片劑為臨床應(yīng)(ying)用廣(guang)泛的(de)劑型(xing)，其處方組(zu)成復(fù)雜，微(wei)觀結(jié)構(gòu)和機(jī)(ji)械性(xing)能與(yu)其壓制(zhi)、包衣、崩解(jie)、溶出(chu)或釋放、體內(nèi)療(liao)效及包裝和(he)運(yùn)輸(shu)等息(xi)息相關(guān)。但藥典(dian)規(guī)定的片(pian)劑測(cè)試項(xiàng)(xiang)目尚不能(neng)地闡(chan)明片劑微觀(guan)結(jié)構(gòu)與療(liao)效的關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又(you)稱物性(xing)測(cè)試儀，主要(yao)由力量(liang)感應(yīng)(ying)元(load cell，或稱微量(liang)天平)、曲(qu)臂機(jī)械(xie)傳動(dòng)和電路控(kong)制元(yuan)件組(zu)成。其測(cè)(ce)試探頭和夾(jia)具多樣，經(jīng)(jing)夾具固定藥(yao)片，選擇適宜(yi)探頭對(duì)藥片(pian)施加(jia)作用力，記錄力(li)或形變隨位(wei)移或時(shí)(shi)間的變化(hua)曲線，可實(shí)(shi)現(xiàn)片劑從成型(xing)、崩解、溶出(chu)到體(ti)內(nèi)黏附(fu)與釋藥等(deng)過程的微(wei)觀機(jī)械性能(neng)評(píng)價(jià)。

?

1、片劑的機(jī)械(xie)強(qiáng)度(du)

機(jī)械強(qiáng)度的定(ding)量測(cè)定是片劑(ji)研究從經(jīng)驗(yàn)到(dao)科學(xué)的分水(shui)嶺。但目前(qian)片劑機(jī)械強(qiáng)度(du)的常(chang)規(guī)檢查(cha)僅為(wei)硬度(du)和脆碎度，不能(neng)直觀反映(ying)物料(liao)壓縮后(hou)的內(nèi)部和(he)表面結(jié)(jie)合特性。采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀，測(cè)(ce)得力(li)- 位移或(huo)力-時(shí)(shi)間曲(qu)線，可(ke)對(duì)片劑的(de)抗張(tensile strength)、抗(kang)壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗剪(jian)(shear strength) 等強(qiáng)度進(jìn)行全(quan)面評(píng)價(jià)。

1.1 單層片的內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

采用壓合(bonding index，BI)、脆(cui)裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)(ying)變(strain index，SI) 三大壓片(pian)性能(neng)指數(shù)指(zhi)導(dǎo)片劑處方篩(shai)選，其(qi)中壓合指數(shù)為(wei)抗張強(qiáng)(qiang)度( σT) 與壓入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之比。將常用(yong)填充劑[ 微晶(jing)纖維素(MCC)、無水磷(lin)酸氫鈣、二水(shui)磷酸氫鈣、甘(gan)露醇、乳糖(tang)和預(yù)膠化淀粉(fen)等] 分別(bie)與2％硬(ying)脂酸鎂和0.2％微(wei)粉硅膠(jiao)混合(he)壓制直徑10 mm 的平(ping)片，采用(yong)壓縮模式，1 cm2不銹(xiu)鋼探頭測(cè)定(ding)徑向破碎力，計(jì)(ji)算σT ；用直徑(jing)2 mm的P2 探頭(tou)測(cè)定穿(chuan)刺作用力(li)，計(jì)算P 值和(he)BI 值。研究表明(ming)，其σT 值(zhi)依次為MCC> 無水(shui)磷酸氫鈣(gai)>二水磷酸(suan)氫鈣(gai)> 甘露醇> 乳糖> 預(yù)(yu)膠化淀(dian)粉；P 值依次為無(wu)水磷酸氫鈣> 二(er)水磷酸氫(qing)鈣> 乳糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預(yù)(yu)膠化淀粉(fen)。根據(jù)BI 值(zhi)與形(xing)變速率(lv)的關(guān)(guan)系將填充(chong)劑分(fen)為三大(da)類：塑性物料(liao)( 如MCC)，隨形變速(su)率增(zeng)大，BI 值降(jiang)低，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合(he)強(qiáng)度(du)降低(di)；黏彈性物料( 如(ru)預(yù)膠化淀粉(fen)與甘露醇)，隨(sui)形變速率(lv)增大，BI 值增(zeng)大，片劑內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度(du)提高；脆性物料(liao)( 如無水磷(lin)酸氫鈣、二(er)水磷酸(suan)氫鈣(gai)和乳糖)，BI 值與(yu)形變速率無關(guān)(guan)。

