臨方制(zhi)劑是(shi)指針對依據(jù)(ju)辨證治療需要(yao)和藥物(wu)性能所開具(ju)的臨時調(diào)(diao)配處方，按照(zhao)患者需要加(jia)工成(cheng)不同劑型的制(zhi)劑。傳統(tǒng)(tong)中藥臨(lin)方外用制劑(ji)包括散劑(ji)、軟膏(gao)劑、糊(hu)劑、膏藥、水劑、乳(ru)劑及煙熏劑(ji)等多種劑型，可(ke)用于(yu)治療(liao)局部疾病(bing)，如肛瘺(lou)術(shù)后創(chuàng)面［1］、糖尿(niao)病潰瘍足(zu)［2］、銀屑?。?］、濕疹(zhen)［4］等，同時，在(zai)防治(zhi)肺科疾病如哮(xiao)喘［5］、過敏性鼻炎(yan)［6］等方面亦有顯(xian)著效(xiao)果，此外，還對(dui)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌痛(tong)［8］等具有顯著(zhu)療效(xiao)。然而，洗劑(ji)、黑膏藥及外(wai)用散劑等傳(chuan)統(tǒng)外用制(zhi)劑存在載(zai)藥量(liang)小、生物(wu)利用度低(di)、污染衣(yi)物等缺陷，且(qie)手工制(zhi)備劑量不(bu)精確(que)、工藝(yi)粗放(fang)，無法滿(man)足高(gao)質(zhì)量臨方(fang)制劑的(de)需求(qiu)。

凝膠貼(tie)膏劑又稱巴(ba)布劑，是(shi)以水(shui)溶性高分子(zi)材料(liao)為主要基質(zhì)(zhi)，加入藥物(wu)，涂布于無紡布(bu)上，制成(cheng)的外用(yong)制劑。目(mu)前，在中藥(yao)新藥開發(fā)中，已(yi)有多種外用(yong)中藥劑型(xing)如散(san)劑、油(you)膏、洗劑、酊劑(ji)被成功改進(jìn)(jin)為凝膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝膠(jiao)貼膏劑可容(rong)納中(zhong)藥粉末及提(ti)取物，且具有(you)制備(bei)工藝相對簡(jian)單、生產(chǎn)(chan)周期(qi)短等優(yōu)點(diǎn)，有(you)望成為中(zhong)藥臨(lin)方制(zhi)劑的(de)候選劑型。

本文(wen)從臨方外用(yong)制劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)(fa)，探索中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的發(fā)(fa)展方向，總結(jié)歸(gui)納中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的(de)制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑(ji)型特點(diǎn)、成(cheng)型關(guān)鍵影響(xiang)因素及影響規(guī)(gui)律，以(yi)期通過對中(zhong)藥制劑原(yuan)料物(wu)理性質(zhì)的系(xi)統(tǒng)性研究(jiu)，探尋(xun)中藥外用(yong)臨方制劑(ji)的開發(fā)思路，形(xing)成成型率(lv)高、制備簡(jian)單、一次成型周(zhou)期短、具有普適(shi)性的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)處方(fang)及工藝，為(wei)中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的開(kai)發(fā)提(ti)供啟示。

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1 中藥臨(lin)方外(wai)用制劑的(de)研究現(xiàn)狀及(ji)發(fā)展方向(xiang)

1.1 中藥臨方外(wai)用制劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀在(zai)臨方制(zhi)劑的

實(shí)際應(yīng)(ying)用中，丸劑(ji)、散劑、膏劑(ji)應(yīng)用最多(duo)，顆粒劑、膠(jiao)囊劑、袋泡茶［10］、合(he)劑、糖漿劑［11］、酒(jiu)劑［12］、外用貼敷(fu)散、外用膏(gao)劑、栓劑(ji)等僅有少量(liang)文獻(xiàn)報道(dao)。從文獻(xiàn)報(bao)道來(lai)看，臨(lin)方外(wai)用制(zhi)劑研究所占比(bi)例有(you)限，工藝較為(wei)簡單(dan)［13-14］。鄧丙(bing)戌等［15］報道，由于(yu)多種原因，多(duo)年來(lai)中藥(yao)臨方調(diào)(diao)配主(zhu)要被應(yīng)用(yong)于內(nèi)服中(zhong)藥方面(mian)；而對于外用中(zhong)藥，尤(you)其對于(yu)皮膚(fu)病外用中(zhong)藥的臨方調(diào)配(pei)，遠(yuǎn)未(wei)受到重視。實(shí)際(ji)上，由于(yu)皮膚(fu)病發(fā)于(yu)體表(biao)，在治療(liao)中外用(yong)中藥發(fā)揮著(zhe)非常重要的作(zuo)用，如皮(pi)膚病中的(de)皮疹類(lei)型眾多，并(bing)且在多種(zhong)因素（包括(kuo)發(fā)病部位(wei)、季節(jié)、性別、年(nian)齡、刺激、過敏等(deng)）的影響下(xia)，這些皮疹在(zai)不斷變化，特別(bie)需要對(dui)外用中(zhong)藥進(jìn)行臨方調(diào)(diao)配，以適應(yīng)臨(lin)床中不斷變(bian)化的(de)情況，從而(er)達(dá)到不斷提高(gao)療效的目(mu)的。因此，臨方外(wai)用制(zhi)劑也應(yīng)受(shou)到重視。遺憾的(de)是，可能由(you)于技術(shù)及設(shè)(she)備開發(fā)水平的(de)限制，相對(dui)于口服(fu)制劑(ji)，臨方外用制劑(ji)的應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥臨方(fang)外用制劑的(de)發(fā)展方向 ?

