片劑為(wei)臨床應(yīng)用(yong)廣泛的(de)劑型(xing)，其處方(fang)組成(cheng)復(fù)雜，微觀結(jié)構(gòu)(gou)和機(jī)械性能與(yu)其壓制、包(bao)衣、崩解(jie)、溶出或釋放(fang)、體內(nèi)療(liao)效及包裝和運(yùn)(yun)輸?shù)?deng)息息相(xiang)關(guān)。但藥典規(guī)(gui)定的片劑(ji)測(cè)試項(xiàng)(xiang)目尚(shang)不能地闡明(ming)片劑微(wei)觀結(jié)構(gòu)(gou)與療效的(de)關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(yi)(texture analyzer)又稱物(wu)性測(cè)(ce)試儀，主(zhu)要由力(li)量感應(yīng)元(yuan)(load cell，或稱微量(liang)天平(ping))、曲臂(bi)機(jī)械傳動(dòng)和(he)電路控制元件(jian)組成。其測(cè)(ce)試探頭(tou)和夾具多樣(yang)，經(jīng)夾具固定(ding)藥片，選(xuan)擇適宜探(tan)頭對(duì)藥片(pian)施加作用力(li)，記錄力或形(xing)變隨位移(yi)或時(shí)間的(de)變化(hua)曲線，可實(shí)現(xiàn)(xian)片劑從成(cheng)型、崩解、溶出到(dao)體內(nèi)黏附與釋(shi)藥等過(guò)程的微(wei)觀機(jī)械性(xing)能評(píng)價(jià)。

?

1、片劑的機(jī)(ji)械強(qiáng)度

機(jī)械強(qiáng)度的定(ding)量測(cè)定是片劑(ji)研究從經(jīng)驗(yàn)到(dao)科學(xué)的分(fen)水嶺(ling)。但目前片劑機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)的常規(guī)檢查僅(jin)為硬度和脆(cui)碎度，不能直(zhi)觀反映物料(liao)壓縮后的內(nèi)部(bu)和表(biao)面結(jié)合特性(xing)。采用質(zhì)構(gòu)儀，測(cè)(ce)得力- 位移或(huo)力-時(shí)間曲線(xian)，可對(duì)片(pian)劑的(de)抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗(kang)剪(shear strength) 等強(qiáng)(qiang)度進(jìn)行全(quan)面評(píng)(ping)價(jià)。

1.1 單層片的內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiáng)度(du)

采用壓合(he)(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三(san)大壓片性能(neng)指數(shù)指(zhi)導(dǎo)片劑處方(fang)篩選，其中壓合(he)指數(shù)為(wei)抗張強(qiáng)度( σT) 與(yu)壓入(ru)硬度(indentation hardness，P) 之(zhi)比。將常用填(tian)充劑[ 微晶纖維(wei)素(MCC)、無(wú)(wu)水磷酸氫鈣、二(er)水磷酸氫鈣、甘(gan)露醇、乳糖和(he)預(yù)膠化淀粉(fen)等] 分(fen)別與2％硬脂酸(suan)鎂和(he)0.2％微粉硅膠混合(he)壓制直徑(jing)10 mm 的平片，采用(yong)壓縮模式，1 cm2不(bu)銹鋼探頭測(cè)(ce)定徑向破(po)碎力，計(jì)算(suan)σT ；用直徑2 mm的(de)P2 探頭測(cè)定(ding)穿刺作用力，計(jì)(ji)算P 值和BI 值。研究(jiu)表明，其σT 值(zhi)依次為MCC> 無(wú)水磷(lin)酸氫鈣>二水(shui)磷酸(suan)氫鈣(gai)> 甘露(lu)醇> 乳(ru)糖> 預(yù)膠化(hua)淀粉；P 值(zhi)依次為無(wú)水(shui)磷酸(suan)氫鈣(gai)> 二水磷酸氫鈣(gai)> 乳糖> 甘露醇>MCC> 預(yù)(yu)膠化淀(dian)粉。根據(jù)BI 值(zhi)與形變速(su)率的關(guān)系將填(tian)充劑分(fen)為三大(da)類：塑性物料( 如(ru)MCC)，隨形變速(su)率增大(da)，BI 值降(jiang)低，片劑內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度降低；黏(nian)彈性(xing)物料( 如預(yù)(yu)膠化淀粉與(yu)甘露醇)，隨形(xing)變速率增(zeng)大，BI 值增大，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度(du)提高；脆性(xing)物料( 如無(wú)水(shui)磷酸氫鈣、二水(shui)磷酸氫(qing)鈣和乳糖(tang))，BI 值與形(xing)變速(su)率無(wú)關(guān)。

