片劑為(wei)臨床應(yīng)(ying)用廣(guang)泛的劑型(xing)，其處方(fang)組成復(fù)雜，微(wei)觀結(jié)構(gòu)(gou)和機(jī)械性能與(yu)其壓制、包衣(yi)、崩解(jie)、溶出或(huo)釋放、體內(nèi)(nei)療效及包裝(zhuang)和運(yùn)輸?shù)认?xi)息相(xiang)關(guān)。但(dan)藥典規(guī)定的(de)片劑測(cè)試(shi)項(xiàng)目尚(shang)不能地(di)闡明片劑微(wei)觀結(jié)構(gòu)與療效(xiao)的關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(yi)(texture analyzer)又稱(cheng)物性測(cè)試儀(yi)，主要由力(li)量感應(yīng)元(load cell，或(huo)稱微量天(tian)平)、曲臂機(jī)械(xie)傳動(dòng)和電路(lu)控制元件(jian)組成。其測(cè)試探(tan)頭和(he)夾具多樣(yang)，經(jīng)夾具固定藥(yao)片，選擇適宜探(tan)頭對(duì)(dui)藥片施加(jia)作用力(li)，記錄力(li)或形變(bian)隨位移或(huo)時(shí)間的變化曲(qu)線，可(ke)實(shí)現(xiàn)片劑(ji)從成型、崩(beng)解、溶出到(dao)體內(nèi)黏(nian)附與(yu)釋藥等(deng)過(guò)程的微觀機(jī)(ji)械性能(neng)評(píng)價(jià)。

?

1、片劑(ji)的機(jī)械(xie)強(qiáng)度(du)

機(jī)械強(qiáng)度(du)的定(ding)量測(cè)(ce)定是片劑研究(jiu)從經(jīng)驗(yàn)到(dao)科學(xué)(xue)的分水嶺。但目(mu)前片(pian)劑機(jī)械強(qiáng)(qiang)度的常規(guī)(gui)檢查(cha)僅為硬度(du)和脆碎度(du)，不能(neng)直觀反映物料(liao)壓縮后的內(nèi)(nei)部和表面(mian)結(jié)合特性。采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀(yi)，測(cè)得力- 位移或(huo)力-時(shí)(shi)間曲線，可(ke)對(duì)片劑的(de)抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗(kang)剪(shear strength) 等強(qiáng)度進(jìn)(jin)行全(quan)面評(píng)價(jià)(jia)。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

采用壓合(he)(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(bian)(strain index，SI) 三大壓片性(xing)能指數(shù)指導(dǎo)(dao)片劑處方篩(shai)選，其中壓(ya)合指(zhi)數(shù)為抗(kang)張強(qiáng)(qiang)度( σT) 與壓入(ru)硬度(du)(indentation hardness，P) 之比。將常(chang)用填充劑(ji)[ 微晶(jing)纖維素(su)(MCC)、無(wú)水磷酸氫鈣(gai)、二水磷酸(suan)氫鈣(gai)、甘露醇、乳(ru)糖和預(yù)膠化淀(dian)粉等] 分別與(yu)2％硬脂酸(suan)鎂和0.2％微粉硅(gui)膠混合壓制(zhi)直徑10 mm 的平片(pian)，采用壓縮模式(shi)，1 cm2不銹鋼(gang)探頭(tou)測(cè)定(ding)徑向破碎力(li)，計(jì)算σT ；用直徑2 mm的(de)P2 探頭測(cè)定穿(chuan)刺作用力(li)，計(jì)算P 值和BI 值。研(yan)究表明(ming)，其σT 值依次為(wei)MCC> 無(wú)水(shui)磷酸(suan)氫鈣>二水磷酸(suan)氫鈣> 甘(gan)露醇(chun)> 乳糖> 預(yù)膠(jiao)化淀粉；P 值依次(ci)為無(wú)水磷酸(suan)氫鈣> 二水磷(lin)酸氫鈣> 乳糖(tang)> 甘露醇>MCC> 預(yù)膠(jiao)化淀粉。根據(jù)(ju)BI 值與(yu)形變(bian)速率的(de)關(guān)系(xi)將填充劑分(fen)為三大類：塑(su)性物料( 如MCC)，隨形(xing)變速率增大，BI 值(zhi)降低，片劑內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiáng)度(du)降低；黏彈性(xing)物料( 如(ru)預(yù)膠化淀粉(fen)與甘(gan)露醇)，隨(sui)形變速率(lv)增大，BI 值增大，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度提高；脆性物(wu)料( 如無(wú)水磷(lin)酸氫鈣(gai)、二水磷酸氫(qing)鈣和乳糖)，BI 值(zhi)與形(xing)變速率無(wú)關(guān)。