臨方(fang)外用制劑與中(zhong)成藥外用(yong)制劑(ji)的根本區(qū)(qu)別在(zai)于其能(neng)滿足患者個(ge)性化需(xu)求，達(dá)(da)到“一人一(yi)方一劑”的要求(qiu)。在具(ju)體制劑過(guo)程中，必須(xu)滿足以下幾(ji)個要求(qiu)：①小批量生產(chǎn)，一(yi)般為7 d 或14 d 的處(chu)方用量，遠(yuǎn)低(di)于大生產(chǎn)(chan)kg 級用量；②需要(yao)一次成(cheng)型，因(yin)每位患者的處(chu)方藥味(wei)不盡相同，物(wu)料的理化性(xing)質(zhì)不一(yi)，需操作者(zhe)快速判斷物(wu)料的特(te)性，快速正(zheng)確調(diào)整(zheng)工藝參數(shù)，一次(ci)成型，沒(mei)有大規(guī)模生(sheng)產(chǎn)的(de)試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工周(zhou)期必(bi)須短，至多(duo)1~2 d，否則(ze)延誤用藥時間(jian)。

基于(yu)以上(shang)的要求，傳統(tǒng)(tong)臨方外用(yong)制劑劑(ji)型無法滿足，且(qie)存在一系列(lie)問題(ti)，主要(yao)體現(xiàn)在(zai)以下(xia)幾個方面(mian)：①普遍存在易沾(zhan)污衣(yi)物、生(sheng)物利(li)用度(du)低、載藥(yao)量低的(de)缺點(diǎn)，患者使用(yong)的順應(yīng)性(xing)不佳(jia)，如糊劑、油膏等(deng)；②存在皮膚(fu)安全性問題(ti)，主要涉(she)及黑膏藥(yao)、藥油等(deng)，以皮膚系統(tǒng)不(bu)良反應(yīng)為(wei)主，表現(xiàn)為蕁(xun)麻疹、藥疹等(deng)，甚至(zhi)出現(xiàn)呼吸困(kun)難或過敏性(xing)休克等，也有(you)出現(xiàn)(xian)循環(huán)系(xi)統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血(xue)液系統(tǒng)及消(xiao)化系統(tǒng)等不良(liang)反應(yīng)的(de)報道(dao)；③部分(fen)劑型工藝復(fù)雜(za)，加工周期長(zhang)，如膏藥的制備(bei)涉及5 個耗時較(jiao)長的步驟(zhou)，僅去火(huo)毒一項(xiang)就需要浸(jin)泡3~7 d，無法快速應(yīng)(ying)對患者(zhe)的病情變(bian)化，不符合(he)臨方制劑(ji)快速響應(yīng)患(huan)者需(xu)求的本質(zhì)(zhi)要求。因此(ci)，并非適用于(yu)成藥的外用劑(ji)型都(dou)適宜開發(fā)為臨(lin)方外用(yong)制劑。然而(er)，凝膠貼(tie)膏劑(ji)載藥(yao)量大、保濕(shi)透氣性好；皮膚(fu)相容性(xing)好，能水合角(jiao)質(zhì)層，促進(jìn)(jin)藥物(wu)透過，提高生物(wu)利用度(du)；可反復(fù)揭貼，對(dui)衣物污染少(shao)，給藥量(liang)可控。同時，凝(ning)膠貼膏(gao)劑的一次(ci)成型性和影(ying)響制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)(guan)鍵因素基本(ben)清晰(xi)，有條件(jian)形成通(tong)用處方，通過(guo)簡單的制備工(gong)藝及較短的(de)加工周(zhou)期來獲得，可解(jie)決目(mu)前中藥臨方外(wai)用制劑的現(xiàn)(xian)存問題，是中(zhong)藥臨方外用(yong)制劑的適(shi)宜劑(ji)型。

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2 中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑制(zhi)備的關(guān)(guan)鍵因素

凝膠貼膏劑分(fen)為3 層，即背(bei)襯層、膏體層(ceng)和防黏層。背(bei)襯層(ceng)和防黏層(ceng)起載體和保(bao)護(hù)膏體的作(zuo)用，而膏體層為(wei)水溶性高分(fen)子骨架結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)和藥物(wu)組成，在使(shi)用過程中產(chǎn)(chan)生黏性(xing)，與皮(pi)膚緊密貼(tie)合，是(shi)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的主要組成(cheng)部分。根據(jù)(ju)原料藥性質(zhì)(zhi)對基質(zhì)的配(pei)方、比例(li)進(jìn)行調(diào)整是(shi)通用處方研(yan)究的(de)核心，對凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)的(de)成型起關(guān)(guan)鍵影響。目(mu)前，對中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的研究較(jiao)少，可在(zai)現(xiàn)有中藥凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的基質(zhì)(zhi)研究上尋找(zhao)規(guī)律，以指(zhi)導(dǎo)中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑通(tong)用處(chu)方的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成型性的影響(xiang)

臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的輔料組(zu)成包括基質(zhì)材(cai)料、交(jiao)聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，視(shi)原料藥的理(li)化性質(zhì)可增加(jia)增黏劑、螯合劑(ji)、促透(tou)劑等。通用(yong)處方基質(zhì)的(de)配方、比例選擇(ze)應(yīng)以生產(chǎn)(chan)的順利(li)進(jìn)行(xing)及制劑具有良(liang)好的黏著力、含(han)水量和機(jī)(ji)械強(qiáng)(qiang)度為(wei)導(dǎo)向(xiang)。此外，為響應(yīng)臨(lin)方制(zhi)劑快(kuai)速成型的需(xu)求，交(jiao)聯(lián)速度應(yīng)比普(pu)通凝膠貼膏劑(ji)更快。

凝膠貼(tie)膏劑的(de)基質(zhì)材料包括(kuo)聚丙烯酸(suan)鈉、聚乙烯醇、殼(ke)聚糖、卡(ka)波姆等(deng)，其中，聚丙烯酸(suan)鈉是中藥(yao)凝膠貼膏(gao)劑的zui常(chang)用基質(zhì)材(cai)料，其(qi)操作性更(geng)好，分子結(jié)構(gòu)(gou)為大分子鏈狀(zhuang)，與小分子多羥(qiang)基交聯(lián)(lian)劑結(jié)合形成立(li)體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)，具(ju)有載(zai)藥作用，推薦其(qi)作為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑通(tong)用處方的基質(zhì)(zhi)材料。以(yi)聚丙烯(xi)酸鈉(na)作為(wei)基質(zhì)的凝膠貼(tie)膏本質(zhì)上是(shi)交聯(lián)型凝膠(jiao)，用量過多(duo)時，膏體(ti)可能(neng)交聯(lián)過度，黏性(xing)會顯著降低(di)甚至沒有黏(nian)性；若用(yong)量不足，則內(nèi)聚(ju)力不夠，易導(dǎo)致(zhi)揭貼后有殘留(liu)。同一(yi)種類交聯(lián)(lian)材料的不同型(xing)號也(ye)會對(dui)基質(zhì)成型造(zao)成影響，通過(guo)比較聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種(zhong)同種類不同分(fen)子量的基質(zhì)材(cai)料可(ke)知，羧基(ji)含量(liang)更多的NP-800 交聯(lián)固(gu)化速(su)度更快，黏性(xing)更高［16］，但同時(shi)更容易導(dǎo)(dao)致局部交聯(lián)(lian)過快、交聯(lián)(lian)不均勻(yun)，出現(xiàn)結(jié)團(tuán)現(xiàn)(xian)象。由于(yu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)需要適(shi)用于更多(duo)種類、不(bu)同物(wu)性原(yuan)料藥的需(xu)求，故建(jian)議選用固化(hua)速度適(shi)中的(de)NP-700 作為臨方凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質(zhì)材料(liao)。

甘羥鋁、氫氧(yang)化鋁、氯化鋁(lv)等作為交(jiao)聯(lián)劑提供(gong)Al3+，與基質(zhì)材(cai)料中的羧基(ji)、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)，形成交(jiao)聯(lián)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑(ji)用量增加，交(jiao)聯(lián)作(zuo)用增強(qiáng)，膏體(ti)內(nèi)聚力和初黏(nian)力均(jun)增大，但交(jiao)聯(lián)劑用量過(guo)多會導(dǎo)(dao)致交(jiao)聯(lián)過度(du)，使內(nèi)(nei)聚力過大(da)，膏體黏附(fu)性降(jiang)低，甚(shen)至無黏性，而(er)交聯(lián)劑用量(liang)過少則(ze)交聯(lián)(lian)不*，膏(gao)體內(nèi)(nei)聚力差(cha)，易出現(xiàn)爛膏(gao)［16］。*等［18］對氯化鋁、甘(gan)羥鋁和氫氧(yang)化鋁3 種交(jiao)聯(lián)劑進(jìn)(jin)行優(yōu)選，在不添(tian)加填(tian)充劑的條(tiao)件下，三者的(de)交聯(lián)速度依次(ci)降低(di)、強(qiáng)度(du)依次降(jiang)低，且氫氧化(hua)鋁組和氯化(hua)鋁組基質(zhì)(zhi)的均勻性明顯(xian)低于甘(gan)羥鋁(lv)組，表現(xiàn)出基(ji)質(zhì)偶有結(jié)塊(kuai)，不符合(he)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的應(yīng)(ying)用需求，因(yin)此推薦選用甘(gan)羥鋁作為(wei)交聯(lián)劑。

