(shen)經系統(tǒng)、血液系(xi)統(tǒng)及消(xiao)化系(xi)統(tǒng)等不良反(fan)應的報(bao)道；③部(bu)分劑型工藝復(fu)雜，加工周期長(zhang)，如膏藥的(de)制備(bei)涉及5 個(ge)耗時較長的(de)步驟，僅去火(huo)毒一項就(jiu)需要浸(jin)泡3~7 d，無法快速應(ying)對患(huan)者的病(bing)情變化(hua)，不符合臨方制(zhi)劑快速響(xiang)應患者需求(qiu)的本質(zhi)要求。因此，并非(fei)適用(yong)于成藥的(de)外用劑(ji)型都適(shi)宜開發(fā)為臨方(fang)外用制劑。然而(er)，凝膠貼膏劑載(zai)藥量大、保濕透(tou)氣性好；皮膚相(xiang)容性好，能水(shui)合角質層(ceng)，促進(jin)藥物(wu)透過，提高(gao)生物利(li)用度；可反復(fu)揭貼(tie)，對衣(yi)物污染少，給藥(yao)量可(ke)控。同時，凝膠(jiao)貼膏劑的一次(ci)成型性和(he)影響制劑質量(liang)的關鍵(jian)因素基本清晰(xi)，有條件形(xing)成通用處方(fang)，通過(guo)簡單的制備工(gong)藝及(ji)較短的加(jia)工周(zhou)期來獲得，可(ke)解決目前(qian)中藥臨方(fang)外用制劑的現(xiàn)(xian)存問題，是中藥(yao)臨方外(wai)用制劑的適(shi)宜劑型。

?

2 中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑制備的關鍵(jian)因素

凝膠貼膏(gao)劑分為3 層(ceng)，即背襯層、膏(gao)體層和防(fang)黏層(ceng)。背襯(chen)層和(he)防黏層起(qi)載體(ti)和保護膏體(ti)的作用，而(er)膏體(ti)層為水溶性(xing)高分子骨架(jia)結構，由(you)基質和藥物組(zu)成，在使(shi)用過程中產(chan)生黏性，與(yu)皮膚(fu)緊密貼合，是(shi)凝膠貼膏(gao)劑的主要組(zu)成部(bu)分。根據(jù)原料藥(yao)性質對基質的(de)配方、比例進(jin)行調整是通(tong)用處方研究的(de)核心，對凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhi)的成型起(qi)關鍵影響。目前(qian)，對中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的研究較(jiao)少，可在現(xiàn)(xian)有中藥凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的基質研(yan)究上尋找(zhao)規(guī)律(lv)，以指導中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑通用處(chu)方的研究。

2.1 基質對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影響(xiang)

臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的(de)輔料組成包(bao)括基質材(cai)料、交聯(lián)劑、交(jiao)聯(lián)調節(jié)劑，視原(yuan)料藥的理化(hua)性質(zhi)可增加(jia)增黏劑、螯(ao)合劑、促透(tou)劑等。通用處(chu)方基質的(de)配方、比例(li)選擇應以生(sheng)產的順利(li)進行(xing)及制劑(ji)具有良好(hao)的黏著力(li)、含水量(liang)和機械強(qiang)度為導向(xiang)。此外，為響應臨(lin)方制(zhi)劑快速成(cheng)型的需求，交(jiao)聯(lián)速(su)度應比普(pu)通凝膠貼(tie)膏劑更快。

凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhi)材料包括聚(ju)丙烯酸鈉(na)、聚乙烯醇(chun)、殼聚糖、卡(ka)波姆等，其中(zhong)，聚丙烯酸(suan)鈉是中藥(yao)凝膠貼膏劑的(de)zui常用基質材(cai)料，其操作(zuo)性更好(hao)，分子(zi)結構為大分(fen)子鏈狀，與(yu)小分子(zi)多羥基(ji)交聯(lián)劑結合形(xing)成立體網狀(zhuang)結構，具有(you)載藥作(zuo)用，推薦其作(zuo)為臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)通用處方的(de)基質(zhi)材料。以聚(ju)丙烯(xi)酸鈉作(zuo)為基(ji)質的(de)凝膠貼膏本質(zhi)上是(shi)交聯(lián)型(xing)凝膠(jiao)，用量過多(duo)時，膏體可能交(jiao)聯(lián)過度，黏性(xing)會顯著降低甚(shen)至沒有(you)黏性；若用量不(bu)足，則內聚力不(bu)夠，易導(dao)致揭貼(tie)后有殘留。同(tong)一種類交聯(lián)材(cai)料的不同型號(hao)也會(hui)對基質成(cheng)型造成(cheng)影響，通(tong)過比較聚(ju)丙烯酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這(zhe)3 種同種(zhong)類不同分子(zi)量的基質(zhi)材料可知(zhi)，羧基含量更(geng)多的NP-800 交(jiao)聯(lián)固化速度(du)更快，黏性(xing)更高［16］，但同(tong)時更容易導致(zhi)局部交聯(lián)過快(kuai)、交聯(lián)(lian)不均勻(yun)，出現(xiàn)結團現(xiàn)象(xiang)。由于臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)需要(yao)適用于更(geng)多種類、不同物(wu)性原料藥的(de)需求(qiu)，故建議(yi)選用固(gu)化速度適中的(de)NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的基質材(cai)料。

甘羥(qiang)鋁、氫氧化鋁、氯(lv)化鋁等作為(wei)交聯(lián)劑提供(gong)Al3+，與基質材料中(zhong)的羧基、羥基(ji)發(fā)生交聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)(lian)型基質［17］。隨著(zhe)交聯(lián)(lian)劑用量增加，交(jiao)聯(lián)作用增強，膏(gao)體內聚(ju)力和初黏力(li)均增大，但交聯(lián)(lian)劑用(yong)量過(guo)多會導致交(jiao)聯(lián)過度，使(shi)內聚力(li)過大，膏(gao)體黏附(fu)性降低，甚(shen)至無黏性，而交(jiao)聯(lián)劑用量過(guo)少則交聯(lián)不(bu)*，膏體內(nei)聚力差，易(yi)出現(xiàn)爛膏(gao)［16］。*等［18］對氯化(hua)鋁、甘羥鋁(lv)和氫(qing)氧化鋁3 種(zhong)交聯(lián)(lian)劑進(jin)行優(yōu)選，在(zai)不添加(jia)填充(chong)劑的(de)條件下，三(san)者的交聯(lián)(lian)速度(du)依次降(jiang)低、強度(du)依次降低，且(qie)氫氧化鋁(lv)組和氯(lv)化鋁組(zu)基質的均勻性(xing)明顯低于甘羥(qiang)鋁組，表現(xiàn)出基(ji)質偶有結(jie)塊，不符合臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的應用(yong)需求，因此推(tui)薦選用甘(gan)羥鋁作為交聯(lián)(lian)劑。

