片劑為(wei)臨床應用(yong)廣泛的劑(ji)型，其處方組(zu)成復雜，微觀結(jié)(jie)構(gòu)和(he)機械性能與(yu)其壓制(zhi)、包衣、崩(beng)解、溶出(chu)或釋放、體(ti)內(nèi)療效及包裝(zhuang)和運輸?shù)认⑾?xi)相關。但藥典規(guī)(gui)定的(de)片劑測試(shi)項目尚不能地(di)闡明片劑(ji)微觀結(jié)(jie)構(gòu)與(yu)療效的關系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(yi)(texture analyzer)又稱物性測試(shi)儀，主要由力(li)量感應元(load cell，或(huo)稱微量(liang)天平)、曲臂機械(xie)傳動和電(dian)路控制元(yuan)件組成。其測試(shi)探頭和夾(jia)具多(duo)樣，經(jīng)夾具固定(ding)藥片，選擇(ze)適宜探頭(tou)對藥片施(shi)加作用(yong)力，記錄力(li)或形變(bian)隨位移或(huo)時間的變(bian)化曲線，可實現(xiàn)(xian)片劑從成型(xing)、崩解、溶出(chu)到體內(nèi)(nei)黏附與(yu)釋藥等過程(cheng)的微(wei)觀機械性(xing)能評價。

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1、片劑的機械強(qiang)度

機械強度(du)的定量測(ce)定是片劑研究(jiu)從經(jīng)驗到科學(xue)的分水嶺(ling)。但目前片劑(ji)機械強(qiang)度的常(chang)規(guī)檢查僅為(wei)硬度和(he)脆碎度(du)，不能直觀反映(ying)物料壓縮后的(de)內(nèi)部和(he)表面結(jié)合特(te)性。采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀，測(ce)得力- 位移或力(li)-時間曲線，可對(dui)片劑的(de)抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等強度(du)進行(xing)全面評價。

1.1 單層(ceng)片的內(nèi)部結(jié)(jie)合強度(du)

采用壓合(bonding index，BI)、脆(cui)裂(brittle fracture index，BFI) 和應(ying)變(strain index，SI) 三大壓(ya)片性能指(zhi)數(shù)指(zhi)導片劑處方篩(shai)選，其中(zhong)壓合指數(shù)(shu)為抗張強度( σT) 與(yu)壓入(ru)硬度(indentation hardness，P) 之比(bi)。將常用填(tian)充劑(ji)[ 微晶纖維(wei)素(MCC)、無水磷(lin)酸氫鈣(gai)、二水(shui)磷酸氫鈣、甘露(lu)醇、乳(ru)糖和預膠化淀(dian)粉等] 分別與2％硬(ying)脂酸鎂和(he)0.2％微粉硅膠(jiao)混合壓制直(zhi)徑10 mm 的平片，采(cai)用壓縮模式，1 cm2不(bu)銹鋼(gang)探頭測(ce)定徑(jing)向破碎力(li)，計算σT ；用直徑2 mm的(de)P2 探頭測定(ding)穿刺作用力，計(ji)算P 值(zhi)和BI 值。研(yan)究表明，其(qi)σT 值依(yi)次為(wei)MCC> 無水(shui)磷酸(suan)氫鈣>二水(shui)磷酸(suan)氫鈣> 甘露醇(chun)> 乳糖> 預膠(jiao)化淀粉；P 值依(yi)次為無(wu)水磷酸(suan)氫鈣> 二水磷酸(suan)氫鈣> 乳糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預膠(jiao)化淀(dian)粉。根據(jù)BI 值與(yu)形變(bian)速率的(de)關系將(jiang)填充劑分(fen)為三大(da)類：塑性物料( 如(ru)MCC)，隨形變速率增(zeng)大，BI 值(zhi)降低，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合(he)強度降低；黏(nian)彈性物料(liao)( 如預(yu)膠化淀粉與甘(gan)露醇)，隨形變速(su)率增(zeng)大，BI 值增大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合(he)強度(du)提高(gao)；脆性物(wu)料( 如無(wu)水磷酸氫(qing)鈣、二水磷酸(suan)氫鈣(gai)和乳(ru)糖)，BI 值(zhi)與形變(bian)速率無關。

