片劑為臨床應(yīng)(ying)用廣泛的劑型(xing)，其處方組(zu)成復(fù)雜，微觀結(jié)(jie)構(gòu)和機(jī)械性能(neng)與其壓制(zhi)、包衣、崩解(jie)、溶出或釋(shi)放、體內(nèi)療效及(ji)包裝和運(yùn)輸(shu)等息(xi)息相關(guān)。但藥典(dian)規(guī)定的(de)片劑(ji)測(cè)試項(xiàng)目(mu)尚不能(neng)地闡明片劑(ji)微觀結(jié)(jie)構(gòu)與療效的關(guān)(guan)系。

質(zhì)構(gòu)儀(yi)(texture analyzer)又稱物性測(cè)試(shi)儀，主要(yao)由力(li)量感應(yīng)元(yuan)(load cell，或稱微量天平(ping))、曲臂機(jī)(ji)械傳動(dòng)和電路(lu)控制元(yuan)件組成。其測(cè)(ce)試探頭和夾(jia)具多(duo)樣，經(jīng)(jing)夾具固定(ding)藥片(pian)，選擇適宜探頭(tou)對(duì)藥(yao)片施加作(zuo)用力，記錄(lu)力或形(xing)變隨(sui)位移或時(shí)(shi)間的(de)變化曲(qu)線，可實(shí)(shi)現(xiàn)片劑從(cong)成型、崩解、溶(rong)出到體內(nèi)(nei)黏附與(yu)釋藥等過程(cheng)的微(wei)觀機(jī)械性能(neng)評(píng)價(jià)。

?

1、片劑的機(jī)械強(qiáng)(qiang)度

機(jī)械強(qiáng)度的(de)定量測(cè)定是(shi)片劑研(yan)究從(cong)經(jīng)驗(yàn)到(dao)科學(xué)(xue)的分水嶺(ling)。但目(mu)前片劑(ji)機(jī)械強(qiáng)度的(de)常規(guī)檢查(cha)僅為硬度和(he)脆碎度(du)，不能直觀(guan)反映物(wu)料壓(ya)縮后的(de)內(nèi)部和表面(mian)結(jié)合特性。采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀，測(cè)得(de)力- 位移或力-時(shí)(shi)間曲線，可對(duì)(dui)片劑的(de)抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和抗剪(jian)(shear strength) 等強(qiáng)度進(jìn)行(xing)全面評(píng)價(jià)。

1.1 單層片的內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

采用壓(ya)合(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和(he)應(yīng)變(bian)(strain index，SI) 三大壓片性能(neng)指數(shù)指導(dǎo)片劑(ji)處方篩選(xuan)，其中壓合指(zhi)數(shù)為(wei)抗張強(qiáng)(qiang)度( σT) 與壓(ya)入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之(zhi)比。將常用填(tian)充劑[ 微晶(jing)纖維素(su)(MCC)、無水磷(lin)酸氫鈣(gai)、二水磷酸氫鈣(gai)、甘露醇、乳糖(tang)和預(yù)膠(jiao)化淀粉(fen)等] 分別與2％硬脂(zhi)酸鎂和0.2％微(wei)粉硅膠(jiao)混合壓制直徑(jing)10 mm 的平片，采用壓(ya)縮模(mo)式，1 cm2不銹鋼探頭(tou)測(cè)定(ding)徑向破碎力(li)，計(jì)算σT ；用直(zhi)徑2 mm的(de)P2 探頭測(cè)定穿(chuan)刺作用力，計(jì)算(suan)P 值和BI 值(zhi)。研究表(biao)明，其σT 值依次(ci)為MCC> 無水磷(lin)酸氫鈣>二水(shui)磷酸氫鈣> 甘露(lu)醇> 乳糖> 預(yù)膠(jiao)化淀粉；P 值(zhi)依次(ci)為無水(shui)磷酸氫(qing)鈣> 二水磷(lin)酸氫(qing)鈣> 乳糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預(yù)膠化(hua)淀粉(fen)。根據(jù)BI 值(zhi)與形變速率的(de)關(guān)系將填充劑(ji)分為三大類：塑(su)性物料( 如MCC)，隨(sui)形變速率增大(da)，BI 值降低，片(pian)劑內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiáng)(qiang)度降低；黏彈性(xing)物料( 如(ru)預(yù)膠(jiao)化淀粉與(yu)甘露(lu)醇)，隨形變速率(lv)增大，BI 值(zhi)增大，片劑內(nèi)部(bu)結(jié)合(he)強(qiáng)度提高；脆(cui)性物料(liao)( 如無水(shui)磷酸(suan)氫鈣、二水磷酸(suan)氫鈣和乳糖(tang))，BI 值與形變速率(lv)無關(guān)(guan)。

