片劑(ji)為臨床應(yīng)(ying)用廣泛的劑(ji)型，其(qi)處方組成(cheng)復(fù)雜，微觀結(jié)(jie)構(gòu)和機(jī)械性能(neng)與其壓(ya)制、包衣、崩解、溶(rong)出或釋放、體內(nèi)(nei)療效及包(bao)裝和運(yùn)輸?shù)认?xi)息相關(guān)。但(dan)藥典規(guī)定的(de)片劑測試項(xiang)目尚不能地(di)闡明片(pian)劑微觀結(jié)(jie)構(gòu)與(yu)療效(xiao)的關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(yi)(texture analyzer)又稱物性(xing)測試儀(yi)，主要由(you)力量感應(yīng)(ying)元(load cell，或稱微量(liang)天平(ping))、曲臂(bi)機(jī)械(xie)傳動和(he)電路控(kong)制元(yuan)件組成。其(qi)測試探(tan)頭和(he)夾具多樣，經(jīng)(jing)夾具固定藥片(pian)，選擇適宜(yi)探頭對藥片施(shi)加作(zuo)用力(li)，記錄力或形變(bian)隨位移或時(shi)間的(de)變化(hua)曲線(xian)，可實(shí)現(xiàn)片劑從(cong)成型、崩解、溶出(chu)到體內(nèi)黏附(fu)與釋(shi)藥等過程(cheng)的微觀機(jī)械(xie)性能評價(jia)。

?

1、片劑的機(jī)械(xie)強(qiáng)度

機(jī)械強(qiáng)度的(de)定量測定是(shi)片劑研究從經(jīng)(jing)驗到科學(xué)的(de)分水嶺。但目(mu)前片劑(ji)機(jī)械強(qiáng)度的常(chang)規(guī)檢查(cha)僅為硬度和脆(cui)碎度，不能直觀(guan)反映物料壓縮(suo)后的內(nèi)部和(he)表面結(jié)合(he)特性。采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀，測得(de)力- 位移(yi)或力-時間曲(qu)線，可(ke)對片劑(ji)的抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等強(qiáng)(qiang)度進(jìn)行全面(mian)評價。

1.1 單層(ceng)片的內(nèi)部(bu)結(jié)合(he)強(qiáng)度

采用壓(ya)合(bonding index，BI)、脆(cui)裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)(ying)變(strain index，SI) 三大壓片性(xing)能指數(shù)(shu)指導(dǎo)片劑處(chu)方篩選，其中壓(ya)合指數(shù)為抗張(zhang)強(qiáng)度( σT) 與(yu)壓入硬度(du)(indentation hardness，P) 之比。將常用填(tian)充劑[ 微晶纖(xian)維素(MCC)、無(wu)水磷酸氫鈣、二(er)水磷酸(suan)氫鈣、甘露(lu)醇、乳(ru)糖和預(yù)膠化(hua)淀粉等] 分別與(yu)2％硬脂酸(suan)鎂和(he)0.2％微粉硅膠(jiao)混合壓制(zhi)直徑10 mm 的平片，采(cai)用壓縮(suo)模式(shi)，1 cm2不銹(xiu)鋼探(tan)頭測定徑(jing)向破碎(sui)力，計算σT ；用直(zhi)徑2 mm的P2 探頭測(ce)定穿刺作用(yong)力，計(ji)算P 值(zhi)和BI 值。研究(jiu)表明，其σT 值(zhi)依次為MCC> 無水磷(lin)酸氫(qing)鈣>二水磷酸(suan)氫鈣> 甘露醇> 乳(ru)糖> 預(yù)膠(jiao)化淀粉；P 值(zhi)依次(ci)為無水磷酸氫(qing)鈣> 二水磷酸(suan)氫鈣> 乳糖> 甘露(lu)醇>MCC> 預(yù)膠化淀(dian)粉。根據(jù)(ju)BI 值與形(xing)變速率的(de)關(guān)系將填(tian)充劑分為三大(da)類：塑(su)性物(wu)料( 如MCC)，隨形變速(su)率增大，BI 值降(jiang)低，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合(he)強(qiáng)度(du)降低；黏彈性(xing)物料( 如預(yù)膠(jiao)化淀(dian)粉與甘露醇(chun))，隨形變(bian)速率增(zeng)大，BI 值增大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)度(du)提高(gao)；脆性物料(liao)( 如無水磷(lin)酸氫鈣、二水(shui)磷酸(suan)氫鈣和乳糖(tang))，BI 值與形變速率(lv)無關(guān)。