1.2 多層片的(de)層間(jian)結(jié)合強度

多層片(pian)的層(ceng)間脫離主要與(yu)處方中(zhong)彈性、塑性和脆(cui)性物料的配(pei)比，壓力大小(xiao)和形變(bian)速率等有關(guan)。層間結(jié)合缺陷(xian)和層(ceng)間結(jié)合力(li)是多層(ceng)片的重要制劑(ji)性能評(ping)價指標。層間結(jié)(jie)合缺陷常(chang)用掃描(miao)電鏡(SEM)、X 射線斷層(ceng)掃描(MicroCT)、太(tai)赫茲(zi)、近紅外等直觀(guan)成像觀察(cha)法檢測。層間結(jié)(jie)合力常(chang)用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)測定，測試模(mo)式有彎曲、拉伸(shen)、剪切、徑向(xiang)壓縮和V 型斷裂(lie)等。

分別采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀剪切(qie)和拉伸模式測(ce)定層(ceng)間結(jié)合力( 圖(tu)1)。研究表明，雙層(ceng)片的(de)剪切應力(li)大于拉伸應(ying)力，二者之間(jian)具有相(xiang)關關(guan)系。若能固定(ding)片劑并精(jing)密定位測(ce)試界面(mian)，剪切測試更簡(jian)便；但(dan)在片(pian)劑層間結(jié)合(he)機械性(xing)能研究時(shi)，拉伸測試結(jié)(jie)果更準確可靠(kao)。

為了(le)防止釋藥(yao)過程層間分(fen)離所致的藥(yao)物突釋或(huo)片間釋藥(yao)差異，研究人員(yuan)設計了中間藥(yao)物速釋(shi)層、上下阻滯(zhi)層[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索羅辛三(san)層骨(gu)架緩釋(shi)片。測試條(tiao)件為力(li)量感應元(yuan)5 kg，直徑2.5 mm 的球形探(tan)頭，下行速率(lv)0.1 mm/s，探頭大位移20.0 mm( 圖(tu)2)。結(jié)果(guo)顯示，釋(shi)藥0.5 h 時，藥片(pian)的層間剪切(qie)功大(da)，中間層片重為(wei)60 mg 的藥片剪(jian)切功較90 mg 的大；之(zhi)后剪(jian)切功急劇下(xia)降，至1 h 時趨于平(ping)衡，且2 種三層片(pian)間無顯著(zhu)性差異。原(yuan)因可(ke)能在于0.5 h 時，中(zhong)間層溶解，上(shang)下阻滯(zhi)層中的(de)PEO 快速吸水(shui)溶脹(zhang)、卷曲并包(bao)裹中間層。其(qi)中，中間層60 mg 的藥(yao)片，阻滯層溶(rong)脹后對中(zhong)間層包(bao)裹完整，故層間(jian)結(jié)合(he)力大；隨(sui)著時(shi)間推(tui)移，PEO 繼續(xù)吸水，高(gao)分子鏈松弛，層(ceng)間結(jié)合力下(xia)降。若中間層(ceng)太厚(hou)，上下阻滯層(ceng)在釋藥初期(qi)溶脹后的程(cheng)度不能*包裹(guo)中間層或阻滯(zhi)層的包裹(guo)作用力(li)較弱，則極可(ke)能導致胃腸道(dao)中藥物突釋(shi)。

