片劑為臨(lin)床應(yīng)用廣(guang)泛的(de)劑型，其處方(fang)組成(cheng)復(fù)雜，微觀結(jié)(jie)構(gòu)和機(ji)械性能與其(qi)壓制、包衣、崩(beng)解、溶出(chu)或釋放、體(ti)內(nèi)療效及包(bao)裝和運輸(shu)等息息相關(guān)(guan)。但藥(yao)典規(guī)(gui)定的片(pian)劑測試(shi)項目尚(shang)不能地(di)闡明片劑微觀(guan)結(jié)構(gòu)與療效的(de)關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱物(wu)性測試儀，主(zhu)要由力量感(gan)應(yīng)元(load cell，或稱(cheng)微量天平)、曲(qu)臂機械傳動(dong)和電路控制元(yuan)件組成。其測(ce)試探頭(tou)和夾具多樣(yang)，經(jīng)夾具固定(ding)藥片，選擇適(shi)宜探頭(tou)對藥(yao)片施加作用力(li)，記錄(lu)力或形變隨位(wei)移或時間的變(bian)化曲線(xian)，可實現(xiàn)(xian)片劑從成(cheng)型、崩(beng)解、溶出到體(ti)內(nèi)黏附與釋(shi)藥等過程的(de)微觀機械性(xing)能評價(jia)。

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1、片劑的機械(xie)強度

機械(xie)強度的(de)定量測定(ding)是片劑研(yan)究從經(jīng)驗(yan)到科學(xué)的分(fen)水嶺。但(dan)目前片劑機械(xie)強度的(de)常規(guī)檢(jian)查僅為硬度(du)和脆碎度，不能(neng)直觀(guan)反映物料壓(ya)縮后的內(nèi)部(bu)和表面(mian)結(jié)合特(te)性。采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀，測得力(li)- 位移(yi)或力-時間(jian)曲線，可對片(pian)劑的抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等(deng)強度進行全(quan)面評價(jia)。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)部結(jié)合(he)強度(du)

采用壓合(he)(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(bian)(strain index，SI) 三大壓片性(xing)能指(zhi)數(shù)指導(dǎo)(dao)片劑處方篩(shai)選，其中壓合(he)指數(shù)為(wei)抗張(zhang)強度( σT) 與(yu)壓入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之比。將常用(yong)填充劑[ 微晶纖(xian)維素(MCC)、無水(shui)磷酸氫鈣、二(er)水磷(lin)酸氫鈣、甘露醇(chun)、乳糖(tang)和預(yù)膠化淀(dian)粉等(deng)] 分別與2％硬(ying)脂酸鎂和0.2％微(wei)粉硅(gui)膠混(hun)合壓制直(zhi)徑10 mm 的平片(pian)，采用壓縮模(mo)式，1 cm2不(bu)銹鋼(gang)探頭(tou)測定徑向破(po)碎力，計(ji)算σT ；用直徑2 mm的(de)P2 探頭測(ce)定穿刺作用(yong)力，計(ji)算P 值和(he)BI 值。研究(jiu)表明，其σT 值依次(ci)為MCC> 無水磷酸氫(qing)鈣>二水(shui)磷酸(suan)氫鈣> 甘露醇> 乳(ru)糖> 預(yù)膠(jiao)化淀粉(fen)；P 值依次(ci)為無水磷酸(suan)氫鈣> 二水磷酸(suan)氫鈣> 乳糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預(yù)膠(jiao)化淀粉。根據(jù)BI 值(zhi)與形變速(su)率的(de)關(guān)系將填充(chong)劑分為三大(da)類：塑性(xing)物料(liao)( 如MCC)，隨形(xing)變速(su)率增大，BI 值降(jiang)低，片劑內(nèi)(nei)部結(jié)(jie)合強度降(jiang)低；黏(nian)彈性物料( 如預(yù)(yu)膠化淀粉與(yu)甘露醇)，隨形變(bian)速率(lv)增大(da)，BI 值增大，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合(he)強度提高；脆性(xing)物料(liao)( 如無水(shui)磷酸氫鈣(gai)、二水磷酸(suan)氫鈣(gai)和乳糖)，BI 值與(yu)形變速率無(wu)關(guān)。