鋁離子具(ju)有路易斯（Lewis）酸的(de)行為特(te)征，易與中(zhong)性（H2O）或陰離子(zi)（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配位形(xing)成絡(luo)合物(wu)，絡合物越穩(wěn)(wen)定，鋁(lv)離子越不易從(cong)絡合物中解離(li)出來，凝膠體(ti)系的(de)交聯(lián)速度越慢(man)。這說明凝膠(jiao)基質的(de)交聯(lián)(lian)反應(ying)不是勻(yun)速完成(cheng)的，局部(bu)交聯(lián)(lian)速度過快會導(dao)致膏(gao)體流(liu)動性變差，使(shi)涂布厚度不均(jun)勻，甚至無(wu)法涂(tu)布。這對需(xu)要快(kuai)速成型(xing)的臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑而(er)言無(wu)疑是(shi)最大的制(zhi)劑困難(nan)，實踐中可以通(tong)過調節(jié)體(ti)系的pH 值(zhi)起到(dao)調節(jié)交聯(lián)(lian)的作(zuo)用。目前，凝膠貼(tie)膏劑常(chang)用的(de)pH 值調節(jié)劑有酒(jiu)石酸(suan)、乳酸、蘋(ping)果酸和檸(ning)檬酸，對應的(de)交聯(lián)速度由(you)快到慢排序依(yi)次為酒石酸(suan)>乳酸>蘋(ping)果酸>檸檬(meng)酸［19］。加入調(diao)節(jié)劑(ji)會降(jiang)低凝膠基質的(de)彈性(xing)，彈性降(jiang)低程(cheng)度與調節(jié)劑(ji)化學結構(gou)中羥基與羧(suo)基的個數(shù)(shu)比（-COO-/-OH）有關。在比(bi)值不等的(de)情況下，羥基(ji)與羧基個(ge)數(shù)比越大，凝(ning)膠基(ji)質彈性下(xia)降越小［19］。因(yin)此，推薦羥基與(yu)羧基個(ge)數(shù)比最大、交聯(lián)(lian)速度最快的酒(jiu)石酸作(zuo)為臨方凝膠(jiao)貼膏劑的交(jiao)聯(lián)調節(jié)劑，以(yi)降低環(huán)境的酸(suan)性，加(jia)快交聯(lián)(lian)反應速度。針(zhen)對這一問(wen)題，除了(le)調整基(ji)質的(de)pH 值，還可(ke)加入螯合劑乙(yi)二胺四乙酸（EDTA），通(tong)過其與部分游(you)離的(de)鋁離子螯合來(lai)降低(di)反應速率(lv)，使固化時間與(yu)生產工藝相(xiang)適應(ying)，從而保(bao)證充足的(de)涂布時間(jian)［20-21］。加入中(zhong)藥浸膏后的基(ji)質，其初黏性(xing)、持黏(nian)性均弱于空白(bai)基質，故必(bi)要時需要額外(wai)添加增黏(nian)劑。然(ran)而，不(bu)同種類(lei)的增黏劑其增(zeng)黏效果不(bu)同，如：卡(ka)波姆作增(zeng)黏劑(ji)的基質黏性(xing)呈現(xiàn)(xian)隨其(qi)用量的(de)增加而(er)先增加后減小(xiao)的趨勢(shi)［18］；以聚乙烯(xi)吡咯烷酮（PVP）K30作增(zeng)黏劑(ji)的基質，其(qi)用量越大，黏(nian)性越大，但(dan)用量過(guo)大則會導(dao)致膏體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥(yao)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型性(xing)的影響

原料(liao)藥的復雜性(xing)是臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)區(qū)別于(yu)普通凝(ning)膠貼膏劑的特(te)征所在，也是臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的主要(yao)制劑難點(dian)。這意(yi)味著無基質處(chu)方篩選(xuan)的預實驗在通(tong)用基質處(chu)方的(de)基礎上僅能(neng)作較小調整，須(xu)快速成型，且(qie)一次成型率(lv)高。所載藥物會(hui)對一次(ci)成型率造成(cheng)巨大影響(xiang)，其形式有三，包(bao)括原(yuan)生藥粉、浸膏(gao)或兩(liang)者同時存在，3 種(zhong)形式均可(ke)在結合臨(lin)床需求的前(qian)提下(xia)應用于臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑。凝(ning)膠貼膏劑所(suo)載藥(yao)物會對其(qi)凝膠(jiao)骨架的完(wan)整性造成(cheng)較大影(ying)響，表現(xiàn)為載藥(yao)凝膠貼膏(gao)劑的(de)黏彈性(xing)稍遜于(yu)空白(bai)基質，保水性(xing)也有所降低(di)，儲存中易(yi)吸水導致黏度(du)降低(di)［22］。