2、親水凝膠骨(gu)架片的溶脹(zhang)、溶蝕與(yu)釋藥機制

親水凝(ning)膠骨架片由(you)藥物、親水(shui)凝膠型高(gao)分子(zi)、適宜的填充劑(ji)、黏合劑(ji)及潤滑(hua)劑等組成。藥(yao)物的釋放是介(jie)質(zhì)由外(wai)向內(nèi)(nei)、藥物和可溶性(xing)輔料由內(nèi)向(xiang)外的傳質(zhì)，與凝(ning)膠骨架的溶(rong)脹與(yu)溶蝕相結(jié)合(he)的復雜動(dong)力學過程。通常(chang)，親水(shui)凝膠骨架片在(zai)釋藥過程中由(you)內(nèi)至(zhi)外可依次分(fen)為干(gan)片芯( 高分(fen)子以玻(bo)璃態(tài)存在，藥(yao)物分(fen)子和(he)水分子的擴(kuo)散速率極(ji)慢)、水滲入層[ 水(shui)分子(zi)擴散進(jin)入高分子的(de)致密間(jian)隙，破(po)壞分子間(jian)氫鍵，增塑高分(fen)子，使其玻(bo)璃化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫度(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下] 和高度(du)水化的凝(ning)膠層( 高分(fen)子鏈的運動(dong)速率和介質(zhì)的(de)擴散速率均較(jiao)快)( 圖6)。藥物(wu)的溶解主要發(fā)(fa)生在(zai)水滲入層和(he)凝膠層的界面(mian)。片芯的(de)吸水速(su)率、高分子的溶(rong)脹速率、凝(ning)膠層的厚度和(he)凝膠強度決定(ding)了片(pian)劑的(de)釋藥速率。質(zhì)構(gòu)(gou)儀可同(tong)時進行介質(zhì)(zhi)擴散速率、凝(ning)膠層厚度和凝(ning)膠強度測定，方(fang)便快捷，結(jié)(jie)果準(zhun)確。

2.1 介質(zhì)擴散速率(lv)和凝(ning)膠層(ceng)厚度

通常采用穿(chuan)刺模(mo)式，使用直徑(jing)2 mm的圓柱(zhu)形不銹鋼探(tan)頭，得(de)到力- 位移或力(li)- 時間曲線。根據(jù)(ju)干片芯與(yu)凝膠層相界面(mian)處的阻力差異(yi)，確定介(jie)質(zhì)擴(kuo)散速(su)率和凝(ning)膠層厚度。

2.2 凝膠(jiao)強度

骨架中親(qin)水凝膠(jiao)的強度決定(ding)了藥物釋放(fang)的可能機制(zhi)。凝膠強度高(gao)，藥物以擴(kuo)散釋放(fang)為主；而凝膠(jiao)強度(du)低，則(ze)以擴散(san)和溶蝕相結(jié)合(he)為主，且水中溶(rong)解度大的(de)藥物可能出現(xiàn)(xian)突釋。凝膠強度(du)的測定(ding)常用穿(chuan)刺模式，使用(yong)直徑2或4 mm 柱形(xing)探頭，或直徑1.5 mm 的(de)球形探(tan)頭，探頭穿刺(ci)阻力愈大，則(ze)凝膠強度愈(yu)大。

3、生物滯留片(pian)的胃腸道黏(nian)附與(yu)釋藥(yao)

生物(wu)滯留片口(kou)服后在胃腸道(dao)的生物黏附性(xing)、滯留性及(ji)胃腸運動擠壓(ya)對滯留和釋藥(yao)的影(ying)響與(yu)制劑療(liao)效的發(fā)揮(hui)有重要關(guan)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀不(bu)僅可(ke)測定(ding)黏膜表(biao)面片(pian)劑的(de)黏附力，還可(ke)模擬(ni)胃腸運動以研(yan)究片劑(ji)受擠(ji)壓后的(de)釋藥情況。

3.1 黏附強度

山羊胃(wei)黏膜是胃黏附(fu)性研究(jiu)中常用的黏(nian)膜之一(yi)。研究(jiu)人員將(jiang)2 cm×2 cm 的新鮮山羊胃(wei)黏膜固定于(yu)質(zhì)構(gòu)儀組(zu)織夾具中，黏(nian)膜朝上(shang)；用雙面膠將(jiang)藥片(pian)固定(ding)于探頭下端(duan)。將藥片浸入0.1 mol/L 鹽(yan)酸30 s，取(qu)出平衡(heng)90 s ；探頭(tou)以0.5 mm/s 速(su)率下(xia)行至藥(yao)片接觸胃黏膜(mo)表面，施(shi)加10 g 作用(yong)力并維持300 s ；之后(hou)探頭以(yi)0.5 mm/s 速率上(shang)行，記錄藥片與(yu)胃黏膜剝離(li)的力- 時(shi)間曲線，曲線的(de)頂點(dian)即剝離(li)力。結(jié)(jie)果表明，當卡波(bo)姆974P 與(yu)PEO303 之比為75 ∶ 25 時，自制(zhi)阿昔洛(luo)韋胃黏附(fu)片與山羊胃黏(nian)膜的(de)黏附強度大(da)，為(19.3±4.7) g ；而市(shi)售速釋(shi)片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提(ti)高處方中(zhong)PEO 的用量會降低(di)藥片(pian)與胃黏(nian)膜的(de)黏附(fu)力。X 射線成像結(jié)(jie)果顯示(shi)，自制片經(jīng)兔口(kou)服后，可(ke)在胃表(biao)面黏(nian)附滯留8 h。此外，以(yi)新鮮的豬腸(chang)黏膜為模型，測(ce)得伊曲康(kang)唑- 卡波(bo)姆固(gu)體分(fen)散微片的黏附(fu)力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸(chang)機械作用(yong)后片劑(ji)的滯留和釋藥(yao)特性