1.2 多層(ceng)片的層(ceng)間結(jié)(jie)合強(qiáng)度

多層(ceng)片的層間(jian)脫離主(zhu)要與處方中彈(dan)性、塑(su)性和脆性物料(liao)的配比，壓力大(da)小和形變速(su)率等有關(guān)(guan)。層間(jian)結(jié)合缺(que)陷和層間(jian)結(jié)合力是多(duo)層片(pian)的重要制劑性(xing)能評(píng)價(jià)指標(biāo)。層(ceng)間結(jié)合(he)缺陷常用掃描(miao)電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷層掃描(miao)(MicroCT)、太赫(he)茲、近紅(hong)外等直(zhi)觀成像觀察法(fa)檢測(cè)。層間結(jié)合(he)力常(chang)用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀測(cè)定，測(cè)試(shi)模式(shi)有彎曲、拉伸(shen)、剪切、徑(jing)向壓縮和(he)V 型斷裂等。

分別采用(yong)質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪(jian)切和拉伸模式(shi)測(cè)定層間結(jié)(jie)合力( 圖(tu)1)。研究表明，雙層(ceng)片的(de)剪切(qie)應(yīng)力大于拉伸(shen)應(yīng)力，二(er)者之(zhi)間具有(you)相關(guān)關(guān)系(xi)。若能固定片劑(ji)并精(jing)密定位(wei)測(cè)試界面(mian)，剪切測(cè)試(shi)更簡(jiǎn)便；但(dan)在片劑層間結(jié)(jie)合機(jī)械性能研(yan)究時(shí)，拉(la)伸測(cè)試結(jié)果(guo)更準(zhǔn)(zhun)確可靠。

為了防(fang)止釋藥過(guò)(guo)程層間(jian)分離所(suo)致的(de)藥物(wu)突釋或片間(jian)釋藥(yao)差異，研究(jiu)人員設(shè)計(jì)了(le)中間藥物(wu)速釋(shi)層、上下阻滯(zhi)層[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索羅辛三(san)層骨架緩釋片(pian)。測(cè)試條件(jian)為力量感應(yīng)(ying)元5 kg，直徑2.5 mm 的(de)球形探頭，下行(xing)速率0.1 mm/s，探(tan)頭大位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)(jie)果顯(xian)示，釋藥0.5 h 時(shí)，藥(yao)片的層(ceng)間剪切功大，中(zhong)間層(ceng)片重為60 mg 的藥片(pian)剪切功較90 mg 的大(da)；之后剪切(qie)功急劇下(xia)降，至1 h 時(shí)趨(qu)于平衡，且(qie)2 種三層片間無(wú)(wu)顯著(zhu)性差異。原因可(ke)能在于0.5 h 時(shí)，中間(jian)層溶解，上(shang)下阻滯(zhi)層中(zhong)的PEO 快(kuai)速吸水(shui)溶脹、卷曲并(bing)包裹中間(jian)層。其中，中間層(ceng)60 mg 的藥片，阻(zu)滯層溶脹后(hou)對(duì)中(zhong)間層包裹完(wan)整，故層間結(jié)(jie)合力大(da)；隨著時(shí)間推(tui)移，PEO 繼(ji)續(xù)吸水，高(gao)分子(zi)鏈松(song)弛，層間結(jié)(jie)合力下(xia)降。若(ruo)中間層太厚(hou)，上下阻滯層在(zai)釋藥初(chu)期溶(rong)脹后(hou)的程度(du)不能*包裹中(zhong)間層(ceng)或阻滯層的(de)包裹作用力較(jiao)弱，則極(ji)可能導(dǎo)致胃(wei)腸道中藥物(wu)突釋。