原生藥粉(fen)可作為基(ji)質填充劑，其效(xiao)果與其他填(tian)充劑無明顯差(cha)異。這提示(shi)原生藥(yao)粉在實際運(yun)用中具(ju)有“藥(yao)輔合一”的特(te)性，可作填充劑(ji)，且可作為藥物(wu)成分與中藥(yao)浸膏形成(cheng)雙儲庫，即(ji)在第一儲(chu)庫中藥(yao)浸膏的(de)濃度降低后(hou)，中藥細粉被(bei)制劑中的水分(fen)提取出有(you)效部位來不斷(duan)彌補濃(nong)度，從而(er)延長(zhang)藥物作(zuo)用時間［23］。然(ran)而，由于原(yuan)生藥粉(fen)的吸濕性(xing)，可能會導致(zhi)載有中藥細粉(fen)的臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成(cheng)品中(zhong)帶有(you)較多氣泡(pao)，引起皮膚黏(nian)著性(xing)和活動關節(jié)追(zhui)隨性不佳(jia)［24］，這可能會為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑實際應(ying)用帶來一定(ding)的困難。

中藥(yao)浸膏成分復(fu)雜，其理(li)化性質（如極(ji)性、溶解性、揮(hui)發(fā)性、pH 值等）存在(zai)較大差異［20］，對最(zui)終凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型具有重要影(ying)響。首先(xian)，基質與浸(jin)膏間的合理配(pei)比對臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)成型有(you)重大影響(xiang)：加入(ru)浸膏量(liang)過多時，交聯(lián)(lian)反應時間較長(zhang)，基質成(cheng)型較(jiao)慢，且(qie)會有(you)少量的(de)藥液滲出膜(mo)面，影(ying)響最(zui)終產品(pin)的成(cheng)型［18］。因此，在保證(zheng)制劑成型的條(tiao)件下(xia)，為了滿足(zu)臨方(fang)凝膠貼膏劑快(kuai)速成型(xing)的需求，其最大(da)載藥量應在(zai)20%~25%［21，25］，中藥浸膏的相(xiang)對密度應為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時(shi)的凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型性良好(hao)，可分散均勻［26］。在(zai)成型過程中，浸(jin)膏稠度過大可(ke)能會導致(zhi)分散(san)困難、結團等(deng)影響膏體含量(liang)均勻性的制劑(ji)難題(ti)，可通過適當(dang)加入(ru)液體石蠟或提(ti)高甘油含量，從(cong)而降低涂布(bu)黏稠度，保(bao)障膏體的(de)均勻性(xing)和延展性(xing)［27］。

由于凝膠貼(tie)膏劑(ji)的成型過程是(shi)一個持續(xù)(xu)的化學反應(ying)過程，中藥浸膏(gao)的化學性質(zhi)對最終成型的(de)影響(xiang)甚至超過載(zai)藥量、相對密度(du)、稠度(du)等物理性(xing)質。在儲(chu)存過(guo)程中(zhong)，載有中藥(yao)浸膏的凝膠(jiao)貼膏劑會出(chu)現(xiàn)因內聚力(li)減小或膏(gao)體黏性(xing)變大(da)而難以揭開防(fang)黏層等(deng)問題(ti)，這可(ke)能要(yao)歸因于(yu)中藥(yao)浸膏與空白(bai)基質中的Al3+、羧基(ji)、螯合劑(ji)EDTA 等產生(sheng)了反應［20］。由于(yu)凝膠骨架材料(liao)只有在酸性(xing)環(huán)境下才(cai)會發(fā)生交(jiao)聯(lián)反應［19］，故(gu)而制備凝(ning)膠貼膏(gao)劑時會添加(jia)一定量的(de)酒石酸(suan)等調(diao)節(jié)劑以降低(di)環(huán)境的pH 值(zhi)。當原料(liao)藥含酸性成(cheng)分時，可減少酒(jiu)石酸等的(de)添加量，從而(er)有利(li)于凝(ning)膠貼膏(gao)劑成(cheng)型。但過酸的中(zhong)藥如酸棗(zao)仁、五味(wei)子等(deng)，會導致體系pH 值(zhi)偏低(di)，基質交聯(lián)固化(hua)速度過快，進(jin)而出現(xiàn)(xian)局部交聯(lián)不(bu)均勻的現(xiàn)象，影(ying)響凝膠貼膏劑(ji)的剝離強(qiang)度［19］。因此，處方中(zhong)含有此類(lei)過酸原料藥(yao)的臨方凝(ning)膠貼膏劑應(ying)視情況調(diao)整干燥(zao)熟化溫度，適當(dang)延長熟化時間(jian)［28-29］，以滿足(zu)臨方制劑快速(su)成型的(de)要求。亦(yi)可通過添加螯(ao)合劑，與交(jiao)聯(lián)劑(ji)中部分游(you)離的鋁離(li)子螯合(he)，從而降低反(fan)應速(su)率，較好解決此(ci)類酸性中藥(yao)原料藥的(de)問題。

