片劑(ji)為臨床應(yīng)(ying)用廣泛的劑(ji)型，其處方組成(cheng)復(fù)雜，微觀結(jié)構(gòu)(gou)和機(ji)械性能(neng)與其壓(ya)制、包衣、崩解(jie)、溶出或釋(shi)放、體內(nèi)療效及(ji)包裝和(he)運輸?shù)认⑾⑾?xiang)關(guān)。但(dan)藥典規(guī)定的(de)片劑測試項目(mu)尚不能(neng)地闡明片劑(ji)微觀(guan)結(jié)構(gòu)與療效(xiao)的關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又(you)稱物性(xing)測試儀(yi)，主要由力(li)量感(gan)應(yīng)元(load cell，或(huo)稱微量天平)、曲(qu)臂機械傳(chuan)動和(he)電路(lu)控制(zhi)元件(jian)組成。其測試探(tan)頭和(he)夾具多樣(yang)，經(jīng)夾具固定(ding)藥片，選擇適宜(yi)探頭對藥片(pian)施加作用力(li)，記錄力(li)或形變隨位(wei)移或時間的變(bian)化曲線，可實現(xiàn)(xian)片劑從(cong)成型、崩解(jie)、溶出到體(ti)內(nèi)黏(nian)附與釋藥(yao)等過程的微觀(guan)機械性能評(ping)價。

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1、片劑的機械強(qiang)度

機械強度(du)的定量(liang)測定是片(pian)劑研究從(cong)經(jīng)驗到科(ke)學的(de)分水嶺(ling)。但目前片劑(ji)機械強度的常(chang)規(guī)檢查僅為硬(ying)度和脆碎(sui)度，不(bu)能直(zhi)觀反映物(wu)料壓縮(suo)后的內(nèi)(nei)部和(he)表面結(jié)合(he)特性。采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)，測得(de)力- 位移(yi)或力(li)-時間(jian)曲線，可對片(pian)劑的抗張(tensile strength)、抗(kang)壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等強(qiang)度進行全面評(ping)價。

1.1 單層(ceng)片的內(nèi)(nei)部結(jié)合強度

采用壓合(he)(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(bian)(strain index，SI) 三大壓(ya)片性能指數(shù)指(zhi)導(dǎo)片劑處方篩(shai)選，其中壓合指(zhi)數(shù)為抗張強(qiang)度( σT) 與壓入硬度(du)(indentation hardness，P) 之比。將(jiang)常用(yong)填充劑(ji)[ 微晶纖(xian)維素(su)(MCC)、無水(shui)磷酸氫鈣、二(er)水磷(lin)酸氫鈣、甘(gan)露醇(chun)、乳糖和預(yù)(yu)膠化(hua)淀粉等] 分(fen)別與2％硬脂酸鎂(mei)和0.2％微粉(fen)硅膠(jiao)混合壓(ya)制直徑10 mm 的(de)平片，采用(yong)壓縮模式，1 cm2不銹(xiu)鋼探頭測(ce)定徑向(xiang)破碎力，計算(suan)σT ；用直(zhi)徑2 mm的P2 探頭測(ce)定穿刺作用力(li)，計算P 值和(he)BI 值。研究表明(ming)，其σT 值依次(ci)為MCC> 無水(shui)磷酸氫鈣(gai)>二水磷酸氫鈣(gai)> 甘露醇(chun)> 乳糖> 預(yù)(yu)膠化淀(dian)粉；P 值(zhi)依次為無(wu)水磷(lin)酸氫鈣> 二水(shui)磷酸氫鈣> 乳糖(tang)> 甘露醇(chun)>MCC> 預(yù)膠化(hua)淀粉。根據(jù)BI 值與(yu)形變速率的(de)關(guān)系將填充(chong)劑分為三大(da)類：塑性物料(liao)( 如MCC)，隨形變速率(lv)增大，BI 值降低，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合(he)強度降低；黏彈(dan)性物料( 如(ru)預(yù)膠(jiao)化淀(dian)粉與(yu)甘露(lu)醇)，隨形變(bian)速率增(zeng)大，BI 值增大，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合強(qiang)度提高；脆(cui)性物料( 如(ru)無水(shui)磷酸氫鈣、二(er)水磷酸氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與形(xing)變速率無關(guān)。