1.2 多層片(pian)的層(ceng)間結(jié)(jie)合強度

多層片的層(ceng)間脫離主要與(yu)處方中(zhong)彈性、塑性和(he)脆性物(wu)料的配比，壓力(li)大小(xiao)和形變速率等(deng)有關(guān)。層間結(jié)合(he)缺陷和層間結(jié)(jie)合力(li)是多層片的重(zhong)要制劑性(xing)能評價(jia)指標(biāo)。層間(jian)結(jié)合缺陷常用(yong)掃描電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷(duan)層掃描(MicroCT)、太赫(he)茲、近(jin)紅外等(deng)直觀成像觀察(cha)法檢測。層間(jian)結(jié)合力(li)常用質(zhì)構(gòu)儀測(ce)定，測試(shi)模式(shi)有彎曲、拉伸(shen)、剪切、徑向壓(ya)縮和V 型斷裂等(deng)。

分別采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀剪切(qie)和拉伸(shen)模式(shi)測定層間(jian)結(jié)合力(li)( 圖1)。研究表明(ming)，雙層片的剪切(qie)應(yīng)力大于拉伸(shen)應(yīng)力，二者(zhe)之間具有相關(guān)(guan)關(guān)系。若能(neng)固定片劑并(bing)精密定位測試(shi)界面，剪切測(ce)試更簡便；但在(zai)片劑層間(jian)結(jié)合(he)機械性能研(yan)究時，拉伸測(ce)試結(jié)果更準(zhǔn)(zhun)確可靠。

為了防止釋(shi)藥過(guo)程層間分(fen)離所(suo)致的(de)藥物突釋(shi)或片間(jian)釋藥(yao)差異，研究人(ren)員設(shè)計了中(zhong)間藥物(wu)速釋層、上下阻(zu)滯層[PEO 303 和聚(ju)乙二醇(PEG)6000]的(de)鹽酸(suan)坦索羅(luo)辛三層骨架緩(huan)釋片。測(ce)試條(tiao)件為力(li)量感應(yīng)(ying)元5 kg，直徑2.5 mm 的球(qiu)形探頭(tou)，下行(xing)速率(lv)0.1 mm/s，探頭大位移20.0 mm( 圖(tu)2)。結(jié)果顯示，釋(shi)藥0.5 h 時，藥片的層(ceng)間剪(jian)切功大，中(zhong)間層片重為(wei)60 mg 的藥片(pian)剪切功較(jiao)90 mg 的大；之后(hou)剪切(qie)功急劇下(xia)降，至1 h 時趨于(yu)平衡，且(qie)2 種三層(ceng)片間無(wu)顯著性差異(yi)。原因(yin)可能在于0.5 h 時，中(zhong)間層(ceng)溶解(jie)，上下(xia)阻滯(zhi)層中的PEO 快速(su)吸水溶(rong)脹、卷(juan)曲并(bing)包裹中間層。其(qi)中，中(zhong)間層(ceng)60 mg 的藥片(pian)，阻滯層溶脹(zhang)后對中間層(ceng)包裹完整(zheng)，故層間結(jié)合力(li)大；隨著時間推(tui)移，PEO 繼(ji)續(xù)吸水(shui)，高分子(zi)鏈松(song)弛，層(ceng)間結(jié)合(he)力下降。若中(zhong)間層太(tai)厚，上下(xia)阻滯層在釋(shi)藥初期溶脹(zhang)后的程度(du)不能*包裹中(zhong)間層或阻(zu)滯層(ceng)的包裹作用力(li)較弱，則極可能(neng)導(dǎo)致胃(wei)腸道中(zhong)藥物突釋(shi)。