1.2 多層片的(de)層間結(jié)合(he)強(qiáng)度

多層片的層(ceng)間脫(tuo)離主要與處(chu)方中彈(dan)性、塑性和(he)脆性物料的配(pei)比，壓(ya)力大小和形變(bian)速率(lv)等有關(guān)。層(ceng)間結(jié)合缺陷(xian)和層間結(jié)合力(li)是多層片的(de)重要制(zhi)劑性(xing)能評(píng)價(jià)指(zhi)標(biāo)。層間結(jié)(jie)合缺陷常用掃(sao)描電鏡(SEM)、X 射(she)線斷層掃描(miao)(MicroCT)、太赫茲、近紅外(wai)等直觀成像觀(guan)察法檢測(cè)。層(ceng)間結(jié)(jie)合力常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀測(cè)(ce)定，測(cè)(ce)試模式有(you)彎曲、拉伸、剪(jian)切、徑向壓(ya)縮和V 型(xing)斷裂等(deng)。

分別采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀剪切(qie)和拉(la)伸模式測(cè)定(ding)層間結(jié)(jie)合力( 圖1)。研(yan)究表明，雙(shuang)層片的剪切應(yīng)(ying)力大(da)于拉伸應(yīng)(ying)力，二者之間(jian)具有相(xiang)關(guān)關(guān)系(xi)。若能固(gu)定片劑并精密(mi)定位(wei)測(cè)試界(jie)面，剪切(qie)測(cè)試更簡(jiǎn)便(bian)；但在片劑層間(jian)結(jié)合(he)機(jī)械性能研(yan)究時(shí)，拉伸測(cè)試(shi)結(jié)果更準(zhǔn)(zhun)確可靠。

為了防止釋(shi)藥過程(cheng)層間(jian)分離所致的(de)藥物(wu)突釋或片(pian)間釋藥差異(yi)，研究人員(yuan)設(shè)計(jì)了中(zhong)間藥(yao)物速釋層(ceng)、上下阻(zu)滯層(ceng)[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦(tan)索羅辛三層骨(gu)架緩釋片(pian)。測(cè)試條件為力(li)量感應(yīng)元5 kg，直(zhi)徑2.5 mm 的球形(xing)探頭，下(xia)行速率0.1 mm/s，探頭大(da)位移20.0 mm( 圖2)。結(jié)果(guo)顯示，釋藥0.5 h 時(shí)，藥(yao)片的層間(jian)剪切功大，中(zhong)間層(ceng)片重為60 mg 的藥(yao)片剪切功(gong)較90 mg 的大(da)；之后(hou)剪切功急(ji)劇下降(jiang)，至1 h 時(shí)趨(qu)于平(ping)衡，且(qie)2 種三層片間(jian)無顯著性差異(yi)。原因可能在(zai)于0.5 h 時(shí)，中間層溶(rong)解，上下阻(zu)滯層中的PEO 快(kuai)速吸水溶脹(zhang)、卷曲并(bing)包裹中間層(ceng)。其中，中(zhong)間層60 mg 的藥(yao)片，阻滯層溶(rong)脹后對(duì)中(zhong)間層包(bao)裹完整(zheng)，故層間(jian)結(jié)合力大(da)；隨著時(shí)間推(tui)移，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高分子(zi)鏈松(song)弛，層(ceng)間結(jié)合力下(xia)降。若中間層太(tai)厚，上(shang)下阻滯(zhi)層在釋藥(yao)初期溶脹后(hou)的程度不能(neng)*包裹中間層或(huo)阻滯層的包(bao)裹作用力較(jiao)弱，則(ze)極可能導(dǎo)致胃(wei)腸道(dao)中藥物突釋。