鋁離子具(ju)有路易(yi)斯（Lewis）酸的行為(wei)特征，易與中性(xing)（H2O）或陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等(deng)）分子(zi)配位形成絡(luò)(luo)合物，絡(luò)合物越(yue)穩(wěn)定，鋁(lv)離子越不(bu)易從絡(luò)合物中(zhong)解離出來(lai)，凝膠體系的交(jiao)聯(lián)速度越慢(man)。這說(shuo)明凝膠基質(zhì)(zhi)的交聯(lián)反(fan)應(yīng)不是(shi)勻速完成的(de)，局部(bu)交聯(lián)速度過快(kuai)會導(dǎo)致膏體流(liu)動性(xing)變差，使涂布厚(hou)度不均勻(yun)，甚至無法涂布(bu)。這對(dui)需要快速成型(xing)的臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑而言(yan)無疑是最大(da)的制劑困難，實(shí)(shi)踐中可以(yi)通過調(diào)(diao)節(jié)體(ti)系的(de)pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)交聯(lián)(lian)的作用。目(mu)前，凝膠(jiao)貼膏劑常用的(de)pH 值調(diào)節(jié)(jie)劑有酒(jiu)石酸、乳酸(suan)、蘋果酸和(he)檸檬酸，對(dui)應(yīng)的交聯(lián)(lian)速度由快(kuai)到慢排序依(yi)次為酒石酸(suan)>乳酸(suan)>蘋果酸>檸(ning)檬酸［19］。加入調(diào)節(jié)(jie)劑會降低(di)凝膠基質(zhì)的彈(dan)性，彈(dan)性降低程度與(yu)調(diào)節(jié)劑化(hua)學(xué)結(jié)(jie)構(gòu)中羥(qiang)基與羧基(ji)的個(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比值(zhi)不等的情況下(xia)，羥基與(yu)羧基個數(shù)(shu)比越大，凝膠(jiao)基質(zhì)(zhi)彈性下降越(yue)?。?9］。因此(ci)，推薦羥(qiang)基與羧基(ji)個數(shù)比最(zui)大、交聯(lián)速(su)度最快的酒石(shi)酸作為臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑(ji)，以降低(di)環(huán)境的酸性，加(jia)快交聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針對這一(yi)問題，除了調(diào)(diao)整基質(zhì)的pH 值，還(hai)可加(jia)入螯合劑乙(yi)二胺四(si)乙酸（EDTA），通過其與(yu)部分游離(li)的鋁離(li)子螯合來降(jiang)低反應(yīng)(ying)速率，使(shi)固化時(shi)間與生(sheng)產(chǎn)工藝相適應(yīng)(ying)，從而保證(zheng)充足的涂(tu)布時間(jian)［20-21］。加入中藥浸膏(gao)后的基質(zhì)(zhi)，其初黏性、持(chi)黏性均(jun)弱于空(kong)白基質(zhì)(zhi)，故必要時需要(yao)額外添加增(zeng)黏劑。然而(er)，不同種類的增(zeng)黏劑其增黏效(xiao)果不同，如：卡(ka)波姆作增(zeng)黏劑的(de)基質(zhì)黏性呈現(xiàn)(xian)隨其(qi)用量(liang)的增加(jia)而先增加(jia)后減小的趨勢(shi)［18］；以聚乙烯吡(bi)咯烷酮（PVP）K30作增黏(nian)劑的基(ji)質(zhì)，其(qi)用量越(yue)大，黏性越大，但(dan)用量(liang)過大則(ze)會導(dǎo)致(zhi)膏體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥(yao)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型性的(de)影響

原料藥的復(fù)(fu)雜性是臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)區(qū)別于(yu)普通凝(ning)膠貼膏劑的特(te)征所在，也是(shi)臨方凝膠貼(tie)膏劑的主要制(zhi)劑難點(diǎn)(dian)。這意味著無基(ji)質(zhì)處方(fang)篩選的(de)預(yù)實(shí)驗(yàn)在(zai)通用基質(zhì)(zhi)處方的(de)基礎(chǔ)上僅能(neng)作較小調(diào)(diao)整，須(xu)快速成型，且(qie)一次成型率高(gao)。所載(zai)藥物會對一次(ci)成型率造成(cheng)巨大(da)影響，其形(xing)式有三，包括原(yuan)生藥粉、浸膏(gao)或兩者同(tong)時存(cun)在，3 種形式均可(ke)在結(jié)合(he)臨床需求的(de)前提下(xia)應(yīng)用于臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑。凝膠貼膏劑(ji)所載藥物會對(dui)其凝膠(jiao)骨架的完整性(xing)造成較大影響(xiang)，表現(xiàn)(xian)為載藥(yao)凝膠貼(tie)膏劑的黏彈(dan)性稍遜(xun)于空(kong)白基質(zhì)(zhi)，保水性也有(you)所降低，儲存中(zhong)易吸水導(dǎo)致(zhi)黏度(du)降低［22］。