1.2 多層片(pian)的層間(jian)結(jié)合強(qiáng)度(du)

多層片的層間(jian)脫離主要與處(chu)方中彈(dan)性、塑性和脆性(xing)物料的配比(bi)，壓力大小和形(xing)變速率等有關(guān)(guan)。層間結(jié)合缺(que)陷和層間結(jié)合(he)力是多層(ceng)片的(de)重要制劑(ji)性能評價指標(biāo)(biao)。層間結(jié)合缺(que)陷常用掃(sao)描電鏡(SEM)、X 射(she)線斷層掃(sao)描(MicroCT)、太赫(he)茲、近紅外等(deng)直觀成像觀(guan)察法檢測。層(ceng)間結(jié)合力常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀測(ce)定，測(ce)試模式有(you)彎曲、拉伸、剪(jian)切、徑向壓(ya)縮和V 型斷裂(lie)等。

分別采(cai)用質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪切和拉(la)伸模式測定層(ceng)間結(jié)合力( 圖1)。研(yan)究表明(ming)，雙層片的剪(jian)切應(yīng)力(li)大于(yu)拉伸應(yīng)力，二(er)者之間(jian)具有相關(guān)(guan)關(guān)系。若能固定(ding)片劑并精密(mi)定位(wei)測試界面，剪(jian)切測試(shi)更簡便；但(dan)在片劑層間結(jié)(jie)合機(jī)械性能(neng)研究時，拉伸(shen)測試結(jié)果(guo)更準(zhǔn)確可(ke)靠。

為了防止釋(shi)藥過程層(ceng)間分離所(suo)致的藥(yao)物突釋或片間(jian)釋藥差異，研(yan)究人員設(shè)(she)計了中(zhong)間藥物速(su)釋層(ceng)、上下阻(zu)滯層[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索羅(luo)辛三層骨架(jia)緩釋(shi)片。測(ce)試條件為力量(liang)感應(yīng)元(yuan)5 kg，直徑2.5 mm 的球(qiu)形探頭，下行速(su)率0.1 mm/s，探(tan)頭大位(wei)移20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯(xian)示，釋(shi)藥0.5 h 時，藥(yao)片的層間剪切(qie)功大(da)，中間層(ceng)片重為(wei)60 mg 的藥片剪(jian)切功較90 mg 的大(da)；之后(hou)剪切功(gong)急劇(ju)下降(jiang)，至1 h 時(shi)趨于平(ping)衡，且2 種三層(ceng)片間無(wu)顯著性(xing)差異。原因可(ke)能在于(yu)0.5 h 時，中間層溶解(jie)，上下阻滯層中(zhong)的PEO 快速吸水溶(rong)脹、卷曲并包(bao)裹中間層(ceng)。其中，中間(jian)層60 mg 的藥片，阻(zu)滯層溶脹(zhang)后對中間層包(bao)裹完整(zheng)，故層(ceng)間結(jié)合力大；隨(sui)著時間推移，PEO 繼(ji)續(xù)吸水(shui)，高分(fen)子鏈松弛，層間(jian)結(jié)合力下降(jiang)。若中(zhong)間層太厚，上(shang)下阻滯(zhi)層在釋(shi)藥初(chu)期溶脹后的(de)程度不能*包(bao)裹中間層或(huo)阻滯層的包裹(guo)作用(yong)力較弱，則極可(ke)能導(dǎo)致胃腸(chang)道中藥(yao)物突(tu)釋。

2、親水凝膠骨(gu)架片的溶(rong)脹、溶蝕與(yu)釋藥(yao)機(jī)制(zhi)