2、親水(shui)凝膠骨(gu)架片(pian)的溶脹、溶(rong)蝕與釋藥(yao)機(jī)制

親水凝膠骨架(jia)片由藥物(wu)、親水凝膠(jiao)型高分子、適(shi)宜的填充(chong)劑、黏合劑及潤(rùn)(run)滑劑(ji)等組成(cheng)。藥物的釋放(fang)是介質(zhì)由外(wai)向內(nèi)、藥(yao)物和(he)可溶性輔料由(you)內(nèi)向(xiang)外的傳質(zhì)(zhi)，與凝膠骨架(jia)的溶(rong)脹與溶(rong)蝕相結(jié)合(he)的復(fù)雜動(dòng)(dong)力學(xué)過(guo)程。通常，親水凝(ning)膠骨架片(pian)在釋藥過程(cheng)中由(you)內(nèi)至外(wai)可依次分為(wei)干片(pian)芯( 高(gao)分子以玻(bo)璃態(tài)存在，藥(yao)物分子(zi)和水分(fen)子的(de)擴(kuò)散速率極慢(man))、水滲(shen)入層[ 水分(fen)子擴(kuò)散進(jìn)入高(gao)分子的致(zhi)密間隙，破壞(huai)分子(zi)間氫(qing)鍵，增塑高(gao)分子，使其玻璃(li)化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以下] 和(he)高度水化(hua)的凝膠層(ceng)( 高分子鏈(lian)的運(yùn)動(dòng)速率(lv)和介(jie)質(zhì)的擴(kuò)散(san)速率均較快(kuai))( 圖6)。藥物(wu)的溶解(jie)主要發(fā)生(sheng)在水滲入層(ceng)和凝膠層的(de)界面。片芯的吸(xi)水速率、高(gao)分子的溶脹(zhang)速率、凝膠(jiao)層的厚度和(he)凝膠強(qiáng)度(du)決定(ding)了片劑的釋(shi)藥速率。質(zhì)構(gòu)(gou)儀可同時(shí)進(jìn)行(xing)介質(zhì)擴(kuò)散速率(lv)、凝膠(jiao)層厚度和凝(ning)膠強(qiáng)度測(cè)(ce)定，方便快(kuai)捷，結(jié)(jie)果準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率(lv)和凝膠(jiao)層厚度

通常采用穿刺(ci)模式，使用(yong)直徑2 mm的圓柱形(xing)不銹鋼探(tan)頭，得(de)到力- 位移或(huo)力- 時(shí)間(jian)曲線。根據(jù)干(gan)片芯(xin)與凝膠層(ceng)相界面處的(de)阻力差(cha)異，確定介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散速率和(he)凝膠層厚度(du)。

2.2 凝膠強(qiáng)(qiang)度

骨架中親水(shui)凝膠(jiao)的強(qiáng)度決定(ding)了藥物釋放的(de)可能機(jī)制。凝(ning)膠強(qiáng)(qiang)度高，藥物以擴(kuò)(kuo)散釋放(fang)為主；而凝膠強(qiáng)(qiang)度低，則以擴(kuò)散(san)和溶蝕相(xiang)結(jié)合為主，且(qie)水中(zhong)溶解度(du)大的(de)藥物可(ke)能出現(xiàn)突釋(shi)。凝膠強(qiáng)(qiang)度的(de)測(cè)定常用穿(chuan)刺模式，使用直(zhi)徑2或4 mm 柱(zhu)形探頭，或(huo)直徑1.5 mm 的球形探(tan)頭，探頭穿刺阻(zu)力愈大，則凝(ning)膠強(qiáng)度(du)愈大。

3、生物滯留片(pian)的胃腸道(dao)黏附(fu)與釋藥

生物滯留片(pian)口服后(hou)在胃(wei)腸道的生(sheng)物黏附性、滯(zhi)留性及胃(wei)腸運(yùn)動(dòng)擠(ji)壓對(duì)滯留和(he)釋藥(yao)的影(ying)響與制劑療(liao)效的發(fā)揮有(you)重要關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀不僅可(ke)測(cè)定黏膜表(biao)面片劑的黏附(fu)力，還可(ke)模擬胃腸運(yùn)動(dòng)(dong)以研究片劑(ji)受擠壓后的(de)釋藥情況。

3.1 黏附強(qiáng)度

山羊(yang)胃黏(nian)膜是胃黏(nian)附性研究中常(chang)用的黏(nian)膜之一。研究人(ren)員將(jiang)2 cm×2 cm 的新鮮山羊(yang)胃黏膜固定于(yu)質(zhì)構(gòu)儀組織夾(jia)具中，黏膜(mo)朝上；用(yong)雙面膠將(jiang)藥片固定于(yu)探頭(tou)下端。將(jiang)藥片(pian)浸入0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出平衡90 s ；探頭(tou)以0.5 mm/s 速率下行(xing)至藥片接觸胃(wei)黏膜表(biao)面，施加10 g 作用(yong)力并維持300 s ；之后(hou)探頭(tou)以0.5 mm/s 速率上(shang)行，記錄(lu)藥片與胃黏膜(mo)剝離的力- 時(shí)(shi)間曲線，曲線(xian)的頂(ding)點(diǎn)即(ji)剝離力。結(jié)果表(biao)明，當(dāng)卡波姆(mu)974P 與PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shí)(shi)，自制(zhi)阿昔洛韋胃黏(nian)附片與(yu)山羊胃黏(nian)膜的黏附強(qiáng)度(du)大，為(19.3±4.7) g ；而市售速(su)釋片(pian)(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高處(chu)方中PEO 的用(yong)量會(huì)(hui)降低(di)藥片與(yu)胃黏膜(mo)的黏附力(li)。X 射線(xian)成像結(jié)果(guo)顯示，自制片(pian)經(jīng)兔口服(fu)后，可(ke)在胃表面黏附(fu)滯留8 h。此外，以(yi)新鮮的豬腸黏(nian)膜為模型(xing)，測(cè)得伊曲康唑(zuo)- 卡波姆固體分(fen)散微片的(de)黏附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬(ni)胃腸(chang)機(jī)械作用后片(pian)劑的滯留(liu)和釋藥特性