1.2 多層片的(de)層間結(jié)合(he)強度

多層(ceng)片的層(ceng)間脫離主(zhu)要與處方中(zhong)彈性(xing)、塑性和脆性物(wu)料的配比，壓力(li)大小(xiao)和形變速(su)率等有關(guān)(guan)。層間結(jié)合(he)缺陷和層間(jian)結(jié)合力是(shi)多層片(pian)的重要制劑(ji)性能評價(jia)指標。層間(jian)結(jié)合(he)缺陷常用(yong)掃描電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷層掃(sao)描(MicroCT)、太赫(he)茲、近紅外(wai)等直觀(guan)成像觀(guan)察法檢測。層(ceng)間結(jié)(jie)合力常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀測定(ding)，測試(shi)模式有彎(wan)曲、拉伸、剪切(qie)、徑向(xiang)壓縮和V 型斷(duan)裂等(deng)。

分別采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀剪切和(he)拉伸模式(shi)測定層間結(jié)合(he)力( 圖1)。研究表明(ming)，雙層片的剪切(qie)應(yīng)力大于(yu)拉伸應(yīng)力(li)，二者(zhe)之間具(ju)有相關(guān)關(guān)(guan)系。若能固定片(pian)劑并精密定位(wei)測試界面(mian)，剪切(qie)測試更簡便(bian)；但在片劑(ji)層間(jian)結(jié)合機械性(xing)能研究時，拉(la)伸測試(shi)結(jié)果更(geng)準確(que)可靠(kao)。

為了防止釋藥(yao)過程(cheng)層間分離所致(zhi)的藥物突釋(shi)或片間釋藥差(cha)異，研究人(ren)員設(shè)計(ji)了中間(jian)藥物速釋(shi)層、上下阻(zu)滯層(ceng)[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽酸坦(tan)索羅辛三層(ceng)骨架緩釋片(pian)。測試條件(jian)為力量感(gan)應(yīng)元(yuan)5 kg，直徑(jing)2.5 mm 的球(qiu)形探頭，下(xia)行速率0.1 mm/s，探(tan)頭大位(wei)移20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯示(shi)，釋藥0.5 h 時，藥(yao)片的層間(jian)剪切功(gong)大，中間(jian)層片重為60 mg 的(de)藥片(pian)剪切功較90 mg 的(de)大；之(zhi)后剪切功急(ji)劇下降，至(zhi)1 h 時趨于平衡(heng)，且2 種三層(ceng)片間無顯著性(xing)差異。原因可能(neng)在于0.5 h 時(shi)，中間層溶(rong)解，上下(xia)阻滯層中的(de)PEO 快速吸水溶脹(zhang)、卷曲并包裹中(zhong)間層。其中，中(zhong)間層60 mg 的藥片，阻(zu)滯層(ceng)溶脹后對(dui)中間(jian)層包裹完整(zheng)，故層間結(jié)合力(li)大；隨著時間推(tui)移，PEO 繼續(xù)(xu)吸水(shui)，高分子鏈(lian)松弛，層間結(jié)(jie)合力下降(jiang)。若中間層(ceng)太厚，上下(xia)阻滯層(ceng)在釋藥(yao)初期溶脹后(hou)的程度(du)不能*包裹(guo)中間(jian)層或阻滯(zhi)層的包裹作用(yong)力較弱，則極(ji)可能導(dǎo)(dao)致胃(wei)腸道中藥(yao)物突釋(shi)。