親水凝膠骨(gu)架片由藥物、親(qin)水凝膠型(xing)高分子、適宜(yi)的填(tian)充劑、黏(nian)合劑及潤滑劑(ji)等組成。藥(yao)物的釋(shi)放是介質(zhì)由(you)外向內(nèi)、藥(yao)物和可(ke)溶性輔料由(you)內(nèi)向外的傳質(zhì)(zhi)，與凝(ning)膠骨(gu)架的溶脹(zhang)與溶(rong)蝕相結(jié)合(he)的復(fù)雜動力學(xué)(xue)過程。通常，親水(shui)凝膠骨(gu)架片在釋(shi)藥過程中由內(nèi)(nei)至外可(ke)依次分(fen)為干片芯( 高分(fen)子以玻(bo)璃態(tài)存(cun)在，藥物(wu)分子和水分(fen)子的(de)擴(kuò)散速率極(ji)慢)、水滲入層(ceng)[ 水分子(zi)擴(kuò)散進(jìn)(jin)入高分子的(de)致密間隙，破壞(huai)分子(zi)間氫鍵，增塑(su)高分子，使其(qi)玻璃化轉(zhuǎn)變溫(wen)度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以下] 和高度(du)水化的凝(ning)膠層( 高分子(zi)鏈的運(yùn)動速(su)率和介質(zhì)的擴(kuò)(kuo)散速率均(jun)較快)( 圖6)。藥物(wu)的溶解主要(yao)發(fā)生在(zai)水滲入層和凝(ning)膠層的界面。片(pian)芯的吸水(shui)速率、高(gao)分子的(de)溶脹速率、凝膠(jiao)層的(de)厚度和(he)凝膠強(qiáng)(qiang)度決定了片(pian)劑的釋藥速率(lv)。質(zhì)構(gòu)儀可同(tong)時進(jìn)行介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散速率(lv)、凝膠層厚(hou)度和(he)凝膠強(qiáng)(qiang)度測定(ding)，方便(bian)快捷，結(jié)果準(zhǔn)(zhun)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速(su)率和凝膠層厚(hou)度

通常采用(yong)穿刺模式，使用(yong)直徑2 mm的圓柱形(xing)不銹(xiu)鋼探頭(tou)，得到力(li)- 位移或力- 時(shi)間曲線。根(gen)據(jù)干片芯(xin)與凝(ning)膠層相界面處(chu)的阻力差異，確(que)定介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散(san)速率和凝膠(jiao)層厚(hou)度。

2.2 凝膠強(qiáng)度(du)

骨架中親(qin)水凝(ning)膠的(de)強(qiáng)度決定(ding)了藥物(wu)釋放的(de)可能機(jī)制(zhi)。凝膠強(qiáng)度高，藥(yao)物以(yi)擴(kuò)散釋放為主(zhu)；而凝膠強(qiáng)(qiang)度低，則以擴(kuò)散(san)和溶蝕相結(jié)(jie)合為主(zhu)，且水中溶解(jie)度大的(de)藥物可(ke)能出現(xiàn)突釋(shi)。凝膠(jiao)強(qiáng)度的測定(ding)常用(yong)穿刺模(mo)式，使用直(zhi)徑2或4 mm 柱形(xing)探頭，或(huo)直徑(jing)1.5 mm 的球(qiu)形探頭，探(tan)頭穿刺(ci)阻力愈(yu)大，則凝膠(jiao)強(qiáng)度愈大(da)。

3、生物滯留片的(de)胃腸道(dao)黏附(fu)與釋(shi)藥

生物(wu)滯留片(pian)口服后在胃腸(chang)道的生物黏(nian)附性、滯留性及(ji)胃腸運(yùn)動擠壓(ya)對滯留和釋(shi)藥的影(ying)響與制劑(ji)療效的發(fā)揮有(you)重要關(guān)聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀不僅(jin)可測(ce)定黏(nian)膜表面(mian)片劑的黏(nian)附力，還可模(mo)擬胃腸運(yùn)(yun)動以研究片(pian)劑受擠壓(ya)后的釋藥情(qing)況。

3.1 黏附(fu)強(qiáng)度

山羊胃黏(nian)膜是胃黏(nian)附性研(yan)究中常用(yong)的黏膜之一(yi)。研究人員(yuan)將2 cm×2 cm 的新鮮山羊(yang)胃黏膜固(gu)定于質(zhì)構(gòu)儀組(zu)織夾具(ju)中，黏膜朝上(shang)；用雙面膠將藥(yao)片固定于探頭(tou)下端。將(jiang)藥片浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出(chu)平衡(heng)90 s ；探頭(tou)以0.5 mm/s 速率(lv)下行至藥片接(jie)觸胃黏(nian)膜表面，施(shi)加10 g 作用力并維(wei)持300 s ；之后探頭以(yi)0.5 mm/s 速率上行，記(ji)錄藥片與(yu)胃黏膜(mo)剝離的力(li)- 時間曲線，曲(qu)線的頂點(diǎn)(dian)即剝離力。結(jié)果(guo)表明，當(dāng)卡(ka)波姆974P 與(yu)PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shi)，自制阿昔洛韋(wei)胃黏(nian)附片與山羊胃(wei)黏膜的黏附強(qiáng)(qiang)度大，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售速釋片(pian)(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高處方(fang)中PEO 的(de)用量會降(jiang)低藥片與胃(wei)黏膜(mo)的黏附(fu)力。X 射(she)線成像(xiang)結(jié)果顯示，自制(zhi)片經(jīng)(jing)兔口服后，可在(zai)胃表面黏附滯(zhi)留8 h。此外，以新(xin)鮮的(de)豬腸黏膜為模(mo)型，測得伊(yi)曲康唑- 卡波(bo)姆固(gu)體分散微片的(de)黏附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(jī)(ji)械作用后(hou)片劑的滯留和(he)釋藥特性

