片劑為臨床(chuang)應(yīng)用廣泛的劑(ji)型，其處(chu)方組(zu)成復(fù)雜，微觀結(jié)(jie)構(gòu)和機(jī)械(xie)性能(neng)與其(qi)壓制、包(bao)衣、崩解(jie)、溶出(chu)或釋放、體內(nèi)療(liao)效及包(bao)裝和運(yùn)輸?shù)认?xi)息相關(guān)。但藥典(dian)規(guī)定的片(pian)劑測試項目(mu)尚不能地闡明(ming)片劑(ji)微觀結(jié)構(gòu)(gou)與療效的關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)(gou)儀(texture analyzer)又(you)稱物性(xing)測試儀，主要(yao)由力量感(gan)應(yīng)元(yuan)(load cell，或稱微(wei)量天平(ping))、曲臂機(jī)械傳(chuan)動和電(dian)路控制(zhi)元件組成(cheng)。其測試探頭(tou)和夾(jia)具多樣，經(jīng)(jing)夾具固定(ding)藥片，選擇適宜(yi)探頭對藥(yao)片施加作(zuo)用力(li)，記錄(lu)力或(huo)形變隨位(wei)移或時(shi)間的變化(hua)曲線，可實(shí)現(xiàn)(xian)片劑從成型、崩(beng)解、溶出到(dao)體內(nèi)黏(nian)附與釋藥等(deng)過程的微觀機(jī)(ji)械性能評(ping)價。

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1、片劑的(de)機(jī)械強(qiáng)度

機(jī)械強(qiáng)度的(de)定量測定是片(pian)劑研究從(cong)經(jīng)驗(yàn)到(dao)科學(xué)(xue)的分水嶺。但(dan)目前片劑機(jī)(ji)械強(qiáng)(qiang)度的常規(guī)(gui)檢查僅為(wei)硬度和脆碎度(du)，不能直(zhi)觀反映物料壓(ya)縮后的內(nèi)部和(he)表面結(jié)合特性(xing)。采用質(zhì)構(gòu)儀(yi)，測得力- 位移(yi)或力-時間曲線(xian)，可對片劑的(de)抗張(tensile strength)、抗(kang)壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和(he)抗剪(jian)(shear strength) 等強(qiáng)(qiang)度進(jìn)行全面(mian)評價。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)(nei)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三大壓(ya)片性能指(zhi)數(shù)指導(dǎo)(dao)片劑處方(fang)篩選，其中壓(ya)合指(zhi)數(shù)為抗張(zhang)強(qiáng)度( σT) 與壓入(ru)硬度(du)(indentation hardness，P) 之比。將(jiang)常用(yong)填充劑(ji)[ 微晶纖維(wei)素(MCC)、無水(shui)磷酸氫鈣、二水(shui)磷酸氫鈣(gai)、甘露醇、乳糖和(he)預(yù)膠化(hua)淀粉(fen)等] 分別(bie)與2％硬脂(zhi)酸鎂和0.2％微粉(fen)硅膠混(hun)合壓制直(zhi)徑10 mm 的平片，采用(yong)壓縮(suo)模式(shi)，1 cm2不銹鋼探(tan)頭測定徑(jing)向破碎力，計(ji)算σT ；用直徑2 mm的P2 探(tan)頭測定(ding)穿刺(ci)作用力，計算P 值(zhi)和BI 值。研究表明(ming)，其σT 值依次為MCC> 無(wu)水磷酸(suan)氫鈣(gai)>二水磷(lin)酸氫鈣> 甘露(lu)醇> 乳糖> 預(yù)膠化(hua)淀粉(fen)；P 值依(yi)次為無水磷酸(suan)氫鈣> 二(er)水磷酸氫鈣> 乳(ru)糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預(yù)膠化(hua)淀粉。根據(jù)(ju)BI 值與(yu)形變(bian)速率的關(guān)(guan)系將填充劑(ji)分為(wei)三大類(lei)：塑性(xing)物料(liao)( 如MCC)，隨形變速(su)率增大，BI 值降低(di)，片劑內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度降(jiang)低；黏彈性物(wu)料( 如(ru)預(yù)膠化淀粉與(yu)甘露醇)，隨形變(bian)速率(lv)增大，BI 值(zhi)增大，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度提高；脆(cui)性物(wu)料( 如無(wu)水磷酸氫(qing)鈣、二水磷酸(suan)氫鈣和乳糖(tang))，BI 值與(yu)形變速率無(wu)關(guān)。