2、親水凝膠骨(gu)架片(pian)的溶(rong)脹、溶蝕與釋藥(yao)機(jī)制

親水(shui)凝膠骨(gu)架片由藥(yao)物、親(qin)水凝膠(jiao)型高分子、適(shi)宜的填充(chong)劑、黏合劑(ji)及潤(rùn)滑(hua)劑等組成。藥物(wu)的釋放是(shi)介質(zhì)由外向(xiang)內(nèi)、藥(yao)物和可溶(rong)性輔料(liao)由內(nèi)(nei)向外的傳質(zhì)，與(yu)凝膠骨架(jia)的溶脹與溶(rong)蝕相結(jié)合的(de)復(fù)雜(za)動(dòng)力學(xué)過(guò)(guo)程。通常，親水(shui)凝膠(jiao)骨架片在釋(shi)藥過(guò)程中由(you)內(nèi)至外可依次(ci)分為(wei)干片芯( 高分(fen)子以(yi)玻璃態(tài)存在，藥(yao)物分子(zi)和水分子的(de)擴(kuò)散速率極慢(man))、水滲(shen)入層(ceng)[ 水分子擴(kuò)散進(jìn)(jin)入高分子(zi)的致密間隙，破(po)壞分子間氫(qing)鍵，增塑高分子(zi)，使其玻璃化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫(wen)度(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下(xia)] 和高度水化的(de)凝膠層(ceng)( 高分子鏈(lian)的運(yùn)動(dòng)速率(lv)和介(jie)質(zhì)的擴(kuò)散(san)速率均較快)( 圖(tu)6)。藥物的溶解主(zhu)要發(fā)(fa)生在水滲入(ru)層和凝膠層的(de)界面。片芯(xin)的吸水速率(lv)、高分子的溶(rong)脹速(su)率、凝膠層(ceng)的厚(hou)度和凝(ning)膠強(qiáng)(qiang)度決定了(le)片劑的釋藥速(su)率。質(zhì)構(gòu)(gou)儀可同時(shí)進(jìn)行(xing)介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速(su)率、凝(ning)膠層厚度和凝(ning)膠強(qiáng)度測(cè)(ce)定，方便快捷(jie)，結(jié)果準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散速率和(he)凝膠層厚度

通常采(cai)用穿(chuan)刺模式，使用直(zhi)徑2 mm的圓柱形不(bu)銹鋼探(tan)頭，得到力- 位移(yi)或力- 時(shí)間曲(qu)線。根(gen)據(jù)干片芯與凝(ning)膠層相界(jie)面處的阻(zu)力差異，確定(ding)介質(zhì)擴(kuò)散速率(lv)和凝膠層厚度(du)。

2.2 凝膠強(qiáng)度

骨架中(zhong)親水(shui)凝膠的強(qiáng)度決(jue)定了(le)藥物釋放的(de)可能(neng)機(jī)制(zhi)。凝膠強(qiáng)度(du)高，藥物以擴(kuò)散(san)釋放為(wei)主；而凝膠強(qiáng)(qiang)度低，則以擴(kuò)散(san)和溶蝕相結(jié)合(he)為主，且水中(zhong)溶解(jie)度大的藥物可(ke)能出現(xiàn)突釋。凝(ning)膠強(qiáng)度的(de)測(cè)定常用穿刺(ci)模式，使用直徑(jing)2或4 mm 柱形探頭，或(huo)直徑1.5 mm 的(de)球形探頭，探(tan)頭穿刺阻力(li)愈大，則(ze)凝膠強(qiáng)度(du)愈大。

3、生物滯留(liu)片的胃腸道黏(nian)附與(yu)釋藥(yao)

生物滯留片(pian)口服后在胃腸(chang)道的(de)生物黏(nian)附性(xing)、滯留性(xing)及胃腸(chang)運(yùn)動(dòng)擠壓對(duì)滯(zhi)留和釋藥的(de)影響與(yu)制劑(ji)療效的發(fā)(fa)揮有重(zhong)要關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)不僅可測(cè)定黏(nian)膜表(biao)面片(pian)劑的黏附力，還(hai)可模(mo)擬胃(wei)腸運(yùn)動(dòng)以研(yan)究片劑(ji)受擠壓后的(de)釋藥情(qing)況。

3.1 黏附強(qiáng)(qiang)度

山羊(yang)胃黏膜是胃(wei)黏附性(xing)研究中常用的(de)黏膜之一。研究(jiu)人員(yuan)將2 cm×2 cm 的新鮮(xian)山羊胃(wei)黏膜固定于(yu)質(zhì)構(gòu)儀組(zu)織夾(jia)具中，黏膜朝(chao)上；用雙面膠將(jiang)藥片固(gu)定于探(tan)頭下(xia)端。將藥(yao)片浸入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取(qu)出平衡90 s ；探頭以(yi)0.5 mm/s 速率下行(xing)至藥片接觸胃(wei)黏膜表面，施(shi)加10 g 作(zuo)用力并維持300 s ；之(zhi)后探頭以0.5 mm/s 速(su)率上行，記錄藥(yao)片與胃黏膜剝(bo)離的力- 時(shí)間(jian)曲線，曲線(xian)的頂點(diǎn)即剝離(li)力。結(jié)果(guo)表明，當(dāng)卡波姆(mu)974P 與PEO303 之比為(wei)75 ∶ 25 時(shí)，自制阿昔洛(luo)韋胃(wei)黏附片與(yu)山羊(yang)胃黏(nian)膜的(de)黏附強(qiáng)度大(da)，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售速釋(shi)片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提(ti)高處(chu)方中PEO 的用量(liang)會(huì)降低藥片與(yu)胃黏(nian)膜的黏附力(li)。X 射線成像結(jié)果(guo)顯示，自制片經(jīng)(jing)兔口服(fu)后，可在胃(wei)表面(mian)黏附滯留8 h。此外(wai)，以新(xin)鮮的豬(zhu)腸黏(nian)膜為模(mo)型，測(cè)得伊曲(qu)康唑- 卡波(bo)姆固(gu)體分散微片的(de)黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(jī)械(xie)作用后片劑的(de)滯留和釋藥特(te)性

