片劑為臨床應(ying)用廣泛(fan)的劑型，其處方(fang)組成復雜(za)，微觀結(jié)(jie)構(gòu)和機械性(xing)能與(yu)其壓(ya)制、包衣、崩解(jie)、溶出或釋(shi)放、體(ti)內(nèi)療效(xiao)及包裝和運輸(shu)等息息相關(guān)。但(dan)藥典規(guī)定的片(pian)劑測試項目尚(shang)不能地(di)闡明片劑微觀(guan)結(jié)構(gòu)與(yu)療效的關(guān)(guan)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又(you)稱物性測試儀(yi)，主要(yao)由力量(liang)感應(ying)元(load cell，或(huo)稱微量天(tian)平)、曲(qu)臂機械傳動(dong)和電路(lu)控制元件組(zu)成。其測試探(tan)頭和夾具(ju)多樣(yang)，經(jīng)夾具固定(ding)藥片，選擇適宜(yi)探頭對藥片(pian)施加作用(yong)力，記錄力(li)或形變隨位(wei)移或時間的變(bian)化曲線，可(ke)實現(xiàn)片(pian)劑從成(cheng)型、崩解、溶出(chu)到體內(nèi)(nei)黏附與釋(shi)藥等(deng)過程的微觀(guan)機械性能評價(jia)。

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1、片劑的(de)機械強度

機械強度的定(ding)量測定(ding)是片劑研(yan)究從(cong)經(jīng)驗(yan)到科學(xue)的分(fen)水嶺。但目前片(pian)劑機械(xie)強度的常規(guī)(gui)檢查僅為硬度(du)和脆碎度(du)，不能直(zhi)觀反映物料(liao)壓縮后的內(nèi)部(bu)和表面結(jié)合(he)特性。采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀(yi)，測得力- 位(wei)移或力-時間曲(qu)線，可對(dui)片劑的(de)抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗(kang)剪(shear strength) 等(deng)強度進行全面(mian)評價。

1.1 單層(ceng)片的內(nèi)部結(jié)(jie)合強度

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應變(bian)(strain index，SI) 三大壓片性(xing)能指(zhi)數(shù)指導片(pian)劑處方篩選，其(qi)中壓合(he)指數(shù)為抗張(zhang)強度( σT) 與(yu)壓入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之比。將(jiang)常用填充劑(ji)[ 微晶纖維素(MCC)、無(wu)水磷酸(suan)氫鈣(gai)、二水磷酸氫鈣(gai)、甘露醇、乳(ru)糖和預(yu)膠化淀粉(fen)等] 分別(bie)與2％硬(ying)脂酸鎂(mei)和0.2％微粉硅膠混(hun)合壓制直徑(jing)10 mm 的平(ping)片，采用壓(ya)縮模式(shi)，1 cm2不銹鋼(gang)探頭測(ce)定徑向破碎力(li)，計算σT ；用直(zhi)徑2 mm的P2 探頭測(ce)定穿刺(ci)作用力，計(ji)算P 值和(he)BI 值。研(yan)究表明(ming)，其σT 值依次(ci)為MCC> 無水磷酸(suan)氫鈣>二水(shui)磷酸氫(qing)鈣> 甘露醇> 乳糖(tang)> 預膠化淀粉；P 值(zhi)依次(ci)為無水(shui)磷酸氫(qing)鈣> 二水磷酸氫(qing)鈣> 乳(ru)糖> 甘露醇>MCC> 預膠(jiao)化淀(dian)粉。根據(jù)BI 值(zhi)與形變(bian)速率(lv)的關(guān)系(xi)將填(tian)充劑分(fen)為三大類：塑(su)性物料( 如(ru)MCC)，隨形變速率增(zeng)大，BI 值降低，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合強(qiang)度降(jiang)低；黏(nian)彈性物料( 如(ru)預膠化淀粉(fen)與甘露醇)，隨形(xing)變速(su)率增大，BI 值(zhi)增大，片劑內(nèi)(nei)部結(jié)合強度(du)提高；脆(cui)性物料(liao)( 如無水磷酸(suan)氫鈣、二水(shui)磷酸(suan)氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與形(xing)變速率無(wu)關(guān)。