1.2 多層片(pian)的層(ceng)間結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

多層片(pian)的層間(jian)脫離主要(yao)與處方(fang)中彈性、塑性和(he)脆性(xing)物料的(de)配比，壓力大(da)小和形變速率(lv)等有關(guān)(guan)。層間結(jié)(jie)合缺陷和(he)層間(jian)結(jié)合力是多(duo)層片的重要制(zhi)劑性能評(píng)價(jià)指(zhi)標(biāo)。層間結(jié)合缺(que)陷常用掃描(miao)電鏡(SEM)、X 射線斷(duan)層掃(sao)描(MicroCT)、太赫(he)茲、近紅外(wai)等直觀成像(xiang)觀察法檢(jian)測(cè)。層(ceng)間結(jié)合力常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀測(cè)(ce)定，測(cè)試模(mo)式有彎曲、拉(la)伸、剪切、徑(jing)向壓縮和V 型(xing)斷裂等。

分別采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀剪切(qie)和拉伸模式(shi)測(cè)定層間結(jié)(jie)合力(li)( 圖1)。研究(jiu)表明，雙(shuang)層片(pian)的剪切應(yīng)(ying)力大(da)于拉(la)伸應(yīng)力(li)，二者之間具(ju)有相關(guān)關(guān)系(xi)。若能固定片(pian)劑并精密定位(wei)測(cè)試界面(mian)，剪切(qie)測(cè)試(shi)更簡(jiǎn)便；但在片(pian)劑層間結(jié)合(he)機(jī)械性能研(yan)究時(shí)，拉伸測(cè)(ce)試結(jié)果更準(zhǔn)確(que)可靠(kao)。

為了防(fang)止釋藥過(guò)程(cheng)層間(jian)分離所(suo)致的藥物突(tu)釋或(huo)片間(jian)釋藥差(cha)異，研究人員(yuan)設(shè)計(jì)了(le)中間藥(yao)物速(su)釋層、上下阻滯(zhi)層[PEO 303 和聚(ju)乙二(er)醇(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦索羅(luo)辛三層骨架緩(huan)釋片(pian)。測(cè)試條件為(wei)力量(liang)感應(yīng)元5 kg，直(zhi)徑2.5 mm 的(de)球形探(tan)頭，下行速率(lv)0.1 mm/s，探頭大位移20.0 mm( 圖(tu)2)。結(jié)果顯示，釋(shi)藥0.5 h 時(shí)，藥片的層(ceng)間剪切功大，中(zhong)間層(ceng)片重(zhong)為60 mg 的(de)藥片剪切(qie)功較90 mg 的(de)大；之(zhi)后剪切功急(ji)劇下降(jiang)，至1 h 時(shí)趨于平(ping)衡，且2 種三層片(pian)間無(wú)顯著性差(cha)異。原因可能在(zai)于0.5 h 時(shí)，中間(jian)層溶(rong)解，上下(xia)阻滯層(ceng)中的PEO 快速吸水(shui)溶脹、卷曲并包(bao)裹中(zhong)間層。其中，中間(jian)層60 mg 的藥片，阻滯(zhi)層溶脹后(hou)對(duì)中間層包裹(guo)完整，故層間(jian)結(jié)合力大；隨(sui)著時(shí)(shi)間推移，PEO 繼(ji)續(xù)吸水，高分(fen)子鏈松(song)弛，層間結(jié)(jie)合力(li)下降(jiang)。若中間層(ceng)太厚，上下(xia)阻滯層在釋(shi)藥初(chu)期溶脹后的程(cheng)度不能*包(bao)裹中(zhong)間層(ceng)或阻(zu)滯層的包裹作(zuo)用力較(jiao)弱，則極可能導(dǎo)(dao)致胃腸(chang)道中(zhong)藥物突釋。

