片劑為(wei)臨床應用廣泛(fan)的劑型，其處方(fang)組成復雜，微觀(guan)結(jié)構(gòu)和機械性(xing)能與(yu)其壓制、包(bao)衣、崩解、溶(rong)出或釋放、體(ti)內(nèi)療效(xiao)及包裝和(he)運輸?shù)?deng)息息相(xiang)關。但藥典規(guī)定(ding)的片(pian)劑測(ce)試項目尚不(bu)能地闡明片劑(ji)微觀結(jié)構(gòu)(gou)與療(liao)效的(de)關系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(yi)(texture analyzer)又稱物性(xing)測試(shi)儀，主要(yao)由力量(liang)感應(ying)元(load cell，或稱(cheng)微量天平)、曲臂(bi)機械傳動和(he)電路控制元(yuan)件組成。其測(ce)試探頭和(he)夾具多樣(yang)，經(jīng)夾(jia)具固定藥片(pian)，選擇適宜探頭(tou)對藥片施加作(zuo)用力(li)，記錄力或形變(bian)隨位(wei)移或時(shi)間的(de)變化曲線(xian)，可實現(xiàn)片(pian)劑從成型、崩解(jie)、溶出到體內(nèi)黏(nian)附與釋藥等過(guo)程的微(wei)觀機械性能(neng)評價。

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1、片劑的(de)機械強(qiang)度

機械強度的(de)定量(liang)測定是片劑研(yan)究從經(jīng)驗到科(ke)學的(de)分水(shui)嶺。但目(mu)前片劑(ji)機械強度的(de)常規(guī)檢(jian)查僅為硬度(du)和脆(cui)碎度(du)，不能直(zhi)觀反映(ying)物料(liao)壓縮后的(de)內(nèi)部和表面(mian)結(jié)合特性(xing)。采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀，測得(de)力- 位移或力-時(shi)間曲線，可對(dui)片劑的抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和(he)抗剪(jian)(shear strength) 等強度進行全(quan)面評價。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)部結(jié)合(he)強度

采用壓(ya)合(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應(ying)變(strain index，SI) 三大壓片(pian)性能指數(shù)指導(dao)片劑(ji)處方篩選，其(qi)中壓(ya)合指數(shù)為(wei)抗張強度( σT) 與(yu)壓入(ru)硬度(indentation hardness，P) 之比。將(jiang)常用填(tian)充劑[ 微(wei)晶纖維素(MCC)、無水(shui)磷酸氫鈣、二(er)水磷酸(suan)氫鈣、甘露(lu)醇、乳糖和預膠(jiao)化淀粉等] 分(fen)別與2％硬(ying)脂酸(suan)鎂和0.2％微(wei)粉硅膠混(hun)合壓(ya)制直(zhi)徑10 mm 的平(ping)片，采用壓(ya)縮模式(shi)，1 cm2不銹鋼探頭測(ce)定徑向破碎(sui)力，計算σT ；用直(zhi)徑2 mm的(de)P2 探頭測定穿(chuan)刺作用力，計算(suan)P 值和BI 值。研究(jiu)表明，其σT 值(zhi)依次為MCC> 無水(shui)磷酸氫鈣>二(er)水磷酸氫(qing)鈣> 甘(gan)露醇> 乳糖> 預膠(jiao)化淀(dian)粉；P 值(zhi)依次為(wei)無水磷酸(suan)氫鈣> 二(er)水磷酸氫鈣> 乳(ru)糖> 甘露醇(chun)>MCC> 預膠化淀粉(fen)。根據(jù)(ju)BI 值與形變速(su)率的關(guan)系將填充(chong)劑分為(wei)三大(da)類：塑性物(wu)料( 如MCC)，隨(sui)形變速率增大(da)，BI 值降低(di)，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合強(qiang)度降低(di)；黏彈性物料(liao)( 如預(yu)膠化(hua)淀粉與甘(gan)露醇)，隨形變速(su)率增大，BI 值增大(da)，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合(he)強度提高(gao)；脆性物料( 如(ru)無水磷(lin)酸氫鈣、二水(shui)磷酸氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與(yu)形變速率(lv)無關。

1.2 多層片的(de)層間結(jié)合強度(du)