片劑(ji)口服后通常(chang)在胃(wei)和小(xiao)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shi)間為2 和4 h。餐后人(ren)胃的機(jī)(ji)械力約2.0 N，而空腹(fu)時人小腸(chang)的機(jī)械(xie)力約1.2 N。為此(ci)，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從(cong)溶出杯中取出(chu)，采用直徑13 mm 的(de)柱形探頭(tou)，以2.0 和1.2 N 的作(zuo)用力分別模擬(ni)人胃(wei)和小(xiao)腸的收縮力以(yi)擠壓藥片，再(zai)將該片(pian)放回(hui)溶出杯中(zhong)繼續(xù)(xu)釋放試(shi)驗。結(jié)果(guo)顯示，鹽酸四(si)環(huán)素-PEO-HPMC- 磷(lin)酸氫(qing)鈣- 膠體二氧化(hua)硅- 硬(ying)脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝(ning)膠骨(gu)架片，釋藥(yao)1 ～ 6 h 時探頭位移(yi)逐漸增大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時探(tan)頭至1.3 mm 即感(gan)應(yīng)不到(dao)作用力，說明(ming)受擠壓5 次的(de)藥片失去(qu)機(jī)械強(qiáng)(qiang)度；且(qie)釋藥(yao)速率從6 h 開始加(jia)快。同樣處方(fang)比例，當(dāng)填(tian)充劑(ji)為乳(ru)糖時，藥片(pian)連續(xù)受(shou)擠壓3 次(ci)就失去機(jī)(ji)械強(qiáng)度，從(cong)3 h 開始釋藥(yao)加快。兩種藥片(pian)的釋藥(yao)均隨作用力(li)增大(da)而加快。這說(shuo)明水溶(rong)性填(tian)充劑壓(ya)制的(de)親水凝膠骨架(jia)片在體內(nèi)(nei)的機(jī)械強(qiáng)度較(jiao)不溶性(xing)填充劑小(xiao)。

4、展望(wang)

質(zhì)構(gòu)儀用于(yu)片劑機(jī)械(xie)性能的評(ping)價客(ke)觀、靈敏、準(zhǔn)確，其(qi)形變(bian)或力隨時間和(he)位移(yi)的變化(hua)曲線，為片劑的(de)處方研究、工(gong)藝優(yōu)化、釋(shi)放機(jī)制探討(tao)和產(chǎn)品控制(zhi)等提供了(le)科學(xué)的指導(dǎo)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀與(yu)磁共振成(cheng)像、冷凍掃描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜、激光共(gong)聚焦顯微(wei)鏡等成(cheng)像方式(shi)的聯(lián)用(yong)將更有力地闡(chan)述片劑(ji)的結(jié)構(gòu)(gou)與療(liao)效關(guān)系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀除用(yong)于片(pian)劑研究(jiu)和評價外(wai)，還廣泛用(yong)于評價包衣膜(mo)的楊氏模量，膠(jiao)囊劑的崩解，乳(ru)劑、乳膏、凝(ning)膠等半(ban)固體制(zhi)劑的附著力和(he)內(nèi)聚力，貼劑(ji)的斷裂與抗(kang)張強(qiáng)度，熱熔擠(ji)出條狀固體分(fen)散體的脆性，及(ji)模擬牙(ya)齒對咀嚼(jue)片的咬合滑動(dong)。

參考文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀在片劑(ji)研究中的(de)應(yīng)用進(jìn)展。中國(guo)醫(yī)藥(yao)工業(yè)雜志