1.2 多層片的(de)層間結(jié)合強(qiáng)度(du)

多層片的層間(jian)脫離主要與(yu)處方(fang)中彈性、塑性(xing)和脆性物料的(de)配比，壓力大小(xiao)和形(xing)變速率(lv)等有(you)關(guān)。層間結(jié)合(he)缺陷和層間(jian)結(jié)合力是多層(ceng)片的(de)重要(yao)制劑性能評(píng)(ping)價(jià)指(zhi)標(biāo)。層間結(jié)(jie)合缺陷常用掃(sao)描電(dian)鏡(SEM)、X 射線斷層(ceng)掃描(MicroCT)、太赫茲(zi)、近紅外等直觀(guan)成像(xiang)觀察法(fa)檢測(cè)。層間結(jié)合(he)力常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀測(cè)定，測(cè)試(shi)模式(shi)有彎曲、拉伸(shen)、剪切、徑(jing)向壓(ya)縮和V 型(xing)斷裂等。

分別采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪切和拉伸(shen)模式測(cè)(ce)定層間結(jié)(jie)合力( 圖1)。研究(jiu)表明(ming)，雙層片的剪切(qie)應(yīng)力大(da)于拉伸應(yīng)力，二(er)者之間具有(you)相關(guān)關(guān)系。若能(neng)固定片(pian)劑并精密定位(wei)測(cè)試界面，剪切(qie)測(cè)試(shi)更簡(jiǎn)(jian)便；但在片劑(ji)層間結(jié)合(he)機(jī)械性能研究(jiu)時(shí)，拉(la)伸測(cè)試結(jié)(jie)果更準(zhǔn)確可靠(kao)。

為了防(fang)止釋(shi)藥過程層間(jian)分離所致(zhi)的藥物(wu)突釋或片間(jian)釋藥差(cha)異，研究(jiu)人員設(shè)計(jì)了中(zhong)間藥物速釋(shi)層、上(shang)下阻滯層[PEO 303 和(he)聚乙二醇(chun)(PEG)6000]的鹽酸坦(tan)索羅(luo)辛三(san)層骨(gu)架緩釋片。測(cè)試(shi)條件為力量感(gan)應(yīng)元5 kg，直徑2.5 mm 的(de)球形探(tan)頭，下行速率0.1 mm/s，探(tan)頭大位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯示(shi)，釋藥0.5 h 時(shí)，藥片(pian)的層間剪(jian)切功大，中間(jian)層片重(zhong)為60 mg 的藥片剪切(qie)功較90 mg 的大；之后(hou)剪切功急劇(ju)下降(jiang)，至1 h 時(shí)(shi)趨于(yu)平衡，且2 種(zhong)三層片間無(wu)顯著性(xing)差異。原因可(ke)能在(zai)于0.5 h 時(shí)，中間層溶(rong)解，上下(xia)阻滯層中的(de)PEO 快速(su)吸水溶脹(zhang)、卷曲并(bing)包裹中間層。其(qi)中，中間層(ceng)60 mg 的藥(yao)片，阻滯層(ceng)溶脹后對(duì)中(zhong)間層包裹(guo)完整，故層(ceng)間結(jié)(jie)合力大；隨著時(shí)(shi)間推(tui)移，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高分(fen)子鏈松弛，層間(jian)結(jié)合力下降。若(ruo)中間層太(tai)厚，上下(xia)阻滯層在(zai)釋藥初期(qi)溶脹后的程度(du)不能*包裹(guo)中間層(ceng)或阻(zu)滯層的包(bao)裹作用力較弱(ruo)，則極可(ke)能導(dǎo)致胃腸道(dao)中藥物突(tu)釋。