1.2 多層片的層(ceng)間結(jié)合(he)強度

多層片的(de)層間(jian)脫離主要與(yu)處方中彈性(xing)、塑性和脆性(xing)物料的配(pei)比，壓力大小和(he)形變速(su)率等有關(guān)(guan)。層間結(jié)合(he)缺陷(xian)和層(ceng)間結(jié)(jie)合力是(shi)多層片(pian)的重要制劑(ji)性能評價指標(biao)。層間結(jié)合缺陷(xian)常用掃描電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷(duan)層掃(sao)描(MicroCT)、太赫(he)茲、近(jin)紅外等直(zhi)觀成像觀察(cha)法檢(jian)測。層間結(jié)(jie)合力常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀測定，測試(shi)模式有(you)彎曲、拉伸(shen)、剪切(qie)、徑向壓(ya)縮和V 型斷裂(lie)等。

分別采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪切(qie)和拉伸(shen)模式測(ce)定層間結(jié)合(he)力( 圖1)。研究(jiu)表明，雙層片(pian)的剪切應(ying)力大于拉(la)伸應(ying)力，二者之間(jian)具有相關(guān)關(guān)系(xi)。若能(neng)固定片(pian)劑并精密定(ding)位測試界(jie)面，剪切測試更(geng)簡便；但在(zai)片劑層間(jian)結(jié)合機械性(xing)能研(yan)究時，拉伸測(ce)試結(jié)果更準確(que)可靠。

為了防止釋藥(yao)過程層間分(fen)離所(suo)致的(de)藥物突(tu)釋或片間釋藥(yao)差異(yi)，研究人員設計(ji)了中間藥(yao)物速(su)釋層、上下阻滯(zhi)層[PEO 303 和聚(ju)乙二醇(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索(suo)羅辛三(san)層骨架緩釋片(pian)。測試條件為(wei)力量感應元5 kg，直(zhi)徑2.5 mm 的(de)球形探頭，下行(xing)速率(lv)0.1 mm/s，探頭大位(wei)移20.0 mm( 圖2)。結(jié)(jie)果顯示(shi)，釋藥0.5 h 時，藥(yao)片的層間剪(jian)切功大(da)，中間(jian)層片重為60 mg 的藥(yao)片剪切功較90 mg 的(de)大；之后(hou)剪切功急劇下(xia)降，至1 h 時(shi)趨于平衡(heng)，且2 種三(san)層片(pian)間無顯(xian)著性差異(yi)。原因可(ke)能在于(yu)0.5 h 時，中間層溶(rong)解，上下阻滯(zhi)層中的PEO 快速吸(xi)水溶脹、卷曲(qu)并包裹中間(jian)層。其中，中間(jian)層60 mg 的(de)藥片，阻滯(zhi)層溶脹后對中(zhong)間層包裹完整(zheng)，故層間結(jié)(jie)合力大；隨(sui)著時間推移(yi)，PEO 繼續(xù)吸水，高(gao)分子鏈松弛(chi)，層間(jian)結(jié)合力(li)下降。若中(zhong)間層太厚，上下(xia)阻滯層在釋藥(yao)初期溶(rong)脹后(hou)的程度不能(neng)*包裹(guo)中間層或阻滯(zhi)層的包裹作用(yong)力較弱，則(ze)極可(ke)能導致胃腸(chang)道中藥物(wu)突釋。