2、親水凝膠骨架(jia)片的溶脹(zhang)、溶蝕(shi)與釋藥機(ji)制

親水(shui)凝膠骨架(jia)片由藥物、親(qin)水凝膠型高分(fen)子、適宜的填充(chong)劑、黏合劑(ji)及潤(run)滑劑等組成(cheng)。藥物的釋(shi)放是介質(zhì)由外(wai)向內(nèi)、藥物和可(ke)溶性輔(fu)料由內(nèi)(nei)向外的傳(chuan)質(zhì)，與凝膠(jiao)骨架的(de)溶脹與(yu)溶蝕相結(jié)合(he)的復(fù)雜動力(li)學過程。通(tong)常，親(qin)水凝(ning)膠骨架(jia)片在釋藥過(guo)程中由內(nèi)(nei)至外可依次(ci)分為干片芯( 高(gao)分子以(yi)玻璃態(tài)(tai)存在，藥物分(fen)子和水分(fen)子的擴散(san)速率極(ji)慢)、水滲入層(ceng)[ 水分子(zi)擴散進入高(gao)分子的(de)致密間隙(xi)，破壞分子間(jian)氫鍵，增(zeng)塑高分子，使其(qi)玻璃化(hua)轉(zhuǎn)變溫(wen)度(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下] 和高(gao)度水化的凝膠(jiao)層( 高(gao)分子鏈(lian)的運動(dong)速率(lv)和介質(zhì)的擴(kuo)散速(su)率均較快)( 圖6)。藥(yao)物的溶解主(zhu)要發(fā)生在(zai)水滲入(ru)層和凝(ning)膠層的界面(mian)。片芯的吸(xi)水速率、高分(fen)子的溶脹速率(lv)、凝膠層(ceng)的厚度(du)和凝(ning)膠強度決定(ding)了片劑(ji)的釋藥速率(lv)。質(zhì)構(gòu)儀可同時(shi)進行介質(zhì)擴(kuo)散速率、凝(ning)膠層厚度和凝(ning)膠強度(du)測定，方便快(kuai)捷，結(jié)果準(zhun)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuo)散速率和凝(ning)膠層(ceng)厚度

通常采(cai)用穿刺模式，使(shi)用直徑2 mm的(de)圓柱形不(bu)銹鋼探頭(tou)，得到力(li)- 位移或力- 時(shi)間曲線。根據(jù)干(gan)片芯與(yu)凝膠層(ceng)相界面處的(de)阻力差異，確定(ding)介質(zhì)擴散速(su)率和凝(ning)膠層厚度。

2.2 凝膠強(qiang)度

骨架中(zhong)親水凝膠的強(qiang)度決(jue)定了藥物(wu)釋放的(de)可能機(ji)制。凝膠強度高(gao)，藥物(wu)以擴散釋放(fang)為主；而凝膠(jiao)強度低，則(ze)以擴散和溶(rong)蝕相結(jié)合為主(zhu)，且水中溶解度(du)大的藥物(wu)可能出現(xiàn)(xian)突釋。凝(ning)膠強度(du)的測(ce)定常用(yong)穿刺模式(shi)，使用直徑2或(huo)4 mm 柱形探頭，或直(zhi)徑1.5 mm 的球形(xing)探頭(tou)，探頭穿(chuan)刺阻力愈大(da)，則凝(ning)膠強度愈大。

3、生物(wu)滯留片(pian)的胃腸道黏(nian)附與(yu)釋藥

生物(wu)滯留片口服后(hou)在胃腸道的(de)生物(wu)黏附性(xing)、滯留性及(ji)胃腸運動(dong)擠壓(ya)對滯留和釋藥(yao)的影(ying)響與制劑療效(xiao)的發(fā)揮(hui)有重要關(guān)聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀不僅(jin)可測定(ding)黏膜表面(mian)片劑的黏(nian)附力，還可模擬(ni)胃腸運動以研(yan)究片劑受擠(ji)壓后(hou)的釋藥情況。

3.1 黏附強度(du)

山羊胃黏膜(mo)是胃黏(nian)附性研究中(zhong)常用(yong)的黏膜之(zhi)一。研(yan)究人員(yuan)將2 cm×2 cm 的新鮮山羊(yang)胃黏膜固定(ding)于質(zhì)構(gòu)儀(yi)組織夾(jia)具中，黏(nian)膜朝(chao)上；用雙面(mian)膠將藥片固(gu)定于探頭下(xia)端。將藥片浸(jin)入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取(qu)出平衡90 s ；探頭以(yi)0.5 mm/s 速率下行至藥(yao)片接觸胃黏(nian)膜表面，施加10 g 作(zuo)用力并維持300 s ；之(zhi)后探頭(tou)以0.5 mm/s 速(su)率上(shang)行，記錄藥(yao)片與胃黏膜剝(bo)離的力- 時間(jian)曲線，曲線的(de)頂點即剝(bo)離力。結(jié)果(guo)表明，當卡波姆(mu)974P 與PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shi)，自制阿昔洛韋(wei)胃黏附片與山(shan)羊胃黏(nian)膜的黏附(fu)強度大，為(19.3±4.7) g ；而市(shi)售速釋片(pian)(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高(gao)處方(fang)中PEO 的(de)用量會(hui)降低藥片與胃(wei)黏膜的黏附(fu)力。X 射線成(cheng)像結(jié)果顯示(shi)，自制片(pian)經(jīng)兔口(kou)服后，可在(zai)胃表面黏附滯(zhi)留8 h。此外，以(yi)新鮮(xian)的豬腸黏膜為(wei)模型，測得伊曲(qu)康唑- 卡波姆(mu)固體分(fen)散微片的黏(nian)附力為(wei)100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(ji)械作用后片劑(ji)的滯(zhi)留和釋(shi)藥特性