原生藥粉(fen)可作為基(ji)質(zhì)填(tian)充劑(ji)，其效果與其(qi)他填充劑(ji)無明顯差異。這(zhe)提示原生(sheng)藥粉在實(shí)(shi)際運(yùn)用(yong)中具有“藥輔合(he)一”的特性，可(ke)作填(tian)充劑，且(qie)可作為藥物成(cheng)分與(yu)中藥浸膏形(xing)成雙儲庫，即在(zai)第一儲庫中(zhong)藥浸膏的濃(nong)度降低后，中(zhong)藥細(xì)粉(fen)被制劑中(zhong)的水分(fen)提取(qu)出有效部位(wei)來不斷彌補(bǔ)(bu)濃度(du)，從而(er)延長(zhang)藥物(wu)作用時間［23］。然(ran)而，由(you)于原生藥粉的(de)吸濕性，可(ke)能會導(dǎo)(dao)致載有中藥細(xì)(xi)粉的(de)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成品中帶(dai)有較(jiao)多氣泡(pao)，引起皮膚黏著(zhe)性和活(huo)動關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不(bu)佳［24］，這可能(neng)會為臨方凝膠(jiao)貼膏劑實(shí)際應(yīng)(ying)用帶(dai)來一(yi)定的困(kun)難。

中藥浸膏(gao)成分復(fù)雜，其理(li)化性質(zhì)（如極性(xing)、溶解性、揮發(fā)(fa)性、pH 值等）存(cun)在較(jiao)大差異［20］，對最終(zhong)凝膠貼膏(gao)劑成型具有(you)重要(yao)影響。首先，基質(zhì)(zhi)與浸膏間的(de)合理配比對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的成型(xing)有重大(da)影響：加入浸膏(gao)量過多時，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時間較(jiao)長，基質(zhì)成型(xing)較慢，且會(hui)有少量的藥(yao)液滲出膜面(mian)，影響最終(zhong)產(chǎn)品的成型［18］。因(yin)此，在(zai)保證制劑成(cheng)型的條件(jian)下，為了滿足臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑快速成(cheng)型的(de)需求，其最大(da)載藥量應(yīng)(ying)在20%~25%［21，25］，中藥浸膏的(de)相對密度應(yīng)(ying)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時的凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性良好(hao)，可分散(san)均勻［26］。在成(cheng)型過程(cheng)中，浸膏(gao)稠度過(guo)大可能會導(dǎo)(dao)致分散困難、結(jié)(jie)團(tuán)等影響膏體(ti)含量均(jun)勻性的制劑(ji)難題，可通(tong)過適(shi)當(dāng)加入液(ye)體石蠟或(huo)提高甘油含量(liang)，從而降低涂(tu)布黏稠(chou)度，保障膏體的(de)均勻性和延(yan)展性［27］。

由于凝膠貼(tie)膏劑的成型(xing)過程是一個(ge)持續(xù)(xu)的化學(xué)反應(yīng)過(guo)程，中藥浸膏的(de)化學(xué)(xue)性質(zhì)對(dui)最終成(cheng)型的影(ying)響甚至超(chao)過載藥(yao)量、相對密(mi)度、稠(chou)度等物理性(xing)質(zhì)。在儲存(cun)過程中，載有中(zhong)藥浸膏的凝(ning)膠貼膏劑會(hui)出現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚(ju)力減小或(huo)膏體黏性變大(da)而難(nan)以揭開防(fang)黏層等問題，這(zhe)可能要(yao)歸因于中藥浸(jin)膏與(yu)空白基(ji)質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生(sheng)了反應(yīng)［20］。由于(yu)凝膠骨架(jia)材料只有在(zai)酸性(xing)環(huán)境下才會發(fā)(fa)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)［19］，故而制備(bei)凝膠貼膏劑(ji)時會添(tian)加一定量的酒(jiu)石酸等調(diào)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)境(jing)的pH 值(zhi)。當(dāng)原料藥含酸(suan)性成分時，可(ke)減少酒石(shi)酸等的(de)添加(jia)量，從而有利于(yu)凝膠貼膏劑(ji)成型(xing)。但過酸的中藥(yao)如酸(suan)棗仁、五味子等(deng)，會導(dǎo)致體(ti)系pH 值(zhi)偏低，基質(zhì)(zhi)交聯(lián)固化速(su)度過快(kuai)，進(jìn)而(er)出現(xiàn)局部交聯(lián)(lian)不均勻的現(xiàn)(xian)象，影響凝膠貼(tie)膏劑(ji)的剝離強(qiáng)(qiang)度［19］。因此，處方(fang)中含有(you)此類過(guo)酸原料藥(yao)的臨方凝膠貼(tie)膏劑應(yīng)視情(qing)況調(diào)(diao)整干燥熟(shu)化溫(wen)度，適(shi)當(dāng)延長(zhang)熟化時間［28-29］，以(yi)滿足臨(lin)方制劑(ji)快速(su)成型(xing)的要(yao)求。亦可通過(guo)添加螯合劑，與(yu)交聯(lián)劑中部(bu)分游離(li)的鋁(lv)離子(zi)螯合，從而降(jiang)低反應(yīng)速率(lv)，較好解決此類(lei)酸性中(zhong)藥原料(liao)藥的問(wen)題。