2、親水凝膠骨(gu)架片的(de)溶脹、溶蝕與釋(shi)藥機(jī)(ji)制

親水凝膠骨架(jia)片由(you)藥物、親水(shui)凝膠型(xing)高分子(zi)、適宜的填(tian)充劑(ji)、黏合劑(ji)及潤(rùn)滑(hua)劑等組成(cheng)。藥物的(de)釋放是介質(zhì)由(you)外向(xiang)內(nèi)、藥物(wu)和可溶性(xing)輔料由內(nèi)向外(wai)的傳(chuan)質(zhì)，與凝膠骨架(jia)的溶脹與溶(rong)蝕相(xiang)結(jié)合的復(fù)(fu)雜動(dòng)力學(xué)(xue)過(guò)程。通(tong)常，親水凝(ning)膠骨架片在釋(shi)藥過(guò)程(cheng)中由內(nèi)至外可(ke)依次分為干片(pian)芯( 高(gao)分子(zi)以玻璃態(tài)(tai)存在，藥物分子(zi)和水(shui)分子的擴(kuò)散速(su)率極慢)、水(shui)滲入層[ 水分子(zi)擴(kuò)散(san)進(jìn)入(ru)高分子的致(zhi)密間(jian)隙，破壞(huai)分子間氫鍵(jian)，增塑高分(fen)子，使其玻璃(li)化轉(zhuǎn)變溫(wen)度(Tg) 降至37 ℃以下(xia)] 和高度水化(hua)的凝膠層(ceng)( 高分子(zi)鏈的運(yùn)(yun)動(dòng)速率(lv)和介質(zhì)的擴(kuò)散(san)速率均較快)( 圖(tu)6)。藥物的溶(rong)解主(zhu)要發(fā)生在(zai)水滲(shen)入層(ceng)和凝膠(jiao)層的界(jie)面。片芯的吸(xi)水速(su)率、高分(fen)子的溶(rong)脹速率、凝(ning)膠層的厚度(du)和凝(ning)膠強(qiáng)度(du)決定了片劑(ji)的釋藥速(su)率。質(zhì)構(gòu)(gou)儀可同時(shí)(shi)進(jìn)行介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速率、凝(ning)膠層厚度和凝(ning)膠強(qiáng)(qiang)度測(cè)(ce)定，方便快(kuai)捷，結(jié)(jie)果準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和凝膠層(ceng)厚度

通常采用穿刺(ci)模式，使用直(zhi)徑2 mm的圓柱(zhu)形不銹(xiu)鋼探頭，得到力(li)- 位移或力(li)- 時(shí)間(jian)曲線。根據(jù)(ju)干片芯與凝膠(jiao)層相界(jie)面處(chu)的阻(zu)力差異，確(que)定介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速率(lv)和凝膠層(ceng)厚度。

2.2 凝膠強(qiáng)(qiang)度

骨架中親(qin)水凝膠的強(qiáng)度(du)決定了藥(yao)物釋放的可能(neng)機(jī)制。凝(ning)膠強(qiáng)度高(gao)，藥物以擴(kuò)(kuo)散釋放為(wei)主；而(er)凝膠強(qiáng)度低，則(ze)以擴(kuò)散(san)和溶蝕相結(jié)(jie)合為主，且(qie)水中溶(rong)解度大(da)的藥物可能出(chu)現(xiàn)突釋。凝膠(jiao)強(qiáng)度的測(cè)定常(chang)用穿刺(ci)模式，使用直徑(jing)2或4 mm 柱形探頭，或(huo)直徑1.5 mm 的球(qiu)形探頭，探頭穿(chuan)刺阻(zu)力愈大，則凝膠(jiao)強(qiáng)度愈大。

3、生物滯(zhi)留片的胃(wei)腸道黏附與釋(shi)藥

生物滯留片口(kou)服后在(zai)胃腸(chang)道的生物黏附(fu)性、滯留(liu)性及胃腸運(yùn)動(dòng)(dong)擠壓對(duì)(dui)滯留和釋藥的(de)影響(xiang)與制劑(ji)療效的發(fā)揮(hui)有重(zhong)要關(guān)聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀不僅可(ke)測(cè)定黏(nian)膜表面(mian)片劑的黏附(fu)力，還可模擬(ni)胃腸(chang)運(yùn)動(dòng)以研(yan)究片劑受擠壓(ya)后的釋藥(yao)情況。