1.2 多層片(pian)的層(ceng)間結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

多層(ceng)片的層間脫(tuo)離主要(yao)與處方中(zhong)彈性、塑性(xing)和脆性物(wu)料的(de)配比，壓(ya)力大小和形(xing)變速(su)率等有關(guān)。層間(jian)結(jié)合缺陷和(he)層間結(jié)合力(li)是多(duo)層片的重要制(zhi)劑性能評(ping)價指標(biāo)。層間(jian)結(jié)合缺(que)陷常用掃描電(dian)鏡(SEM)、X 射(she)線斷(duan)層掃描(MicroCT)、太(tai)赫茲(zi)、近紅外等直(zhi)觀成像觀(guan)察法檢(jian)測。層間結(jié)合力(li)常用質(zhì)構(gòu)儀(yi)測定(ding)，測試(shi)模式有彎(wan)曲、拉伸、剪切、徑(jing)向壓縮(suo)和V 型斷(duan)裂等。

分別采用(yong)質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪切和(he)拉伸模式(shi)測定層間結(jié)(jie)合力(li)( 圖1)。研究(jiu)表明，雙層片的(de)剪切應(yīng)(ying)力大于拉(la)伸應(yīng)力(li)，二者(zhe)之間具(ju)有相關(guān)關(guān)系(xi)。若能固定片(pian)劑并精密(mi)定位測試界面(mian)，剪切測試更(geng)簡便；但(dan)在片劑(ji)層間(jian)結(jié)合機(jī)械性(xing)能研究時，拉伸(shen)測試結(jié)果更(geng)準(zhǔn)確(que)可靠。

為了防止(zhi)釋藥過(guo)程層間(jian)分離所致(zhi)的藥(yao)物突(tu)釋或片間釋藥(yao)差異，研(yan)究人員設(shè)計了(le)中間(jian)藥物速釋層(ceng)、上下阻(zu)滯層(ceng)[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦(tan)索羅辛三層骨(gu)架緩(huan)釋片。測(ce)試條(tiao)件為(wei)力量(liang)感應(yīng)(ying)元5 kg，直(zhi)徑2.5 mm 的球形探頭(tou)，下行速率(lv)0.1 mm/s，探頭大(da)位移20.0 mm( 圖(tu)2)。結(jié)果顯示，釋(shi)藥0.5 h 時，藥(yao)片的層間剪切(qie)功大，中(zhong)間層片重(zhong)為60 mg 的藥片剪切(qie)功較90 mg 的(de)大；之后剪切功(gong)急劇下(xia)降，至1 h 時趨(qu)于平衡，且2 種(zhong)三層片間無顯(xian)著性差異。原因(yin)可能在(zai)于0.5 h 時，中(zhong)間層溶解(jie)，上下阻(zu)滯層(ceng)中的PEO 快速(su)吸水溶(rong)脹、卷曲并包裹(guo)中間層。其中(zhong)，中間層(ceng)60 mg 的藥(yao)片，阻滯層(ceng)溶脹后對(dui)中間(jian)層包裹完整，故(gu)層間結(jié)(jie)合力大；隨著(zhe)時間推(tui)移，PEO 繼續(xù)吸水(shui)，高分子鏈(lian)松弛，層間結(jié)合(he)力下降。若(ruo)中間(jian)層太厚(hou)，上下(xia)阻滯層在釋(shi)藥初期(qi)溶脹后的(de)程度不能(neng)*包裹(guo)中間層或阻滯(zhi)層的包裹(guo)作用力(li)較弱，則極可(ke)能導(dǎo)(dao)致胃腸道中(zhong)藥物突(tu)釋。