當(dāng)處方中有人(ren)參、三七等富含(han)皂苷類成(cheng)分的(de)中藥(yao)原料藥時，不(bu)同入藥形式(shi)對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型(xing)性具有不(bu)同的影響(xiang)。當(dāng)以(yi)原生藥粉入藥(yao)時，因其吸濕(shi)性、比表(biao)面積大，易(yi)造成膏體的(de)含水量(liang)波動和pH 值(zhi)變化，從(cong)而影響膏(gao)體黏(nian)性［30］；以浸膏入(ru)藥時，皂苷類成(cheng)分溶(rong)于水后會形成(cheng)肥皂泡沫(mo)狀，使(shi)凝膠貼膏劑基(ji)質(zhì)蓬松(song)而多泡，不利于(yu)涂布或影響(xiang)制劑的外觀。同(tong)時，皂苷類成分(fen)在高溫(wen)下不穩(wěn)(wen)定，會(hui)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型造成一定(ding)的困難［25］。針(zhen)對這(zhe)種情(qing)況，目(mu)前有效的(de)解決辦法是(shi)加入適(shi)量氮酮(tong)或表面活(huo)性劑，起到(dao)消泡(pao)作用［31］。

當(dāng)處方(fang)中有富(fu)含脂肪(fang)油的中藥原料(liao)藥時，由于凝膠(jiao)貼膏(gao)劑基質(zhì)的水溶(rong)性較強(qiáng)，在(zai)長期保存過程(cheng)中會因油脂和(he)膏體互(hu)溶性差而溢(yi)出藥液(ye)。根據(jù)目(mu)前凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究，尚無(wu)通過(guo)改變(bian)基質(zhì)處方來(lai)改善這一現(xiàn)象(xiang)的解(jie)決方案，或可(ke)選用由液體(ti)石蠟與聚乙烯(xi)或脂肪油與(yu)膠體硅或鋁(lv)皂、鋅皂等構(gòu)(gou)成的油性(xing)凝膠基質(zhì)作(zuo)為基(ji)質(zhì)材料［32］。

2.3 中間體物(wu)性參數(shù)對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影(ying)響

凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)機(jī)(ji)制包(bao)括交聯(lián)過程中(zhong)金屬離(li)子與(yu)凝膠骨架所(suo)形成絡(luò)(luo)合物(wu)的穩(wěn)定性(xing)、解離(li)速度、交聯(lián)(lian)速度、交聯(lián)(lian)程度及(ji)各類成(cheng)分在交(jiao)聯(lián)過程中所(suo)表現(xiàn)的(de)行為特點(diǎn)(dian)。簡單依靠《藥典(dian)》中所(suo)規(guī)定的包(bao)括含膏量、賦形(xing)性、黏(nian)附力、含量均(jun)勻度在內(nèi)的檢(jian)測項目，無法(fa)及時調(diào)整(zheng)凝膠貼膏劑(ji)的制備(bei)處方及工(gong)藝，因此，可以(yi)引入新(xin)的物性評價(jia)方法，通(tong)過評(ping)價臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)涂布前膏體的(de)物理(li)性質(zhì)(zhi)，從而對處方及(ji)工藝做出(chu)合理(li)的調(diào)整(zheng)。

黏彈性是(shi)高分子材料的(de)重要特征，凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基質(zhì)作(zuo)為一(yi)種高分子(zi)材料，其黏彈性(xing)可通過流變學(xué)(xue)測試快(kuai)速評價。流變(bian)學(xué)測試可迅速(su)和精確地反(fan)映凝膠貼膏(gao)劑基(ji)質(zhì)的(de)內(nèi)部(bu)行為，通(tong)過振幅掃描(miao)測試，評估基質(zhì)(zhi)的線性黏(nian)彈區(qū)（LVE），并(bing)可引入(ru)儲存模量(liang)G′、損耗模量(liang)G″、復(fù)模量G*和阻(zu)尼因子tanδ 等流(liu)變學(xué)指標(biāo)對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑中(zhong)間體進(jìn)行(xing)評價。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑的(de)彈性和黏(nian)性，G*表現(xiàn)其整體(ti)黏彈性(xing)，并指示凝膠強(qiáng)(qiang)度及其聚合(he)物分子的(de)糾纏(chan)密度［33］，阻尼因子(zi)tanδ 則可指示是否(fou)交聯(lián)及凝膠貼(tie)膏劑的(de)柔軟程度［19，33］。各流(liu)變參數(shù)測試方(fang)法簡(jian)便快速，且(qie)能根據(jù)參數(shù)(shu)快速調(diào)整(zheng)處方及工藝，有(you)利于臨方凝膠(jiao)貼膏劑的快速(su)制備。此外(wai)，食品(pin)工程中常用(yong)質(zhì)構(gòu)(gou)儀對高分子(zi)材料進(jìn)行評價(jia)，評價(jia)所得的質(zhì)構(gòu)特(te)性屬于機(jī)械和(he)流變學(xué)的(de)物理性質(zhì)，對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑的物性評價(jia)有一定指導(dǎo)(dao)意義，可借鑒的(de)質(zhì)構(gòu)參數(shù)包括(kuo)硬度、黏附性、彈(dan)性、內(nèi)聚性(xing)等。

2.4 工藝(yi)對臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型性的(de)影響(xiang)

凝膠貼膏劑(ji)的制備工藝(yi)包括前處(chu)理、混合(he)、涂布(bu)、靜置熟化(hua)，每一步都(dou)可影響成(cheng)品的最(zui)終效果。為(wei)保證臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的穩(wěn)定性(xing)，除應(yīng)確(que)定臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)通用處(chu)方，還應(yīng)設(shè)(she)立標(biāo)準(zhǔn)化(hua)的制備工藝(yi)。