片劑口(kou)服后通常在胃(wei)和小腸的(de)轉(zhuǎn)運時間為2 和(he)4 h。餐后人胃(wei)的機械(xie)力約2.0 N，而空(kong)腹時(shi)人小腸的機(ji)械力約(yue)1.2 N。為此，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的藥片(pian)從溶出(chu)杯中(zhong)取出，采用(yong)直徑13 mm 的柱(zhu)形探頭，以2.0 和1.2 N 的(de)作用力分(fen)別模擬人胃和(he)小腸的收(shou)縮力(li)以擠壓(ya)藥片，再將(jiang)該片放(fang)回溶出杯中(zhong)繼續(xù)(xu)釋放(fang)試驗。結(jié)果(guo)顯示(shi)，鹽酸四環(huán)(huan)素-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣(gai)- 膠體(ti)二氧化硅(gui)- 硬脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親(qin)水凝(ning)膠骨架片(pian)，釋藥1 ～ 6 h 時(shi)探頭位移(yi)逐漸增(zeng)大至3.5 mm，但8 h 時探頭(tou)至1.3 mm 即感應(yīng)(ying)不到作用力，說(shuo)明受擠壓5 次的(de)藥片失去機械(xie)強度；且釋(shi)藥速率從6 h 開(kai)始加快。同樣處(chu)方比例，當填(tian)充劑為乳(ru)糖時，藥片連續(xù)(xu)受擠壓3 次就失(shi)去機械強度(du)，從3 h 開始釋藥(yao)加快(kuai)。兩種(zhong)藥片的釋(shi)藥均隨作用(yong)力增大而(er)加快。這說明水(shui)溶性填充劑(ji)壓制的(de)親水凝膠(jiao)骨架片在體內(nèi)(nei)的機械強(qiang)度較不溶(rong)性填充劑小(xiao)。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于片(pian)劑機械性能(neng)的評價客觀(guan)、靈敏、準(zhun)確，其形(xing)變或力(li)隨時(shi)間和位移的變(bian)化曲線，為片劑(ji)的處方研究、工(gong)藝優(yōu)(you)化、釋放機(ji)制探討和產(chǎn)(chan)品控制等(deng)提供(gong)了科學的指導(dǎo)(dao)。質(zhì)構(gòu)儀與(yu)磁共振成(cheng)像、冷凍掃描(miao)電鏡(Cryo-SEM)、拉曼光譜(pu)、激光共聚(ju)焦顯微鏡(jing)等成像(xiang)方式的(de)聯(lián)用將更有力(li)地闡述片劑的(de)結(jié)構(gòu)與(yu)療效關(guān)系(xi)。質(zhì)構(gòu)儀除用于(yu)片劑(ji)研究和評(ping)價外，還廣(guang)泛用于評(ping)價包衣膜的(de)楊氏模量，膠(jiao)囊劑的崩(beng)解，乳劑、乳膏、凝(ning)膠等半(ban)固體制劑(ji)的附著力和內(nèi)(nei)聚力，貼劑的(de)斷裂與抗張強(qiang)度，熱熔擠出(chu)條狀固體(ti)分散體的脆性(xing)，及模擬(ni)牙齒(chi)對咀嚼片的(de)咬合滑(hua)動。

參考文獻(xian)：質(zhì)構(gòu)儀在(zai)片劑研究中(zhong)的應(yīng)用(yong)進展。中國(guo)醫(yī)藥工(gong)業(yè)雜志