多層片的層(ceng)間脫(tuo)離主要與處方(fang)中彈性、塑性(xing)和脆性物料的(de)配比，壓力大(da)小和形(xing)變速率等有關(guan)。層間(jian)結(jié)合(he)缺陷和(he)層間結(jié)(jie)合力是多層片(pian)的重要制(zhi)劑性能評(ping)價指標。層間(jian)結(jié)合(he)缺陷常用(yong)掃描(miao)電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷層掃描(miao)(MicroCT)、太赫茲、近(jin)紅外等直觀成(cheng)像觀察法(fa)檢測。層間結(jié)合(he)力常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀測定，測(ce)試模式有彎(wan)曲、拉伸、剪切(qie)、徑向壓縮和(he)V 型斷(duan)裂等。

分別采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪切和拉伸(shen)模式測(ce)定層間結(jié)合力(li)( 圖1)。研究表明，雙(shuang)層片的剪切(qie)應力大(da)于拉伸應力(li)，二者之(zhi)間具有相關關(guan)系。若能固(gu)定片劑并精密(mi)定位測試界(jie)面，剪切測(ce)試更(geng)簡便；但在片(pian)劑層間結(jié)合(he)機械性能研究(jiu)時，拉伸(shen)測試結(jié)果更準(zhun)確可靠(kao)。

為了防止釋(shi)藥過程層間分(fen)離所致的藥物(wu)突釋或片間(jian)釋藥差異(yi)，研究人員設(she)計了中間(jian)藥物速釋(shi)層、上下(xia)阻滯層(ceng)[PEO 303 和聚乙二醇(PEG)6000]的(de)鹽酸坦索羅(luo)辛三層骨架緩(huan)釋片。測(ce)試條件(jian)為力量(liang)感應元5 kg，直徑2.5 mm 的(de)球形探頭(tou)，下行速率0.1 mm/s，探頭(tou)大位(wei)移20.0 mm( 圖(tu)2)。結(jié)果(guo)顯示，釋(shi)藥0.5 h 時(shi)，藥片的層間(jian)剪切功大，中(zhong)間層片重為(wei)60 mg 的藥(yao)片剪切(qie)功較90 mg 的(de)大；之后(hou)剪切功急劇(ju)下降，至1 h 時趨于(yu)平衡，且2 種三層(ceng)片間(jian)無顯著性(xing)差異(yi)。原因(yin)可能在于(yu)0.5 h 時，中間層溶(rong)解，上下阻(zu)滯層中的PEO 快(kuai)速吸水溶(rong)脹、卷曲(qu)并包裹中間層(ceng)。其中，中間層60 mg 的(de)藥片，阻(zu)滯層溶脹(zhang)后對中(zhong)間層包(bao)裹完整，故(gu)層間結(jié)(jie)合力大；隨著時(shi)間推移，PEO 繼續(xù)(xu)吸水(shui)，高分子(zi)鏈松(song)弛，層間結(jié)(jie)合力下降。若中(zhong)間層太厚(hou)，上下阻滯(zhi)層在釋藥(yao)初期(qi)溶脹后(hou)的程度不能*包(bao)裹中間層或(huo)阻滯層的(de)包裹作(zuo)用力(li)較弱(ruo)，則極可能(neng)導致胃腸道中(zhong)藥物突釋(shi)。

2、親水凝膠骨(gu)架片(pian)的溶(rong)脹、溶(rong)蝕與(yu)釋藥(yao)機制(zhi)