物料添(tian)加順序和(he)禁忌會(hui)影響膏體的固(gu)化成(cheng)型。制備中，應(yīng)(ying)分別(bie)混合均勻水(shui)相、油相，視藥(yao)物的相(xiang)容性將其混入(ru)水相或油相，再(zai)將水相倒入(ru)油相(xiang)，充分?jǐn)嚢杈鶆?yun)，趁熱(re)均勻(yun)涂布。適宜的(de)物料添(tian)加順序利于膏(gao)體的攪拌和涂(tu)布，無拉絲(si)、氣泡(pao)少則制得(de)的凝膠貼膏表(biao)面平整(zheng)光滑(hua)、富有彈(dan)性、黏性(xing)適中［31］?；旌享樞?xu)的禁(jin)忌包括：不(bu)能直接混合(he)基質(zhì)材料(liao)與水，這一行(xing)為將(jiang)導(dǎo)致形(xing)成團(tuán)塊(kuai)，基質(zhì)材料外(wai)出形成一(yi)層致密的(de)膜，使基(ji)質(zhì)混合失(shi)??；甘油與水不(bu)能同時加入(ru)，否則將導(dǎo)(dao)致不溶團(tuán)(tuan)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由(you)于基質(zhì)黏性大(da)，基質(zhì)(zhi)混合后極(ji)易產(chǎn)生氣泡等(deng)現(xiàn)象。制備過(guo)程中需控制適(shi)宜的攪拌速度(du)、攪拌時間(jian)，并保(bao)持同一攪(jiao)拌方向，以降(jiang)低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概(gai)率。攪拌(ban)速度過快易(yi)產(chǎn)生大氣泡，使(shi)成品外觀均(jun)一性不(bu)佳，剪切(qie)力過大(da)易造成高分子(zi)鏈斷裂(lie)，使機(jī)械(xie)強(qiáng)度不足(zu)，膏體附著力(li)不足［34］；而攪拌速(su)度過慢則凝(ning)膠貼(tie)膏劑不(bu)易混合均勻［30，35］。綜(zong)合各文(wen)獻(xiàn)描述來(lai)看，目前實(shí)驗(yàn)室(shi)等小規(guī)(gui)模制備(bei)臨方凝(ning)膠貼膏劑時(shi)，可將攪拌速(su)度控制在30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥量和(he)藥物性質(zhì)(zhi)，在此(ci)范圍內(nèi)做出(chu)調(diào)整［35］。攪拌(ban)溫度對(dui)膏劑質(zhì)量也(ye)有一定的影(ying)響，溫(wen)度高，膏(gao)體形變較(jiao)快，易(yi)于混(hun)合，能使膏體(ti)中各組分均(jun)勻分布，易(yi)于涂布，溫度太(tai)高又會使膏體(ti)黏性下降，故(gu)攪拌溫度應(yīng)控(kong)制在<60 ℃，以50 ℃為宜(yi)［25］。