2、親水凝膠(jiao)骨架片的(de)溶脹、溶蝕(shi)與釋藥機(jī)制

親水凝膠骨架(jia)片由藥物、親(qin)水凝(ning)膠型(xing)高分子、適(shi)宜的填充劑(ji)、黏合劑及潤(rùn)滑(hua)劑等組成(cheng)。藥物(wu)的釋(shi)放是(shi)介質(zhì)由外(wai)向內(nèi)(nei)、藥物和(he)可溶性輔料由(you)內(nèi)向外的傳質(zhì)(zhi)，與凝(ning)膠骨架的溶(rong)脹與溶蝕相(xiang)結(jié)合的(de)復(fù)雜動(dòng)力(li)學(xué)過程(cheng)。通常，親水凝膠(jiao)骨架片在釋(shi)藥過程中(zhong)由內(nèi)至外(wai)可依(yi)次分為干片(pian)芯( 高分(fen)子以(yi)玻璃(li)態(tài)存在(zai)，藥物分子和水(shui)分子的擴(kuò)(kuo)散速率極慢(man))、水滲(shen)入層[ 水分子(zi)擴(kuò)散進(jìn)入高分(fen)子的致密間隙(xi)，破壞分子(zi)間氫鍵，增塑高(gao)分子，使其(qi)玻璃(li)化轉(zhuǎn)變溫(wen)度(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下] 和(he)高度(du)水化的凝(ning)膠層( 高(gao)分子鏈的運(yùn)動(dòng)(dong)速率和介質(zhì)(zhi)的擴(kuò)散速率均(jun)較快)( 圖6)。藥(yao)物的溶解主要(yao)發(fā)生在水滲入(ru)層和凝(ning)膠層的界(jie)面。片芯的吸水(shui)速率、高分子的(de)溶脹速率(lv)、凝膠層的厚度(du)和凝膠(jiao)強(qiáng)度決定(ding)了片劑的釋藥(yao)速率。質(zhì)構(gòu)儀(yi)可同時(shí)進(jìn)(jin)行介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速率、凝(ning)膠層厚度(du)和凝膠強(qiáng)度(du)測(cè)定，方便快(kuai)捷，結(jié)果準(zhǔn)確(que)。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和(he)凝膠層厚度(du)

通常采用(yong)穿刺模式，使用(yong)直徑2 mm的圓柱(zhu)形不銹鋼(gang)探頭，得(de)到力(li)- 位移(yi)或力(li)- 時(shí)間(jian)曲線(xian)。根據(jù)(ju)干片芯與(yu)凝膠層相(xiang)界面處的(de)阻力差異，確(que)定介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率(lv)和凝膠(jiao)層厚度。

2.2 凝膠(jiao)強(qiáng)度

骨架中親水凝(ning)膠的強(qiáng)度決(jue)定了藥(yao)物釋放的可(ke)能機(jī)制。凝膠(jiao)強(qiáng)度高(gao)，藥物以擴(kuò)散釋(shi)放為主；而凝膠(jiao)強(qiáng)度低(di)，則以擴(kuò)散(san)和溶蝕(shi)相結(jié)合(he)為主(zhu)，且水(shui)中溶解(jie)度大的藥物可(ke)能出現(xiàn)突(tu)釋。凝膠強(qiáng)度(du)的測(cè)定常(chang)用穿刺模式，使(shi)用直徑(jing)2或4 mm 柱形探(tan)頭，或直徑1.5 mm 的(de)球形探頭，探頭(tou)穿刺阻(zu)力愈大(da)，則凝(ning)膠強(qiáng)度愈大。

3、生物(wu)滯留片的胃腸(chang)道黏(nian)附與釋(shi)藥

生物滯留(liu)片口(kou)服后在(zai)胃腸道的生物(wu)黏附(fu)性、滯(zhi)留性及胃腸(chang)運(yùn)動(dòng)擠壓對(duì)(dui)滯留和釋(shi)藥的影響(xiang)與制劑療效的(de)發(fā)揮有重要(yao)關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)不僅可測(cè)定(ding)黏膜(mo)表面片劑的黏(nian)附力，還(hai)可模擬胃(wei)腸運(yùn)(yun)動(dòng)以研究(jiu)片劑(ji)受擠壓后(hou)的釋藥情況。

3.1 黏附(fu)強(qiáng)度

山羊胃黏(nian)膜是胃黏附(fu)性研究(jiu)中常(chang)用的黏(nian)膜之一。研究人(ren)員將2 cm×2 cm 的新(xin)鮮山(shan)羊胃黏(nian)膜固定于質(zhì)(zhi)構(gòu)儀組(zu)織夾具中，黏膜(mo)朝上；用雙面膠(jiao)將藥片固定(ding)于探頭(tou)下端(duan)。將藥片浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出(chu)平衡90 s ；探頭以0.5 mm/s 速(su)率下行至藥(yao)片接觸胃(wei)黏膜(mo)表面，施(shi)加10 g 作用(yong)力并維持300 s ；之(zhi)后探(tan)頭以0.5 mm/s 速率(lv)上行，記錄(lu)藥片與胃(wei)黏膜剝離的(de)力- 時(shí)間曲線(xian)，曲線的(de)頂點(diǎn)即剝離力(li)。結(jié)果表(biao)明，當(dāng)(dang)卡波(bo)姆974P 與PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shí)(shi)，自制阿昔(xi)洛韋胃(wei)黏附(fu)片與山羊胃黏(nian)膜的黏(nian)附強(qiáng)度大，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售(shou)速釋(shi)片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高處(chu)方中PEO 的(de)用量會(huì)(hui)降低藥片與胃(wei)黏膜的黏附力(li)。X 射線(xian)成像結(jié)果顯示(shi)，自制片(pian)經(jīng)兔口(kou)服后，可在胃(wei)表面黏附(fu)滯留8 h。此外，以(yi)新鮮的(de)豬腸(chang)黏膜為模(mo)型，測(cè)得伊曲康(kang)唑- 卡波姆固體(ti)分散微片的黏(nian)附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(jī)(ji)械作用后片(pian)劑的滯留和(he)釋藥特性