當處(chu)方中(zhong)有人參(can)、三七等富含(han)皂苷類成分的(de)中藥原料藥時(shi)，不同(tong)入藥形式對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的成型性具(ju)有不同的影(ying)響。當以原生藥(yao)粉入藥(yao)時，因其(qi)吸濕性、比(bi)表面積(ji)大，易造(zao)成膏(gao)體的含水量(liang)波動和pH 值變(bian)化，從而影(ying)響膏體黏(nian)性［30］；以浸(jin)膏入藥時(shi)，皂苷類成分(fen)溶于水后會(hui)形成肥(fei)皂泡沫狀，使(shi)凝膠貼膏(gao)劑基(ji)質蓬松而多泡(pao)，不利于涂布或(huo)影響制(zhi)劑的外(wai)觀。同時，皂苷(gan)類成分在高溫(wen)下不(bu)穩(wěn)定，會對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型造成一定(ding)的困(kun)難［25］。針對這種情(qing)況，目前(qian)有效的解決辦(ban)法是加入(ru)適量氮酮或表(biao)面活性(xing)劑，起(qi)到消泡作用(yong)［31］。

當處(chu)方中有富含(han)脂肪油(you)的中(zhong)藥原料(liao)藥時(shi)，由于凝膠(jiao)貼膏劑基質的(de)水溶性較強(qiang)，在長期保存過(guo)程中(zhong)會因(yin)油脂和膏體(ti)互溶性差(cha)而溢出(chu)藥液。根據(jù)目(mu)前凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質研究，尚無(wu)通過改變基質(zhi)處方來改善這(zhe)一現(xiàn)(xian)象的解決方案(an)，或可選用由(you)液體石蠟(la)與聚乙(yi)烯或脂肪油與(yu)膠體硅(gui)或鋁皂(zao)、鋅皂等(deng)構成的油性(xing)凝膠基質作(zuo)為基質材料［32］。

2.3 中間(jian)體物性參數(shù)對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型性的(de)影響(xiang)

凝膠貼(tie)膏劑的交聯(lián)機(ji)制包括交聯(lián)(lian)過程中金(jin)屬離子(zi)與凝膠骨架所(suo)形成絡(luo)合物的穩(wěn)定性(xing)、解離速(su)度、交(jiao)聯(lián)速(su)度、交聯(lián)程(cheng)度及各(ge)類成分在(zai)交聯(lián)過程中(zhong)所表現(xiàn)的行(xing)為特(te)點。簡單(dan)依靠(kao)《藥典》中所規(guī)定(ding)的包括(kuo)含膏(gao)量、賦形性、黏附(fu)力、含量(liang)均勻度(du)在內的檢測(ce)項目(mu)，無法及(ji)時調整凝膠貼(tie)膏劑的制備處(chu)方及工藝(yi)，因此，可以引(yin)入新(xin)的物性(xing)評價方法(fa)，通過評價臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑涂布(bu)前膏(gao)體的物理性(xing)質，從而(er)對處方及工(gong)藝做出合理(li)的調(diao)整。