片劑口(kou)服后通常在(zai)胃和小腸的轉(zhuǎn)(zhuan)運(yùn)時(shí)間為2 和(he)4 h。餐后(hou)人胃的機(jī)(ji)械力約2.0 N，而空腹(fu)時(shí)人(ren)小腸的機(jī)械(xie)力約1.2 N。為(wei)此，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的(de)藥片從溶出杯(bei)中取(qu)出，采用(yong)直徑13 mm 的(de)柱形探頭，以(yi)2.0 和1.2 N 的作(zuo)用力(li)分別模(mo)擬人胃和小(xiao)腸的收縮力以(yi)擠壓藥片(pian)，再將(jiang)該片放回溶(rong)出杯中繼(ji)續(xù)釋放(fang)試驗(yàn)。結(jié)果顯(xian)示，鹽酸四環(huán)(huan)素-PEO-HPMC- 磷(lin)酸氫鈣- 膠體(ti)二氧化硅- 硬(ying)脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水(shui)凝膠骨架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時(shí)探(tan)頭位移逐漸(jian)增大至3.5 mm，但8 h 時(shí)(shi)探頭至1.3 mm 即感應(yīng)(ying)不到作用力，說(shuō)(shuo)明受擠(ji)壓5 次的(de)藥片失去機(jī)械(xie)強(qiáng)度(du)；且釋藥(yao)速率(lv)從6 h 開始加(jia)快。同樣處方比(bi)例，當(dāng)填充劑為(wei)乳糖時(shí)，藥片(pian)連續(xù)受擠壓3 次(ci)就失去機(jī)械強(qiáng)(qiang)度，從(cong)3 h 開始釋(shi)藥加快。兩種藥(yao)片的釋藥均隨(sui)作用力增(zeng)大而加快。這說(shuō)(shuo)明水溶性(xing)填充劑壓制(zhi)的親水凝(ning)膠骨架片(pian)在體內(nèi)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度較不溶(rong)性填充劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀(yi)用于片劑(ji)機(jī)械性(xing)能的評(píng)價(jià)(jia)客觀(guan)、靈敏、準(zhǔn)確(que)，其形變或力隨(sui)時(shí)間和位(wei)移的變(bian)化曲線，為(wei)片劑的處方研(yan)究、工(gong)藝優(yōu)化、釋放機(jī)(ji)制探討(tao)和產(chǎn)品(pin)控制(zhi)等提供了(le)科學(xué)(xue)的指導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀與(yu)磁共振成(cheng)像、冷凍掃(sao)描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光(guang)譜、激光共聚焦(jiao)顯微鏡等(deng)成像方(fang)式的(de)聯(lián)用將更有力(li)地闡述片劑的(de)結(jié)構(gòu)與(yu)療效關(guān)(guan)系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀除(chu)用于片劑研究(jiu)和評(píng)價(jià)外(wai)，還廣泛用于評(píng)(ping)價(jià)包衣膜的(de)楊氏模量(liang)，膠囊劑(ji)的崩(beng)解，乳(ru)劑、乳膏、凝(ning)膠等半固體制(zhi)劑的(de)附著力和內(nèi)聚(ju)力，貼劑(ji)的斷裂與抗(kang)張強(qiáng)度，熱(re)熔擠(ji)出條(tiao)狀固體(ti)分散(san)體的脆(cui)性，及模擬牙齒(chi)對(duì)咀(ju)嚼片的咬(yao)合滑(hua)動(dòng)。

參考(kao)文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀在片(pian)劑研究中的(de)應(yīng)用進(jìn)(jin)展。中國(guó)醫(yī)藥工(gong)業(yè)雜(za)志