親水凝(ning)膠骨架片由藥(yao)物、親水凝膠(jiao)型高分(fen)子、適(shi)宜的填充劑、黏(nian)合劑及潤滑劑(ji)等組成。藥(yao)物的(de)釋放是(shi)介質(zhì)由外(wai)向內(nèi)、藥物和(he)可溶性(xing)輔料由內(nèi)向外(wai)的傳(chuan)質(zhì)，與凝(ning)膠骨架的溶(rong)脹與溶蝕(shi)相結(jié)合的復(fu)雜動(dong)力學過程。通(tong)常，親(qin)水凝(ning)膠骨架片在釋(shi)藥過(guo)程中由(you)內(nèi)至外可依(yi)次分為干片芯(xin)( 高分(fen)子以玻(bo)璃態(tài)(tai)存在(zai)，藥物分(fen)子和水分子的(de)擴散速率(lv)極慢(man))、水滲入層[ 水分(fen)子擴散進入高(gao)分子的致密(mi)間隙，破壞(huai)分子間氫鍵(jian)，增塑高分(fen)子，使其玻(bo)璃化(hua)轉(zhuǎn)變溫度(du)(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下] 和高度(du)水化的凝膠層(ceng)( 高分(fen)子鏈的(de)運動(dong)速率(lv)和介質(zhì)的擴散(san)速率均(jun)較快)( 圖(tu)6)。藥物的溶解主(zhu)要發(fā)生在(zai)水滲入層(ceng)和凝膠層的(de)界面。片芯的(de)吸水速率、高(gao)分子的溶脹(zhang)速率、凝(ning)膠層的厚(hou)度和(he)凝膠強度決(jue)定了片劑(ji)的釋藥速率(lv)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)可同時(shi)進行介質(zhì)(zhi)擴散速率、凝膠(jiao)層厚(hou)度和凝膠強(qiang)度測定，方便(bian)快捷，結(jié)果準確(que)。

2.1 介質(zhì)(zhi)擴散(san)速率和(he)凝膠層厚(hou)度

通常采用穿(chuan)刺模式，使用直(zhi)徑2 mm的圓柱(zhu)形不銹鋼探(tan)頭，得(de)到力- 位移或(huo)力- 時間曲線(xian)。根據(jù)干片(pian)芯與凝膠(jiao)層相(xiang)界面(mian)處的阻力差異(yi)，確定介(jie)質(zhì)擴散速率和(he)凝膠層厚(hou)度。

2.2 凝膠強度

骨架中親水凝(ning)膠的強度決定(ding)了藥物(wu)釋放的可能機(ji)制。凝膠強度(du)高，藥物以擴散(san)釋放為主；而(er)凝膠強(qiang)度低，則以擴(kuo)散和溶蝕(shi)相結(jié)合為主(zhu)，且水中(zhong)溶解(jie)度大的藥物可(ke)能出現(xiàn)(xian)突釋。凝膠強(qiang)度的(de)測定常用(yong)穿刺模式，使用(yong)直徑2或4 mm 柱形(xing)探頭，或直徑(jing)1.5 mm 的球形探頭(tou)，探頭(tou)穿刺阻力愈(yu)大，則凝(ning)膠強度愈大。

3、生物滯留(liu)片的胃腸道黏(nian)附與釋藥

生物(wu)滯留片口服后(hou)在胃腸道的生(sheng)物黏附(fu)性、滯留性(xing)及胃腸運動(dong)擠壓對滯留和(he)釋藥的影(ying)響與(yu)制劑(ji)療效的發(fā)揮有(you)重要關聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀不僅可(ke)測定黏膜表(biao)面片(pian)劑的(de)黏附力，還可模(mo)擬胃腸運(yun)動以研究片(pian)劑受(shou)擠壓(ya)后的釋藥情況(kuang)。

3.1 黏附強度(du)

山羊(yang)胃黏膜是胃(wei)黏附(fu)性研究中(zhong)常用的黏膜(mo)之一(yi)。研究人(ren)員將2 cm×2 cm 的新鮮(xian)山羊胃黏(nian)膜固定于(yu)質(zhì)構(gòu)儀組(zu)織夾具中(zhong)，黏膜朝上；用雙(shuang)面膠將藥(yao)片固定于(yu)探頭下端。將(jiang)藥片浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出平衡90 s ；探頭(tou)以0.5 mm/s 速率下行(xing)至藥片接(jie)觸胃黏(nian)膜表(biao)面，施加10 g 作用(yong)力并維(wei)持300 s ；之后探頭(tou)以0.5 mm/s 速率上(shang)行，記(ji)錄藥片(pian)與胃黏膜(mo)剝離的力- 時間(jian)曲線，曲線的(de)頂點即剝離(li)力。結(jié)果表(biao)明，當卡波(bo)姆974P 與PEO303 之比(bi)為75 ∶ 25 時，自(zi)制阿昔洛(luo)韋胃(wei)黏附(fu)片與山羊胃(wei)黏膜(mo)的黏附(fu)強度(du)大，為(19.3±4.7) g ；而市售(shou)速釋(shi)片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高(gao)處方中PEO 的用量(liang)會降低(di)藥片與胃(wei)黏膜的(de)黏附力(li)。X 射線(xian)成像結(jié)果顯(xian)示，自制片經(jīng)兔(tu)口服后，可(ke)在胃表面黏附(fu)滯留8 h。此外(wai)，以新鮮的豬腸(chang)黏膜為模(mo)型，測得伊曲康(kang)唑- 卡波姆固體(ti)分散微(wei)片的黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸(chang)機械作用(yong)后片劑的滯留(liu)和釋藥特性