片劑口服(fu)后通常在(zai)胃和小腸的轉(zhuǎn)(zhuan)運(yùn)時(shí)間為2 和4 h。餐(can)后人胃(wei)的機(jī)械力(li)約2.0 N，而空(kong)腹時(shí)(shi)人小腸的機(jī)(ji)械力約1.2 N。為(wei)此，將釋藥1、2、3、4、6 和(he)8 h 的藥片從溶(rong)出杯中(zhong)取出，采(cai)用直徑13 mm 的柱(zhu)形探頭(tou)，以2.0 和1.2 N 的作用(yong)力分別(bie)模擬人胃和小(xiao)腸的(de)收縮力以擠(ji)壓藥片，再將(jiang)該片(pian)放回溶出杯中(zhong)繼續(xù)(xu)釋放試驗(yàn)(yan)。結(jié)果顯示，鹽(yan)酸四環(huán)素(su)-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣- 膠(jiao)體二氧化(hua)硅- 硬脂酸(suan)鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水(shui)凝膠骨架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時(shí)探頭位移(yi)逐漸增大(da)至3.5 mm，但8 h 時(shí)(shi)探頭(tou)至1.3 mm 即感應(yīng)不到(dao)作用力，說(shuo)明受擠壓5 次(ci)的藥片失(shi)去機(jī)(ji)械強(qiáng)度；且(qie)釋藥速率(lv)從6 h 開始(shi)加快。同樣處(chu)方比例，當(dāng)填充(chong)劑為(wei)乳糖時(shí)，藥(yao)片連續(xù)受(shou)擠壓3 次就(jiu)失去機(jī)(ji)械強(qiáng)度，從(cong)3 h 開始釋藥(yao)加快。兩種藥(yao)片的釋藥均(jun)隨作用力增大(da)而加快。這說明(ming)水溶性填(tian)充劑壓制(zhi)的親水(shui)凝膠(jiao)骨架(jia)片在體內(nèi)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)較不溶性填(tian)充劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)(gou)儀用于片劑(ji)機(jī)械性能的評(píng)(ping)價(jià)客觀、靈(ling)敏、準(zhǔn)確，其形變(bian)或力(li)隨時(shí)間(jian)和位移的變(bian)化曲線，為(wei)片劑的處(chu)方研究(jiu)、工藝優(yōu)(you)化、釋放(fang)機(jī)制(zhi)探討和(he)產(chǎn)品(pin)控制等提(ti)供了(le)科學(xué)(xue)的指導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)與磁共(gong)振成(cheng)像、冷凍(dong)掃描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜、激光(guang)共聚焦(jiao)顯微鏡等成(cheng)像方式的聯(lián)(lian)用將(jiang)更有(you)力地闡述片(pian)劑的結(jié)構(gòu)(gou)與療效關(guān)系(xi)。質(zhì)構(gòu)儀除用(yong)于片劑(ji)研究和評(píng)價(jià)(jia)外，還廣泛用(yong)于評(píng)價(jià)(jia)包衣膜的(de)楊氏模量(liang)，膠囊(nang)劑的(de)崩解，乳劑、乳膏(gao)、凝膠等半固體(ti)制劑(ji)的附著力(li)和內(nèi)聚(ju)力，貼(tie)劑的斷裂(lie)與抗張(zhang)強(qiáng)度，熱熔擠出(chu)條狀固體分(fen)散體的脆性，及(ji)模擬牙齒(chi)對(duì)咀嚼片(pian)的咬合滑動(dòng)(dong)。

參考(kao)文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀在片劑(ji)研究中(zhong)的應(yīng)用進(jìn)展。中(zhong)國(guó)醫(yī)藥工業(yè)(ye)雜志