黏彈性是高分(fen)子材料的重(zhong)要特征，凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質作為一(yi)種高分(fen)子材料，其(qi)黏彈性可通過(guo)流變學(xue)測試快(kuai)速評價。流變學(xue)測試可迅速(su)和精確地反映(ying)凝膠貼膏劑(ji)基質的內部(bu)行為，通過(guo)振幅掃(sao)描測試，評估基(ji)質的線性(xing)黏彈區(qū)(qu)（LVE），并可引入(ru)儲存(cun)模量G′、損耗模(mo)量G″、復(fu)模量G*和阻尼(ni)因子tanδ 等流(liu)變學指標對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑中(zhong)間體進行(xing)評價。G′、G″分別表現(xiàn)(xian)凝膠(jiao)貼膏劑的(de)彈性和(he)黏性，G*表現(xiàn)其整(zheng)體黏彈(dan)性，并指示(shi)凝膠(jiao)強度及其聚(ju)合物分(fen)子的糾纏(chan)密度［33］，阻尼因子(zi)tanδ 則可(ke)指示是否(fou)交聯(lián)及凝膠(jiao)貼膏劑的(de)柔軟程度(du)［19，33］。各流變(bian)參數(shù)測試(shi)方法簡(jian)便快速，且能(neng)根據(jù)參(can)數(shù)快速調整(zheng)處方及工(gong)藝，有利于臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的快速制備(bei)。此外，食品工(gong)程中常用質構(gou)儀對(dui)高分(fen)子材料進行(xing)評價，評(ping)價所得的質(zhi)構特性屬(shu)于機械和(he)流變(bian)學的物理(li)性質，對臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的(de)物性評價有一(yi)定指導(dao)意義，可借鑒的(de)質構參數(shù)(shu)包括(kuo)硬度、黏附(fu)性、彈性、內(nei)聚性等。

2.4 工藝對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性的影響(xiang)

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的制備(bei)工藝(yi)包括前處(chu)理、混合(he)、涂布、靜置熟(shu)化，每一步都可(ke)影響成品(pin)的最(zui)終效果(guo)。為保證臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的穩(wěn)定性(xing)，除應確定臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的通用(yong)處方(fang)，還應設立(li)標準化的制備(bei)工藝(yi)。