片劑口服后通(tong)常在胃和小(xiao)腸的轉(zhuǎn)(zhuan)運(yùn)時(shí)間為2 和4 h。餐(can)后人(ren)胃的(de)機(jī)械力(li)約2.0 N，而空腹時(shí)人(ren)小腸的機(jī)械力(li)約1.2 N。為(wei)此，將釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的(de)藥片(pian)從溶出杯中取(qu)出，采用(yong)直徑13 mm 的柱(zhu)形探頭，以(yi)2.0 和1.2 N 的作用力分(fen)別模擬人胃(wei)和小腸的(de)收縮力以(yi)擠壓藥片(pian)，再將該片(pian)放回溶出(chu)杯中繼(ji)續(xù)釋放試(shi)驗(yàn)。結(jié)果顯示(shi)，鹽酸(suan)四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣- 膠體二(er)氧化硅(gui)- 硬脂(zhi)酸鎂(mei)(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝膠(jiao)骨架片，釋藥1 ～ 6 h 時(shí)(shi)探頭(tou)位移逐漸(jian)增大至3.5 mm，但8 h 時(shí)(shi)探頭至(zhi)1.3 mm 即感應(yīng)不到(dao)作用力，說明受(shou)擠壓5 次的藥片(pian)失去機(jī)械(xie)強(qiáng)度；且釋藥(yao)速率從6 h 開始(shi)加快。同樣(yang)處方比例(li)，當(dāng)填充劑為(wei)乳糖時(shí)，藥(yao)片連續(xù)受擠壓(ya)3 次就失(shi)去機(jī)(ji)械強(qiáng)度，從3 h 開(kai)始釋藥加快。兩(liang)種藥(yao)片的釋(shi)藥均隨作用力(li)增大而加(jia)快。這(zhe)說明(ming)水溶性填(tian)充劑壓制的(de)親水凝膠(jiao)骨架片在體內(nèi)(nei)的機(jī)械強(qiáng)度(du)較不(bu)溶性填充劑小(xiao)。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用(yong)于片(pian)劑機(jī)械性能(neng)的評(píng)價(jià)(jia)客觀、靈(ling)敏、準(zhǔn)確，其形(xing)變或力隨(sui)時(shí)間和位移的(de)變化曲線，為(wei)片劑的處方(fang)研究、工藝優(yōu)(you)化、釋放機(jī)制(zhi)探討(tao)和產(chǎn)品控制(zhi)等提供了科(ke)學(xué)的指(zhi)導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀與磁(ci)共振成(cheng)像、冷(leng)凍掃(sao)描電鏡(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜、激光共(gong)聚焦(jiao)顯微鏡等(deng)成像方(fang)式的(de)聯(lián)用將更(geng)有力地闡述(shu)片劑(ji)的結(jié)構(gòu)(gou)與療(liao)效關(guān)系。質(zhì)構(gòu)儀(yi)除用于(yu)片劑研究和(he)評(píng)價(jià)外，還廣泛(fan)用于(yu)評(píng)價(jià)包(bao)衣膜的楊(yang)氏模量，膠囊劑(ji)的崩解，乳劑(ji)、乳膏、凝膠(jiao)等半固(gu)體制劑(ji)的附著力和(he)內(nèi)聚力，貼劑(ji)的斷裂與抗(kang)張強(qiáng)度，熱熔擠(ji)出條狀(zhuang)固體(ti)分散體的(de)脆性，及(ji)模擬牙齒(chi)對(duì)咀嚼片的(de)咬合滑(hua)動(dòng)。

參考(kao)文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)(gou)儀在片劑(ji)研究(jiu)中的應(yīng)用進(jìn)(jin)展。中(zhong)國(guó)醫(yī)(yi)藥工業(yè)(ye)雜志