片劑口(kou)服后(hou)通常在胃(wei)和小腸(chang)的轉(zhuǎn)運時(shi)間為2 和4 h。餐(can)后人胃(wei)的機械力約(yue)2.0 N，而空(kong)腹時人小腸的(de)機械力約1.2 N。為(wei)此，將(jiang)釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥片(pian)從溶出杯中取(qu)出，采用直徑(jing)13 mm 的柱形探(tan)頭，以2.0 和1.2 N 的作(zuo)用力分別(bie)模擬人(ren)胃和小(xiao)腸的收縮(suo)力以擠壓藥(yao)片，再將該(gai)片放回溶出(chu)杯中(zhong)繼續(xù)釋放(fang)試驗。結(jié)(jie)果顯示(shi)，鹽酸四環(huán)素(su)-PEO-HPMC- 磷酸氫(qing)鈣- 膠體二氧(yang)化硅- 硬脂酸(suan)鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝膠骨(gu)架片(pian)，釋藥1 ～ 6 h 時(shi)探頭位移(yi)逐漸增大至3.5 mm，但(dan)8 h 時探(tan)頭至1.3 mm 即感應不(bu)到作(zuo)用力(li)，說明受擠(ji)壓5 次的(de)藥片失去機(ji)械強(qiang)度；且釋藥速率(lv)從6 h 開始加快(kuai)。同樣(yang)處方比例(li)，當填充劑為(wei)乳糖時，藥片連(lian)續(xù)受擠壓(ya)3 次就失去(qu)機械(xie)強度，從3 h 開始釋(shi)藥加快(kuai)。兩種藥片(pian)的釋(shi)藥均隨(sui)作用力(li)增大而加(jia)快。這(zhe)說明水(shui)溶性填充劑壓(ya)制的親(qin)水凝膠骨架片(pian)在體內(nèi)的機械(xie)強度較不溶性(xing)填充(chong)劑小。

4、展望(wang)

質(zhì)構(gòu)儀用于片(pian)劑機械性能(neng)的評價客觀(guan)、靈敏、準確(que)，其形變或(huo)力隨時間和位(wei)移的變(bian)化曲線，為片(pian)劑的處方研究(jiu)、工藝優(yōu)(you)化、釋放機制探(tan)討和產(chǎn)品控(kong)制等提(ti)供了(le)科學(xue)的指(zhi)導。質(zhì)構(gòu)(gou)儀與(yu)磁共振成像(xiang)、冷凍掃描(miao)電鏡(Cryo-SEM)、拉曼光譜(pu)、激光(guang)共聚焦顯微(wei)鏡等成像方式(shi)的聯(lián)用將(jiang)更有力(li)地闡述片劑(ji)的結(jié)構(gòu)與(yu)療效(xiao)關系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀除用(yong)于片劑研究和(he)評價外，還廣(guang)泛用(yong)于評價包衣(yi)膜的(de)楊氏模(mo)量，膠囊劑的(de)崩解，乳劑、乳(ru)膏、凝膠等半(ban)固體制劑的(de)附著力和(he)內(nèi)聚力，貼劑的(de)斷裂與抗張強(qiang)度，熱熔(rong)擠出條狀(zhuang)固體分(fen)散體的(de)脆性，及(ji)模擬牙齒對咀(ju)嚼片(pian)的咬合滑(hua)動。

參考文獻：質(zhì)構(gòu)儀在片(pian)劑研(yan)究中的(de)應用進展。中(zhong)國醫(yī)藥工(gong)業(yè)雜志