片劑口服后(hou)通常(chang)在胃和小腸(chang)的轉(zhuǎn)(zhuan)運時(shi)間為2 和4 h。餐后人(ren)胃的機械(xie)力約2.0 N，而空腹(fu)時人小腸的機(ji)械力約1.2 N。為(wei)此，將(jiang)釋藥1、2、3、4、6 和(he)8 h 的藥片(pian)從溶出杯(bei)中取出，采(cai)用直徑13 mm 的(de)柱形探(tan)頭，以2.0 和(he)1.2 N 的作用力分(fen)別模(mo)擬人胃(wei)和小腸的收縮(suo)力以擠壓(ya)藥片，再(zai)將該片(pian)放回溶出杯(bei)中繼(ji)續(xù)釋放試驗。結(jié)(jie)果顯示，鹽酸(suan)四環(huán)(huan)素-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣- 膠(jiao)體二氧化(hua)硅- 硬(ying)脂酸鎂(mei)(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝膠(jiao)骨架片，釋藥1 ～ 6 h 時(shi)探頭位(wei)移逐(zhu)漸增大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時探頭至1.3 mm 即(ji)感應不到作(zuo)用力，說明受(shou)擠壓5 次的藥片(pian)失去機械強(qiang)度；且釋藥(yao)速率從(cong)6 h 開始(shi)加快(kuai)。同樣處方比例(li)，當填充(chong)劑為乳糖(tang)時，藥片(pian)連續(xù)受擠壓3 次(ci)就失去機械(xie)強度(du)，從3 h 開始(shi)釋藥加(jia)快。兩(liang)種藥片的釋(shi)藥均隨作用(yong)力增大而加快(kuai)。這說明水溶性(xing)填充劑壓制(zhi)的親水(shui)凝膠骨架片在(zai)體內(nèi)的(de)機械(xie)強度較不溶(rong)性填充(chong)劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用(yong)于片劑機械(xie)性能(neng)的評價(jia)客觀、靈敏(min)、準確(que)，其形變(bian)或力(li)隨時(shi)間和位移的變(bian)化曲(qu)線，為(wei)片劑的(de)處方(fang)研究、工藝優(yōu)化(hua)、釋放機制(zhi)探討(tao)和產(chǎn)(chan)品控(kong)制等提供了科(ke)學的(de)指導。質(zhì)構(gòu)儀(yi)與磁共振(zhen)成像、冷凍掃描(miao)電鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜、激光(guang)共聚焦顯微鏡(jing)等成像方式的(de)聯(lián)用將更(geng)有力地闡述片(pian)劑的(de)結(jié)構(gòu)與(yu)療效關系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀除用(yong)于片劑(ji)研究和(he)評價(jia)外，還(hai)廣泛用(yong)于評價包衣膜(mo)的楊氏模量(liang)，膠囊劑(ji)的崩解，乳劑(ji)、乳膏(gao)、凝膠等(deng)半固體(ti)制劑的附著力(li)和內(nèi)聚力(li)，貼劑的斷(duan)裂與抗張強度(du)，熱熔擠(ji)出條(tiao)狀固(gu)體分散體的(de)脆性(xing)，及模(mo)擬牙齒對咀嚼(jue)片的咬合滑動(dong)。

參考文獻(xian)：質(zhì)構(gòu)儀在片劑(ji)研究中的應用(yong)進展(zhan)。中國醫(yī)(yi)藥工業(yè)雜志