2、親水凝(ning)膠骨(gu)架片的溶(rong)脹、溶蝕與釋(shi)藥機(jī)(ji)制

親水(shui)凝膠骨架(jia)片由藥物、親水(shui)凝膠(jiao)型高分子、適(shi)宜的填充劑(ji)、黏合(he)劑及潤滑劑(ji)等組成。藥物的(de)釋放(fang)是介質(zhì)(zhi)由外(wai)向內(nèi)(nei)、藥物(wu)和可(ke)溶性輔料由內(nèi)(nei)向外的傳質(zhì)，與(yu)凝膠(jiao)骨架的(de)溶脹與溶蝕(shi)相結(jié)合的復(fù)雜(za)動力學(xué)過(guo)程。通常，親水(shui)凝膠骨架片(pian)在釋藥過程中(zhong)由內(nèi)至外可(ke)依次(ci)分為(wei)干片芯( 高分(fen)子以玻璃(li)態(tài)存在，藥物分(fen)子和水(shui)分子的(de)擴(kuò)散速率(lv)極慢)、水滲入(ru)層[ 水分子(zi)擴(kuò)散進(jìn)(jin)入高分(fen)子的致(zhi)密間隙，破(po)壞分(fen)子間氫鍵(jian)，增塑高分(fen)子，使(shi)其玻璃化(hua)轉(zhuǎn)變溫度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以(yi)下] 和(he)高度水化(hua)的凝膠層(ceng)( 高分子鏈(lian)的運(yùn)動(dong)速率和介質(zhì)(zhi)的擴(kuò)散速(su)率均較快)( 圖6)。藥(yao)物的溶解主要(yao)發(fā)生(sheng)在水滲入層(ceng)和凝(ning)膠層的界面(mian)。片芯的吸水(shui)速率、高分子(zi)的溶脹(zhang)速率、凝膠層(ceng)的厚度和凝膠(jiao)強(qiáng)度決定(ding)了片劑的釋(shi)藥速率(lv)。質(zhì)構(gòu)儀可同(tong)時進(jìn)行介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散速(su)率、凝膠層厚(hou)度和凝膠強(qiáng)度(du)測定，方便快捷(jie)，結(jié)果準(zhǔn)確(que)。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率和凝(ning)膠層厚度

通常采用穿(chuan)刺模式，使用直(zhi)徑2 mm的圓柱形(xing)不銹鋼探頭，得(de)到力(li)- 位移或(huo)力- 時間曲線(xian)。根據(jù)干(gan)片芯與凝(ning)膠層相(xiang)界面處的阻(zu)力差異，確定介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速率和(he)凝膠層(ceng)厚度。

2.2 凝膠(jiao)強(qiáng)度(du)

骨架中(zhong)親水凝膠的(de)強(qiáng)度決(jue)定了藥物(wu)釋放的可(ke)能機(jī)(ji)制。凝膠強(qiáng)度(du)高，藥(yao)物以(yi)擴(kuò)散釋放(fang)為主(zhu)；而凝膠(jiao)強(qiáng)度低，則以(yi)擴(kuò)散和(he)溶蝕(shi)相結(jié)合為主(zhu)，且水(shui)中溶(rong)解度大的藥(yao)物可能(neng)出現(xiàn)突釋(shi)。凝膠強(qiáng)度(du)的測定常(chang)用穿(chuan)刺模式(shi)，使用直徑2或4 mm 柱(zhu)形探頭，或直徑(jing)1.5 mm 的球(qiu)形探頭(tou)，探頭穿刺阻(zu)力愈大，則凝膠(jiao)強(qiáng)度愈(yu)大。

3、生物滯(zhi)留片的胃(wei)腸道黏附與(yu)釋藥(yao)

生物滯留片(pian)口服后(hou)在胃腸道的(de)生物黏附性(xing)、滯留性及(ji)胃腸(chang)運(yùn)動擠壓(ya)對滯(zhi)留和釋藥(yao)的影響(xiang)與制劑療效(xiao)的發(fā)揮有重要(yao)關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)不僅可測定(ding)黏膜表(biao)面片(pian)劑的(de)黏附力，還可模(mo)擬胃腸(chang)運(yùn)動以研究(jiu)片劑受(shou)擠壓(ya)后的釋藥(yao)情況。

3.1 黏附(fu)強(qiáng)度

山羊胃黏膜(mo)是胃黏附性(xing)研究中常(chang)用的(de)黏膜之一。研究(jiu)人員將2 cm×2 cm 的(de)新鮮山羊胃黏(nian)膜固(gu)定于質(zhì)構(gòu)(gou)儀組織夾具(ju)中，黏膜朝上(shang)；用雙面膠(jiao)將藥片固定于(yu)探頭(tou)下端。將(jiang)藥片浸入0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出平(ping)衡90 s ；探(tan)頭以(yi)0.5 mm/s 速率下行(xing)至藥片接觸胃(wei)黏膜表面，施(shi)加10 g 作(zuo)用力(li)并維持300 s ；之后探(tan)頭以0.5 mm/s 速率(lv)上行，記錄藥(yao)片與胃黏膜(mo)剝離的力- 時(shi)間曲線，曲線的(de)頂點(diǎn)即剝離力(li)。結(jié)果表明，當(dāng)卡(ka)波姆974P 與PEO303 之比為(wei)75 ∶ 25 時，自(zi)制阿昔(xi)洛韋胃黏(nian)附片與山(shan)羊胃黏膜的黏(nian)附強(qiáng)度大，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售速(su)釋片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提(ti)高處方(fang)中PEO 的用量(liang)會降低(di)藥片與胃(wei)黏膜的黏(nian)附力。X 射線(xian)成像結(jié)果顯示(shi)，自制片經(jīng)(jing)兔口服后，可(ke)在胃表面黏(nian)附滯留8 h。此外，以(yi)新鮮的(de)豬腸黏膜(mo)為模型(xing)，測得伊曲康(kang)唑- 卡波姆固體(ti)分散微片的黏(nian)附力為(wei)100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸(chang)機(jī)械作(zuo)用后片劑的(de)滯留和(he)釋藥特(te)性