2、親水凝膠骨(gu)架片的(de)溶脹、溶蝕與(yu)釋藥機制

親水凝(ning)膠骨架片由藥(yao)物、親水(shui)凝膠型高分子(zi)、適宜的(de)填充(chong)劑、黏合劑及(ji)潤滑劑等組成(cheng)。藥物的釋放(fang)是介(jie)質(zhì)由外向內(nèi)、藥(yao)物和可溶性(xing)輔料由內(nèi)(nei)向外(wai)的傳質(zhì)(zhi)，與凝膠骨架的(de)溶脹(zhang)與溶(rong)蝕相(xiang)結(jié)合的復(fù)雜動(dong)力學(xué)過程。通常(chang)，親水(shui)凝膠骨架片(pian)在釋藥過(guo)程中由內(nèi)至(zhi)外可依次分(fen)為干(gan)片芯( 高分(fen)子以玻璃(li)態(tài)存在，藥(yao)物分(fen)子和水分子(zi)的擴(kuo)散速率極慢(man))、水滲(shen)入層[ 水(shui)分子擴散進入(ru)高分子的致(zhi)密間隙，破壞分(fen)子間(jian)氫鍵，增(zeng)塑高分子，使其(qi)玻璃化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫度(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下] 和高(gao)度水化的(de)凝膠層( 高(gao)分子鏈的運(yun)動速率和介(jie)質(zhì)的擴散(san)速率均較快(kuai))( 圖6)。藥物的(de)溶解主要發(fā)生(sheng)在水滲入(ru)層和凝(ning)膠層的(de)界面。片芯的(de)吸水速率、高(gao)分子的溶脹(zhang)速率、凝(ning)膠層的(de)厚度(du)和凝膠強(qiang)度決(jue)定了(le)片劑的釋藥(yao)速率。質(zhì)構(gòu)(gou)儀可(ke)同時進行介質(zhì)(zhi)擴散(san)速率、凝膠層厚(hou)度和凝膠強(qiang)度測定，方便快(kuai)捷，結(jié)果準(zhǔn)確(que)。

2.1 介質(zhì)擴散速率(lv)和凝膠層厚(hou)度

通常(chang)采用穿刺模(mo)式，使用直徑2 mm的(de)圓柱形不銹鋼(gang)探頭，得到力- 位(wei)移或(huo)力- 時間曲(qu)線。根據(jù)(ju)干片芯與凝膠(jiao)層相界面處(chu)的阻力差異，確(que)定介質(zhì)擴散速(su)率和(he)凝膠層厚(hou)度。

2.2 凝膠強(qiang)度

骨架中親(qin)水凝膠的(de)強度(du)決定了(le)藥物釋放的(de)可能機(ji)制。凝(ning)膠強度(du)高，藥物以(yi)擴散釋放為主(zhu)；而凝膠(jiao)強度低，則以(yi)擴散和溶蝕相(xiang)結(jié)合為(wei)主，且(qie)水中溶解(jie)度大(da)的藥物可能出(chu)現(xiàn)突釋(shi)。凝膠強度的(de)測定常用穿(chuan)刺模式，使(shi)用直(zhi)徑2或(huo)4 mm 柱形探頭，或直(zhi)徑1.5 mm 的球形探頭(tou)，探頭穿刺阻力(li)愈大(da)，則凝膠強(qiang)度愈大(da)。

3、生物滯留(liu)片的胃腸道(dao)黏附與釋藥(yao)

生物滯(zhi)留片(pian)口服后在胃腸(chang)道的生物黏附(fu)性、滯留(liu)性及胃(wei)腸運動擠壓對(dui)滯留和釋(shi)藥的影響與制(zhi)劑療效的(de)發(fā)揮有(you)重要(yao)關(guān)聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀不僅(jin)可測定(ding)黏膜表面片劑(ji)的黏附(fu)力，還可模擬(ni)胃腸運動以(yi)研究片劑受(shou)擠壓后的(de)釋藥情況。

3.1 黏附強度

山羊胃黏膜是(shi)胃黏附性研究(jiu)中常用的黏膜(mo)之一。研究人員(yuan)將2 cm×2 cm 的(de)新鮮山羊胃黏(nian)膜固定于質(zhì)構(gòu)(gou)儀組(zu)織夾具中(zhong)，黏膜朝上(shang)；用雙面膠將藥(yao)片固定于探頭(tou)下端(duan)。將藥片浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出(chu)平衡90 s ；探頭以0.5 mm/s 速(su)率下行至藥片(pian)接觸(chu)胃黏膜表面，施(shi)加10 g 作(zuo)用力并維(wei)持300 s ；之(zhi)后探頭以0.5 mm/s 速(su)率上行，記(ji)錄藥片與胃黏(nian)膜剝離的力(li)- 時間(jian)曲線，曲線(xian)的頂點即剝離(li)力。結(jié)果表明，當(dāng)(dang)卡波(bo)姆974P 與PEO303 之比為(wei)75 ∶ 25 時，自制阿(a)昔洛韋胃黏(nian)附片與山羊胃(wei)黏膜(mo)的黏附強度大(da)，為(19.3±4.7) g ；而市售速釋(shi)片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高(gao)處方中(zhong)PEO 的用量會降(jiang)低藥片與(yu)胃黏(nian)膜的黏附(fu)力。X 射線成(cheng)像結(jié)果顯示，自(zi)制片(pian)經(jīng)兔口(kou)服后，可(ke)在胃表(biao)面黏附滯(zhi)留8 h。此(ci)外，以新鮮的豬(zhu)腸黏膜為模型(xing)，測得伊曲(qu)康唑- 卡波姆(mu)固體分散微片(pian)的黏附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃(wei)腸機械作用后(hou)片劑的(de)滯留和釋藥(yao)特性