即使是同(tong)一藥物處(chu)方，不同批次間(jian)的涂布時間(jian)、晾干(gan)時長、蓋(gai)膜時間等參數(shù)(shu)的不同(tong)，都會導(dǎo)致凝(ning)膠貼膏(gao)劑中(zhong)的水(shui)分流失(shi)有差異［20］，因(yin)此制備臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)時，要確(que)保涂布(bu)的各參數(shù)(shu)一致。靜置過(guo)程中，將背(bei)襯層(ceng)朝上(shang)可以縮短(duan)干燥時間(jian)，并需要根據(jù)藥(yao)物處方(fang)中各成(cheng)分的物(wu)化性質(zhì)調(diào)(diao)整適宜的熟化(hua)溫度和濕度(du)。推薦在(zai)25 ℃左右溫(wen)度較低的環(huán)境(jing)下靜(jing)置熟化，這樣(yang)得到的膏體(ti)柔軟、初(chu)黏力較好，膏面(mian)較光(guang)滑，且使用(yong)后無殘(can)留或(huo)殘留(liu)較少(shao)［34］，過高的熟化(hua)溫度可導(dǎo)致失(shi)水過多，出現(xiàn)(xian)皮膚追隨性差(cha)、初黏力和持(chi)黏力降低的現(xiàn)(xian)象。不同相(xiang)對濕度的(de)比較研(yan)究發(fā)(fa)現(xiàn)，低濕(shi)環(huán)境的靜置(zhi)時間更(geng)短，但會(hui)導(dǎo)致膏體邊緣(yuan)與中間干燥程(cheng)度不一致的現(xiàn)(xian)象；高濕環(huán)境靜(jing)置則膏體(ti)難以成型，易(yi)出現(xiàn)膏(gao)面爛面、蓋襯與(yu)膏體難以(yi)分離的現(xiàn)(xian)象［34］。加水(shui)混合時易產(chǎn)(chan)生團(tuán)塊(kuai)，針對這一技(ji)術(shù)困難，李慧敏(min)等［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放(fang)置幾小時后再(zai)進(jìn)行(xing)攪拌可以混(hun)合均勻。目(mu)前，當(dāng)其(qi)他步(bu)驟出現(xiàn)(xian)不溶(rong)團(tuán)塊(kuai)時，仍沒有較(jiao)好的補(bǔ)救措(cuo)施，需要重(zhong)新制(zhi)備?？v切(qie)凝膠貼膏(gao)劑時如果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)象，導(dǎo)(dao)致藥膏(gao)邊緣呈鋸(ju)齒狀，其原(yuan)因可能是(shi)膏體沒有剛性(xing)或黏稠度高(gao)。此問題可通(tong)過調(diào)整(zheng)基質(zhì)處方(fang)或成型凝膠(jiao)貼膏劑切割的(de)刀具設(shè)計來解(jie)決［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑多(duo)以原(yuan)生藥(yao)粉、浸(jin)膏入藥，制劑原(yuan)料的理化性(xing)質(zhì)及(ji)混合(he)均勻度是(shi)決定其成(cheng)型工藝成(cheng)功的兩大關(guān)(guan)鍵因素。面(mian)對各種(zhong)不同臨床用途(tu)的中藥(yao)處方，需要根據(jù)(ju)藥物的物性特(te)點(diǎn)結(jié)(jie)合制劑基質(zhì)(zhi)性質(zhì)設(shè)計系列(lie)通用基(ji)質(zhì)處(chu)方，以方便(bian)質(zhì)量控制(zhi)和個(ge)性化給藥。因(yin)此，在建立原料(liao)藥和輔料的物(wu)性參數(shù)數(shù)據(jù)(ju)庫的基(ji)礎(chǔ)上，應(yīng)(ying)探討“原(yuan)料理化性質(zhì)(zhi)-成型工藝(yi)-制劑(ji)質(zhì)量”三(san)者之(zhi)間的相關(guān)性(xing)，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫信(xin)息調(diào)整輔(fu)料及工藝參(can)數(shù)，實(shí)(shi)現(xiàn)無(wu)需預(yù)實(shí)驗(yàn)、快速(su)成型且具(ju)有高載藥(yao)量的目標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著方(fang)多量少，手工(gong)制備和大型(xing)機(jī)械制備都(dou)無法*契合其(qi)需求。目前標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備(bei)自動化程(cheng)度低，故需要開(kai)發(fā)小(xiao)型自動化生產(chǎn)(chan)設(shè)備，但(dan)具體問題體(ti)現(xiàn)在藥膜涂(tu)層存在氣(qi)泡、藥膏(gao)涂布不均勻(yun)、縱切(qie)時膏體溢(yi)出、藥膏(gao)邊緣呈鋸齒形(xing)等［36］。缺乏規(guī)格合(he)適的標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備(bei)將大大制(zhi)約臨方(fang)外用制劑(ji)的發(fā)展，故可將(jiang)自主研發(fā)核心(xin)設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)有大(da)型設(shè)(she)備雙線并進(jìn)(jin)，實(shí)現(xiàn)小規(guī)模(mo)的機(jī)(ji)械化生產(chǎn)，從而(er)提高制(zhi)備效率，保(bao)證質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼膏(gao)劑作為半固體(ti)制劑，其(qi)含水量高，加(jia)載藥(yao)物后容易(yi)發(fā)生霉變(bian)，添加適量(liang)的抑菌(jun)劑、制(zhi)劑環(huán)境滿(man)足D 級潔凈要求(qiu)等手段可(ke)保證大部(bu)分臨(lin)方外(wai)用制(zhi)劑的用藥安(an)全需求(qiu)。目前，臨(lin)方制劑都缺乏(fa)相應(yīng)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)(ying)當(dāng)參考現(xiàn)行(xing)中成藥制劑的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)合臨方(fang)制劑(ji)的特(te)點(diǎn)，建立中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之，凝膠貼(tie)膏劑(ji)作為一(yi)種新型制(zhi)劑，具有(you)載藥量高、使(shi)用方便、藥(yao)效持久(jiu)等優(yōu)點(diǎn)，符(fu)合中(zhong)醫(yī)藥臨床診療(liao)需求。目(mu)前，中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的開(kai)發(fā)還處于(yu)初級階段，開(kai)發(fā)時應(yīng)(ying)注重對原(yuan)料藥理化(hua)性質(zhì)、工藝參數(shù)(shu)的系統(tǒng)研(yan)究與分析，選擇(ze)適宜的輔料種(zhong)類和規(guī)(gui)格，確定(ding)普適性處方及(ji)工藝(yi)，研發(fā)(fa)小型自動(dong)化設(shè)備。在提升(sheng)凝膠貼膏劑的(de)制備工(gong)藝與(yu)質(zhì)量的(de)同時，進(jìn)一步(bu)擴(kuò)大該制劑(ji)的臨床應(yīng)(ying)用領(lǐng)域，助(zhu)力臨方制劑(ji)技術(shù)(shu)發(fā)展。

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資料來源：項金(jin)曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張(zhang)磊，洪燕龍，沈(shen)嵐。中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及(ji)展望。上海中醫(yī)(yi)藥大(da)學(xué)學(xué)報。2022年。

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