片劑口服后(hou)通常在胃(wei)和小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)(yun)時間為2 和4 h。餐后(hou)人胃的機(jī)(ji)械力約2.0 N，而空腹(fu)時人小(xiao)腸的(de)機(jī)械力約(yue)1.2 N。為此，將(jiang)釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的(de)藥片從(cong)溶出杯(bei)中取出，采用(yong)直徑13 mm 的柱形(xing)探頭，以2.0 和1.2 N 的(de)作用(yong)力分別(bie)模擬人(ren)胃和(he)小腸的(de)收縮力以(yi)擠壓藥(yao)片，再(zai)將該片(pian)放回溶(rong)出杯中繼(ji)續(xù)釋放試驗(yàn)(yan)。結(jié)果顯示，鹽酸(suan)四環(huán)(huan)素-PEO-HPMC- 磷酸氫(qing)鈣- 膠體二(er)氧化硅- 硬(ying)脂酸(suan)鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝膠(jiao)骨架片，釋藥(yao)1 ～ 6 h 時探(tan)頭位(wei)移逐漸增大(da)至3.5 mm，但8 h 時(shi)探頭(tou)至1.3 mm 即(ji)感應(yīng)不到作用(yong)力，說(shuo)明受擠(ji)壓5 次的藥片(pian)失去機(jī)械強(qiáng)(qiang)度；且釋(shi)藥速率從6 h 開始(shi)加快。同(tong)樣處方比(bi)例，當(dāng)填充劑為(wei)乳糖時(shi)，藥片(pian)連續(xù)受(shou)擠壓3 次(ci)就失去(qu)機(jī)械強(qiáng)度，從3 h 開(kai)始釋藥加(jia)快。兩種(zhong)藥片(pian)的釋藥均隨作(zuo)用力增大(da)而加快。這說明(ming)水溶性填(tian)充劑壓制的親(qin)水凝膠骨(gu)架片在體內(nèi)的(de)機(jī)械強(qiáng)度較(jiao)不溶(rong)性填充劑小(xiao)。

4、展望

質(zhì)構(gòu)(gou)儀用(yong)于片劑機(jī)械(xie)性能(neng)的評價客觀、靈(ling)敏、準(zhǔn)確，其(qi)形變或(huo)力隨時間(jian)和位(wei)移的變(bian)化曲線，為(wei)片劑的處方研(yan)究、工(gong)藝優(yōu)化(hua)、釋放機(jī)制探(tan)討和產(chǎn)品(pin)控制等(deng)提供了(le)科學(xué)的(de)指導(dǎo)(dao)。質(zhì)構(gòu)儀與磁(ci)共振成(cheng)像、冷凍(dong)掃描電鏡(jing)(Cryo-SEM)、拉曼光譜(pu)、激光共聚焦(jiao)顯微(wei)鏡等成像方(fang)式的聯(lián)用將更(geng)有力地闡述片(pian)劑的結(jié)(jie)構(gòu)與療效關(guān)系(xi)。質(zhì)構(gòu)儀除(chu)用于片劑研究(jiu)和評價外，還(hai)廣泛用于(yu)評價包(bao)衣膜的楊氏模(mo)量，膠(jiao)囊劑的崩解(jie)，乳劑、乳膏、凝(ning)膠等半固體(ti)制劑的附(fu)著力和內(nèi)聚力(li)，貼劑的斷裂與(yu)抗張強(qiáng)度，熱熔(rong)擠出條狀固體(ti)分散體的脆性(xing)，及模擬(ni)牙齒對(dui)咀嚼片的咬(yao)合滑動(dong)。

參考文(wen)獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀在(zai)片劑(ji)研究中的應(yīng)用(yong)進(jìn)展(zhan)。中國醫(yī)藥(yao)工業(yè)雜志