物料(liao)添加順(shun)序和禁(jin)忌會影響膏體(ti)的固化成型。制(zhi)備中(zhong)，應分別混(hun)合均勻水相(xiang)、油相，視(shi)藥物(wu)的相容(rong)性將其混入(ru)水相或油相，再(zai)將水(shui)相倒入油相，充(chong)分攪拌均勻(yun)，趁熱均勻(yun)涂布。適宜的(de)物料(liao)添加順序(xu)利于膏體(ti)的攪拌(ban)和涂布，無拉(la)絲、氣泡(pao)少則制得的(de)凝膠(jiao)貼膏(gao)表面平(ping)整光滑(hua)、富有(you)彈性、黏(nian)性適中(zhong)［31］?；旌享樞?xu)的禁(jin)忌包(bao)括：不(bu)能直接混(hun)合基質材(cai)料與水，這一(yi)行為將(jiang)導致形(xing)成團塊，基質(zhi)材料外(wai)出形成一層致(zhi)密的膜，使基質(zhi)混合失??；甘(gan)油與水不能(neng)同時加入，否(fou)則將導致不(bu)溶團塊的產生(sheng)［20］。由于基質(zhi)黏性大(da)，基質混合后(hou)極易產生氣(qi)泡等現(xiàn)象(xiang)。制備過程中(zhong)需控制適宜(yi)的攪拌速度、攪(jiao)拌時間，并保(bao)持同一(yi)攪拌方向(xiang)，以降低膏(gao)體產生氣泡(pao)的概率。攪(jiao)拌速度過快(kuai)易產生大氣(qi)泡，使成(cheng)品外觀均(jun)一性不佳(jia)，剪切(qie)力過大(da)易造(zao)成高分子鏈斷(duan)裂，使(shi)機械強(qiang)度不足(zu)，膏體附著(zhe)力不足(zu)［34］；而攪拌速度(du)過慢(man)則凝膠貼膏(gao)劑不易混合均(jun)勻［30，35］。綜合(he)各文獻描述(shu)來看，目前實(shi)驗室(shi)等小(xiao)規(guī)模制備臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)時，可將攪拌(ban)速度控制在(zai)30~60 r/min，并根據(jù)藥量(liang)和藥物性質(zhi)，在此范(fan)圍內(nei)做出調整(zheng)［35］。攪拌溫度(du)對膏劑質量(liang)也有(you)一定的影響(xiang)，溫度(du)高，膏體形變(bian)較快(kuai)，易于混合，能(neng)使膏體(ti)中各(ge)組分均(jun)勻分(fen)布，易于涂布(bu)，溫度太高又(you)會使膏體(ti)黏性下(xia)降，故攪拌(ban)溫度應控(kong)制在<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是同一(yi)藥物處(chu)方，不(bu)同批次間的(de)涂布時(shi)間、晾干時長、蓋(gai)膜時間等參(can)數(shù)的(de)不同，都會導致(zhi)凝膠貼膏劑(ji)中的水分(fen)流失(shi)有差異［20］，因此(ci)制備臨方凝膠(jiao)貼膏劑時，要確(que)保涂布的各(ge)參數(shù)一致。靜置(zhi)過程中，將背(bei)襯層朝上可以(yi)縮短干(gan)燥時間，并(bing)需要根據(jù)藥(yao)物處(chu)方中各成分的(de)物化(hua)性質調整適(shi)宜的熟化溫(wen)度和濕(shi)度。推薦在(zai)25 ℃左右溫度較低(di)的環(huán)境下靜(jing)置熟化(hua)，這樣得到的(de)膏體柔軟、初(chu)黏力(li)較好，膏面(mian)較光滑，且使用(yong)后無殘留(liu)或殘留較少［34］，過(guo)高的熟化(hua)溫度可(ke)導致(zhi)失水過多(duo)，出現(xiàn)皮膚(fu)追隨性差、初黏(nian)力和持黏力降(jiang)低的現(xiàn)象(xiang)。不同相對(dui)濕度的比(bi)較研究發(fā)現(xiàn)，低(di)濕環(huán)境的靜(jing)置時間(jian)更短，但(dan)會導(dao)致膏(gao)體邊緣與(yu)中間干(gan)燥程度不一致(zhi)的現(xiàn)(xian)象；高濕環(huán)境(jing)靜置則膏體難(nan)以成(cheng)型，易出現(xiàn)膏(gao)面爛面、蓋襯與(yu)膏體難以分離(li)的現(xiàn)象［34］。加(jia)水混合時易(yi)產生(sheng)團塊，針對這一(yi)技術困難(nan)，李慧敏等(deng)［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放置(zhi)幾小時后再進(jin)行攪(jiao)拌可(ke)以混合(he)均勻。目前，當(dang)其他步(bu)驟出(chu)現(xiàn)不(bu)溶團塊時，仍沒(mei)有較好的補(bu)救措施(shi)，需要(yao)重新制備?？v(zong)切凝膠貼膏劑(ji)時如果(guo)出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象，導致藥(yao)膏邊緣呈鋸(ju)齒狀(zhuang)，其原因可能是(shi)膏體沒(mei)有剛性或(huo)黏稠(chou)度高。此問題可(ke)通過調整基質(zhi)處方(fang)或成型凝膠(jiao)貼膏劑(ji)切割的(de)刀具設計來解(jie)決［30］。

?