2、親水凝膠骨架(jia)片的溶脹(zhang)、溶蝕與釋(shi)藥機制

親水(shui)凝膠骨(gu)架片由藥物(wu)、親水凝膠型高(gao)分子、適宜的(de)填充劑、黏合劑(ji)及潤滑劑(ji)等組成(cheng)。藥物的釋放是(shi)介質(zhì)由(you)外向內(nèi)(nei)、藥物和可(ke)溶性輔(fu)料由內(nèi)(nei)向外的傳(chuan)質(zhì)，與凝膠骨架(jia)的溶脹與溶(rong)蝕相(xiang)結(jié)合的復(fu)雜動力(li)學過程。通常(chang)，親水凝(ning)膠骨架(jia)片在釋(shi)藥過(guo)程中由內(nèi)至(zhi)外可依次(ci)分為干片(pian)芯( 高分子以(yi)玻璃(li)態(tài)存(cun)在，藥物分(fen)子和水分子的(de)擴散速率極(ji)慢)、水滲(shen)入層[ 水(shui)分子擴散進入(ru)高分(fen)子的致密間(jian)隙，破壞(huai)分子(zi)間氫鍵，增(zeng)塑高(gao)分子，使其(qi)玻璃化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以下] 和高度(du)水化的凝膠(jiao)層( 高分子(zi)鏈的運(yun)動速率和介質(zhì)(zhi)的擴散速(su)率均較(jiao)快)( 圖6)。藥物的溶(rong)解主要發(fā)生在(zai)水滲入層(ceng)和凝膠(jiao)層的界(jie)面。片芯(xin)的吸水速(su)率、高分子(zi)的溶脹速率、凝(ning)膠層的厚度(du)和凝(ning)膠強度決定(ding)了片劑(ji)的釋(shi)藥速率。質(zhì)構(gòu)(gou)儀可同時進行(xing)介質(zhì)擴散速(su)率、凝膠層(ceng)厚度和凝膠強(qiang)度測定，方便(bian)快捷，結(jié)果準(zhun)確。

2.1 介質(zhì)擴散速率(lv)和凝膠層(ceng)厚度

通常采用穿刺(ci)模式，使用直徑(jing)2 mm的圓柱(zhu)形不銹(xiu)鋼探頭(tou)，得到力- 位移或(huo)力- 時間曲線。根(gen)據(jù)干(gan)片芯與凝膠(jiao)層相界面(mian)處的阻力差(cha)異，確(que)定介質(zhì)擴(kuo)散速率(lv)和凝膠(jiao)層厚度。

2.2 凝膠強度

骨架中親水凝(ning)膠的強度決(jue)定了(le)藥物釋放的(de)可能機制(zhi)。凝膠強(qiang)度高，藥物以擴(kuo)散釋放為(wei)主；而凝膠(jiao)強度低(di)，則以擴散和(he)溶蝕(shi)相結(jié)合為(wei)主，且水(shui)中溶解度(du)大的藥物可能(neng)出現(xiàn)突釋。凝(ning)膠強度的(de)測定(ding)常用穿刺模(mo)式，使用直徑(jing)2或4 mm 柱(zhu)形探頭(tou)，或直徑1.5 mm 的(de)球形(xing)探頭，探頭穿刺(ci)阻力愈大，則(ze)凝膠強度愈大(da)。

3、生物滯留片的(de)胃腸道(dao)黏附(fu)與釋(shi)藥

生物滯留片(pian)口服后(hou)在胃腸道的(de)生物黏附(fu)性、滯留性及(ji)胃腸運動(dong)擠壓對滯(zhi)留和(he)釋藥的(de)影響與(yu)制劑(ji)療效的(de)發(fā)揮有重(zhong)要關(guān)聯(lián)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀不僅(jin)可測定黏膜(mo)表面(mian)片劑的黏附(fu)力，還可(ke)模擬胃腸運動(dong)以研究片劑(ji)受擠壓后(hou)的釋藥情況。