片劑口(kou)服后通常(chang)在胃(wei)和小腸(chang)的轉(zhuǎn)運時(shi)間為2 和4 h。餐后(hou)人胃的(de)機械(xie)力約(yue)2.0 N，而空(kong)腹時人(ren)小腸的機械(xie)力約1.2 N。為(wei)此，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥(yao)片從溶出杯(bei)中取出(chu)，采用直徑13 mm 的柱(zhu)形探頭，以2.0 和1.2 N 的(de)作用(yong)力分別模擬(ni)人胃和小腸(chang)的收縮(suo)力以擠(ji)壓藥片，再(zai)將該(gai)片放回(hui)溶出(chu)杯中繼續(xù)釋(shi)放試(shi)驗。結(jié)(jie)果顯(xian)示，鹽(yan)酸四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣- 膠體(ti)二氧化硅- 硬(ying)脂酸(suan)鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝(ning)膠骨(gu)架片，釋藥1 ～ 6 h 時(shi)探頭位(wei)移逐漸(jian)增大至3.5 mm，但8 h 時(shi)探頭至1.3 mm 即感(gan)應(yīng)不到作用力(li)，說明受擠(ji)壓5 次的(de)藥片失(shi)去機(ji)械強度；且釋(shi)藥速率從6 h 開始(shi)加快。同(tong)樣處方比例，當(dāng)(dang)填充(chong)劑為乳糖時(shi)，藥片連(lian)續(xù)受擠壓3 次就(jiu)失去機械強(qiang)度，從3 h 開(kai)始釋藥加快(kuai)。兩種藥片(pian)的釋藥均隨作(zuo)用力增大而(er)加快(kuai)。這說明(ming)水溶性(xing)填充劑壓制的(de)親水凝膠(jiao)骨架片在體(ti)內(nèi)的機(ji)械強(qiang)度較(jiao)不溶性填(tian)充劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用(yong)于片劑機械(xie)性能的(de)評價客觀、靈敏(min)、準(zhǔn)確(que)，其形(xing)變或(huo)力隨時(shi)間和(he)位移的(de)變化曲線，為(wei)片劑的處(chu)方研究、工藝(yi)優(yōu)化、釋(shi)放機制探討和(he)產(chǎn)品(pin)控制(zhi)等提供了科學(xué)(xue)的指導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)與磁共(gong)振成(cheng)像、冷凍掃(sao)描電鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜、激(ji)光共聚(ju)焦顯(xian)微鏡等成像(xiang)方式的(de)聯(lián)用將(jiang)更有力(li)地闡述片(pian)劑的(de)結(jié)構(gòu)與療(liao)效關(guān)系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀除用于片(pian)劑研究和評(ping)價外，還廣泛用(yong)于評價包衣(yi)膜的楊氏模(mo)量，膠(jiao)囊劑(ji)的崩解，乳劑、乳(ru)膏、凝膠等半(ban)固體制劑的(de)附著力和內(nèi)(nei)聚力，貼(tie)劑的斷裂(lie)與抗(kang)張強度，熱熔(rong)擠出條狀(zhuang)固體分散體的(de)脆性(xing)，及模擬牙齒(chi)對咀嚼片的(de)咬合滑(hua)動。

參考文(wen)獻：質(zhì)構(gòu)儀在(zai)片劑研(yan)究中的應(yīng)用(yong)進展。中國醫(yī)(yi)藥工(gong)業(yè)雜志(zhi)