3 小結與展(zhan)望

中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑多以原(yuan)生藥粉、浸(jin)膏入藥，制劑(ji)原料的理(li)化性質及混合(he)均勻(yun)度是決(jue)定其成型工(gong)藝成(cheng)功的兩大關鍵(jian)因素。面對各(ge)種不同臨床用(yong)途的中藥處方(fang)，需要根據(jù)藥(yao)物的物(wu)性特點結(jie)合制(zhi)劑基質性(xing)質設計系(xi)列通用(yong)基質處方，以(yi)方便質量控制(zhi)和個(ge)性化給(gei)藥。因此，在建立(li)原料(liao)藥和輔料的(de)物性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫的基礎(chu)上，應探討(tao)“原料理化性質(zhi)-成型工(gong)藝-制劑質量”三(san)者之間(jian)的相(xiang)關性，根據(jù)數(shù)據(jù)(ju)庫信息調整(zheng)輔料(liao)及工藝參數(shù)(shu)，實現(xiàn)無(wu)需預實驗、快速(su)成型且具(ju)有高(gao)載藥(yao)量的目標(biao)。

臨方制劑意味(wei)著方多量(liang)少，手工(gong)制備和(he)大型機(ji)械制備都無(wu)法*契合其需(xu)求。目前(qian)標準化生產設(she)備自(zi)動化程(cheng)度低，故需(xu)要開(kai)發(fā)小型(xing)自動化生(sheng)產設備，但具體(ti)問題體現(xiàn)在藥(yao)膜涂層存在氣(qi)泡、藥膏涂(tu)布不均勻、縱切(qie)時膏體溢(yi)出、藥膏(gao)邊緣呈鋸齒(chi)形等［36］。缺乏規(guī)(gui)格合適(shi)的標準化(hua)生產設(she)備將大大(da)制約臨方(fang)外用制(zhi)劑的發(fā)展，故可(ke)將自主研發(fā)核(he)心設(she)備、縮(suo)小優(yōu)化(hua)現(xiàn)有大型設(she)備雙(shuang)線并進，實現(xiàn)(xian)小規(guī)模(mo)的機械化生產(chan)，從而提(ti)高制備效率，保(bao)證質(zhi)量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半固體制(zhi)劑，其含水量高(gao)，加載藥物(wu)后容易發(fā)生(sheng)霉變，添加適量(liang)的抑菌劑(ji)、制劑(ji)環(huán)境滿足D 級(ji)潔凈要求等(deng)手段可保(bao)證大部(bu)分臨方(fang)外用(yong)制劑(ji)的用藥(yao)安全需求(qiu)。目前，臨(lin)方制劑(ji)都缺乏相應的(de)生產規(guī)范和質(zhi)量標準，應(ying)當參(can)考現(xiàn)行中(zhong)成藥制劑的生(sheng)產規(guī)范，結(jie)合臨方制劑的(de)特點，建立中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的生產規(guī)(gui)范。

總之，凝膠(jiao)貼膏(gao)劑作為一種(zhong)新型制(zhi)劑，具(ju)有載藥量(liang)高、使(shi)用方(fang)便、藥效持(chi)久等優(yōu)點，符合(he)中醫(yī)藥臨床(chuang)診療需求。目前(qian)，中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的開發(fā)還處(chu)于初級階段，開(kai)發(fā)時應注重(zhong)對原料藥理(li)化性質、工藝參(can)數(shù)的系統(tǒng)(tong)研究與分析，選(xuan)擇適(shi)宜的輔(fu)料種類和規(guī)格(ge)，確定普適性(xing)處方及工藝(yi)，研發(fā)小型自(zi)動化設備。在(zai)提升凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制備(bei)工藝與(yu)質量的同時(shi)，進一步擴(kuo)大該制劑的臨(lin)床應用領域(yu)，助力臨方(fang)制劑技術發(fā)(fa)展。

?

資料來(lai)源：項金曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張磊(lei)，洪燕龍，沈(shen)嵐。中藥(yao)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的研究現(xiàn)(xian)狀及展(zhan)望。上海(hai)中醫(yī)藥(yao)大學學報。2022年(nian)。

?