3.1 黏附強度

山羊胃(wei)黏膜是胃黏(nian)附性研究中(zhong)常用的黏膜之(zhi)一。研究人員將(jiang)2 cm×2 cm 的新(xin)鮮山羊胃黏(nian)膜固定(ding)于質(zhì)(zhi)構(gòu)儀組織(zhi)夾具中，黏膜朝(chao)上；用雙面(mian)膠將藥片(pian)固定于探(tan)頭下(xia)端。將藥(yao)片浸入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取(qu)出平(ping)衡90 s ；探頭以(yi)0.5 mm/s 速率下(xia)行至藥片(pian)接觸胃黏膜表(biao)面，施加10 g 作用力(li)并維持300 s ；之后(hou)探頭(tou)以0.5 mm/s 速率(lv)上行，記錄(lu)藥片與胃黏膜(mo)剝離的力(li)- 時間曲(qu)線，曲線的頂(ding)點即剝(bo)離力。結(jié)果表明(ming)，當卡波姆974P 與(yu)PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shi)，自制阿昔洛(luo)韋胃黏(nian)附片與山羊胃(wei)黏膜的黏附(fu)強度(du)大，為(wei)(19.3±4.7) g ；而市售(shou)速釋片(Zovira) 僅(jin)為(9.3±0.8)g ；提高處(chu)方中(zhong)PEO 的用量會降(jiang)低藥片與(yu)胃黏膜的黏(nian)附力(li)。X 射線(xian)成像(xiang)結(jié)果顯示，自(zi)制片經(jīng)兔(tu)口服后(hou)，可在胃表面(mian)黏附滯(zhi)留8 h。此(ci)外，以(yi)新鮮的豬(zhu)腸黏膜為模型(xing)，測得(de)伊曲康唑- 卡波(bo)姆固體分散(san)微片的黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機械(xie)作用后(hou)片劑的滯留(liu)和釋藥特(te)性

片劑口服后通(tong)常在胃和小(xiao)腸的(de)轉(zhuǎn)運(yun)時間為2 和4 h。餐(can)后人胃的機械(xie)力約2.0 N，而(er)空腹(fu)時人小腸的(de)機械力約1.2 N。為此(ci)，將釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥(yao)片從溶出杯中(zhong)取出，采用(yong)直徑13 mm 的(de)柱形(xing)探頭(tou)，以2.0 和1.2 N 的作用力(li)分別模(mo)擬人胃和小(xiao)腸的收(shou)縮力以擠壓藥(yao)片，再將該片(pian)放回(hui)溶出杯中繼(ji)續(xù)釋放(fang)試驗。結(jié)果(guo)顯示，鹽酸四環(huán)(huan)素-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣- 膠(jiao)體二氧化(hua)硅- 硬脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝(ning)膠骨(gu)架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時探(tan)頭位(wei)移逐漸增大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時探頭至(zhi)1.3 mm 即感應不到(dao)作用力，說明(ming)受擠壓(ya)5 次的藥片(pian)失去機械強(qiang)度；且釋藥速率(lv)從6 h 開(kai)始加快。同樣(yang)處方比例，當(dang)填充劑(ji)為乳糖時(shi)，藥片連續(xù)受(shou)擠壓3 次(ci)就失去機械(xie)強度，從3 h 開始(shi)釋藥加快。兩(liang)種藥片的釋(shi)藥均隨作用力(li)增大而加(jia)快。這說明(ming)水溶(rong)性填充劑(ji)壓制的親水(shui)凝膠骨架片(pian)在體內(nèi)的機(ji)械強(qiang)度較不溶(rong)性填(tian)充劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于片(pian)劑機械性能(neng)的評價(jia)客觀、靈敏(min)、準確，其形變(bian)或力隨(sui)時間(jian)和位移(yi)的變化曲線(xian)，為片劑的處(chu)方研究、工(gong)藝優(yōu)化、釋(shi)放機制探討和(he)產(chǎn)品控制等(deng)提供了科學的(de)指導。質(zhì)構(gòu)(gou)儀與(yu)磁共振(zhen)成像、冷凍掃描(miao)電鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜、激(ji)光共聚焦顯(xian)微鏡等成像(xiang)方式(shi)的聯(lián)用將(jiang)更有力(li)地闡述片劑的(de)結(jié)構(gòu)與療(liao)效關(guān)系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀除用于(yu)片劑研(yan)究和(he)評價外(wai)，還廣(guang)泛用于評價(jia)包衣膜(mo)的楊(yang)氏模量，膠囊劑(ji)的崩解，乳劑、乳(ru)膏、凝膠等(deng)半固體制劑(ji)的附(fu)著力和內(nèi)(nei)聚力，貼劑(ji)的斷裂與抗張(zhang)強度，熱熔擠(ji)出條狀固(gu)體分散體(ti)的脆性，及模(mo)擬牙齒對(dui)咀嚼(jue)片的咬合滑動(dong)。

參考文(wen)獻：質(zhì)構(gòu)儀在片(pian)劑研究中的(de)應用(yong)進展。中國醫(yī)藥(yao)工業(yè)雜志