3.1 黏附強(qiáng)度

山羊胃(wei)黏膜是胃黏(nian)附性研究中(zhong)常用的黏膜之(zhi)一。研究人(ren)員將2 cm×2 cm 的(de)新鮮(xian)山羊胃黏膜(mo)固定于(yu)質(zhì)構(gòu)儀(yi)組織夾具中，黏(nian)膜朝上；用(yong)雙面膠將(jiang)藥片固(gu)定于(yu)探頭(tou)下端。將(jiang)藥片(pian)浸入0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出平衡90 s ；探(tan)頭以(yi)0.5 mm/s 速率下行至藥(yao)片接觸(chu)胃黏膜表(biao)面，施加10 g 作用力(li)并維持300 s ；之(zhi)后探頭以0.5 mm/s 速(su)率上行，記(ji)錄藥片與胃(wei)黏膜剝(bo)離的(de)力- 時(shí)間曲(qu)線，曲線的頂點(diǎn)(dian)即剝離力。結(jié)果(guo)表明，當(dāng)卡波(bo)姆974P 與PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shí)(shi)，自制阿昔洛(luo)韋胃(wei)黏附片與(yu)山羊胃黏膜的(de)黏附強(qiáng)度(du)大，為(19.3±4.7) g ；而市售(shou)速釋片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提(ti)高處方(fang)中PEO 的用量會(huì)降(jiang)低藥片(pian)與胃黏膜的黏(nian)附力(li)。X 射線(xian)成像結(jié)果顯示(shi)，自制片經(jīng)兔口(kou)服后，可(ke)在胃表(biao)面黏附滯留8 h。此(ci)外，以新鮮的豬(zhu)腸黏膜為模(mo)型，測(cè)得(de)伊曲康唑- 卡(ka)波姆固體(ti)分散(san)微片(pian)的黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬(ni)胃腸機(jī)械作(zuo)用后片劑的(de)滯留(liu)和釋藥特性

片劑(ji)口服后通(tong)常在胃和小腸(chang)的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(jian)為2 和4 h。餐后(hou)人胃(wei)的機(jī)(ji)械力約2.0 N，而(er)空腹時(shí)人小(xiao)腸的機(jī)(ji)械力約1.2 N。為此(ci)，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的藥片(pian)從溶出杯(bei)中取(qu)出，采用直徑(jing)13 mm 的柱(zhu)形探頭，以2.0 和(he)1.2 N 的作用力分(fen)別模擬人(ren)胃和小腸的(de)收縮(suo)力以擠壓藥片(pian)，再將該片(pian)放回(hui)溶出杯中繼續(xù)(xu)釋放試驗(yàn)(yan)。結(jié)果顯示，鹽酸(suan)四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷(lin)酸氫鈣- 膠體二(er)氧化硅- 硬脂酸(suan)鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水(shui)凝膠骨架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時(shí)探頭位移(yi)逐漸增大(da)至3.5 mm，但8 h 時(shí)探頭至(zhi)1.3 mm 即感應(yīng)不(bu)到作用力，說(shuō)明(ming)受擠壓(ya)5 次的藥片(pian)失去機(jī)械強(qiáng)度(du)；且釋藥速(su)率從6 h 開(kāi)始(shi)加快(kuai)。同樣(yang)處方(fang)比例(li)，當(dāng)填充劑為乳(ru)糖時(shí)，藥片連(lian)續(xù)受擠壓3 次(ci)就失(shi)去機(jī)械強(qiáng)度(du)，從3 h 開(kāi)始釋藥(yao)加快。兩(liang)種藥片的釋(shi)藥均隨作用(yong)力增大(da)而加快。這說(shuō)明(ming)水溶性填充(chong)劑壓制(zhi)的親(qin)水凝膠骨架片(pian)在體內(nèi)的(de)機(jī)械強(qiáng)度較(jiao)不溶(rong)性填充劑(ji)小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于(yu)片劑機(jī)(ji)械性能的評(píng)(ping)價(jià)客觀、靈敏(min)、準(zhǔn)確，其形變(bian)或力隨時(shí)(shi)間和(he)位移的變化(hua)曲線(xian)，為片(pian)劑的處方研(yan)究、工藝優(yōu)(you)化、釋放機(jī)制探(tan)討和產(chǎn)品(pin)控制等(deng)提供了科(ke)學(xué)的指導(dǎo)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀與磁共(gong)振成像(xiang)、冷凍(dong)掃描(miao)電鏡(jing)(Cryo-SEM)、拉曼光譜、激(ji)光共聚焦顯微(wei)鏡等(deng)成像方式的聯(lián)(lian)用將更有力地(di)闡述片劑的(de)結(jié)構(gòu)(gou)與療效關(guān)系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)除用于(yu)片劑研究和評(píng)(ping)價(jià)外(wai)，還廣泛(fan)用于評(píng)價(jià)包(bao)衣膜(mo)的楊氏(shi)模量，膠囊劑的(de)崩解(jie)，乳劑、乳膏、凝(ning)膠等半固體(ti)制劑的附著力(li)和內(nèi)(nei)聚力，貼劑的(de)斷裂與抗(kang)張強(qiáng)度，熱(re)熔擠出條狀(zhuang)固體分散體(ti)的脆性(xing)，及模擬(ni)牙齒對(duì)(dui)咀嚼片的(de)咬合滑(hua)動(dòng)。

參考(kao)文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)(gou)儀在片(pian)劑研究中(zhong)的應(yīng)用進(jìn)展。中(zhong)國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜(za)志