臨方制劑是(shi)指針對(duì)依(yi)據(jù)辨證治療(liao)需要和藥(yao)物性能(neng)所開(kāi)具的(de)臨時(shí)調(diào)配處(chu)方，按(an)照患者需要(yao)加工(gong)成不同劑型(xing)的制劑。傳統(tǒng)中(zhong)藥臨方(fang)外用制劑(ji)包括散劑(ji)、軟膏劑、糊劑、膏(gao)藥、水劑、乳(ru)劑及煙熏劑等(deng)多種劑型，可用(yong)于治療局(ju)部疾(ji)病，如(ru)肛瘺術(shù)(shu)后創(chuàng)(chuang)面［1］、糖尿病潰瘍(yang)足［2］、銀(yin)屑?。?］、濕疹［4］等，同(tong)時(shí)，在防(fang)治肺科疾病如(ru)哮喘［5］、過(guò)敏性鼻(bi)炎［6］等(deng)方面亦有顯著(zhu)效果，此外(wai)，還對(duì)關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛(tong)［8］等具有(you)顯著療效。然而(er)，洗劑、黑膏藥(yao)及外用散劑(ji)等傳(chuan)統(tǒng)外用制劑存(cun)在載藥量(liang)小、生物利用度(du)低、污染(ran)衣物等缺(que)陷，且手工(gong)制備劑量(liang)不精確、工(gong)藝粗放，無(wú)法滿(mǎn)(man)足高質(zhì)量(liang)臨方(fang)制劑(ji)的需(xu)求。

凝膠貼膏劑又(you)稱(chēng)巴布劑(ji)，是以水(shui)溶性(xing)高分(fen)子材料為主要(yao)基質(zhì)(zhi)，加入藥物，涂(tu)布于無(wú)紡(fang)布上，制成的外(wai)用制劑。目前(qian)，在中藥新藥開(kāi)(kai)發(fā)中，已(yi)有多種(zhong)外用中(zhong)藥劑型如(ru)散劑、油(you)膏、洗劑(ji)、酊劑被成功(gong)改進(jìn)(jin)為凝膠貼(tie)膏劑(ji)［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑可(ke)容納中藥粉(fen)末及(ji)提取物，且具(ju)有制備工藝相(xiang)對(duì)簡(jiǎn)(jian)單、生產(chǎn)周(zhou)期短等優(yōu)點(diǎn)(dian)，有望成為中藥(yao)臨方(fang)制劑的(de)候選劑型(xing)。

本文從臨方(fang)外用制劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)，探索(suo)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的發(fā)(fa)展方向(xiang)，總結(jié)(jie)歸納(na)中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)制劑技(ji)術(shù)現(xiàn)狀、劑型(xing)特點(diǎn)(dian)、成型關(guān)鍵影響(xiang)因素(su)及影(ying)響規(guī)(gui)律，以期通過(guò)(guo)對(duì)中藥制劑(ji)原料物理性質(zhì)(zhi)的系(xi)統(tǒng)性研究，探(tan)尋中藥外(wai)用臨方(fang)制劑的(de)開(kāi)發(fā)思路，形成(cheng)成型(xing)率高、制備(bei)簡(jiǎn)單、一次(ci)成型周期短、具(ju)有普(pu)適性的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)(zhi)處方及工藝(yi)，為中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的開(kāi)發(fā)提(ti)供啟(qi)示。

?

1 中藥臨方外用(yong)制劑的研究現(xiàn)(xian)狀及發(fā)展方向(xiang)

1.1 中藥臨方(fang)外用制(zhi)劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀在(zai)臨方制劑(ji)的

實(shí)際應(yīng)用(yong)中，丸劑、散劑、膏(gao)劑應(yīng)用最(zui)多，顆粒劑、膠(jiao)囊劑(ji)、袋泡茶［10］、合劑、糖(tang)漿劑(ji)［11］、酒劑［12］、外用(yong)貼敷散、外用膏(gao)劑、栓劑(ji)等僅(jin)有少量文(wen)獻(xiàn)報(bào)道。從文(wen)獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，臨(lin)方外用制(zhi)劑研究所占(zhan)比例(li)有限，工藝(yi)較為簡(jiǎn)單(dan)［13-14］。鄧丙(bing)戌等［15］報(bào)(bao)道，由于多種原(yuan)因，多年來(lái)中(zhong)藥臨方調(diào)配主(zhu)要被應(yīng)用于內(nèi)(nei)服中藥(yao)方面；而對(duì)于外(wai)用中藥，尤其對(duì)(dui)于皮膚病外(wai)用中藥(yao)的臨(lin)方調(diào)配，遠(yuǎn)未(wei)受到重視(shi)。實(shí)際上，由(you)于皮膚病發(fā)于(yu)體表(biao)，在治療中(zhong)外用中藥發(fā)(fa)揮著(zhe)非常重(zhong)要的作(zuo)用，如皮膚病(bing)中的皮疹類(lèi)型(xing)眾多，并且在(zai)多種(zhong)因素（包(bao)括發(fā)病部位(wei)、季節(jié)、性別、年齡(ling)、刺激、過(guò)(guo)敏等）的(de)影響下，這些(xie)皮疹在不斷(duan)變化，特別需(xu)要對(duì)外用(yong)中藥進(jìn)行(xing)臨方調(diào)配，以(yi)適應(yīng)(ying)臨床中不斷(duan)變化的(de)情況，從而達(dá)到(dao)不斷(duan)提高療(liao)效的目的(de)。因此，臨方(fang)外用制劑(ji)也應(yīng)受到重視(shi)。遺憾的(de)是，可(ke)能由(you)于技術(shù)(shu)及設(shè)備開(kāi)發(fā)水(shui)平的限制，相對(duì)(dui)于口(kou)服制劑，臨方(fang)外用(yong)制劑的應(yīng)用較(jiao)少。

1.2 中藥臨(lin)方外用制劑的(de)發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方(fang)外用(yong)制劑與中成藥(yao)外用制劑(ji)的根本(ben)區(qū)別在于其能(neng)滿(mǎn)足患(huan)者個(gè)(ge)性化需求，達(dá)到(dao)“一人一方一(yi)劑”的(de)要求。在具(ju)體制劑過(guò)程(cheng)中，必須滿(mǎn)(man)足以下(xia)幾個(gè)要求：①小(xiao)批量(liang)生產(chǎn)，一般為(wei)7 d 或14 d 的處方用(yong)量，遠(yuǎn)低于大生(sheng)產(chǎn)kg 級(jí)用量；②需(xu)要一次成型(xing)，因每位患(huan)者的處方藥(yao)味不盡相同，物(wu)料的(de)理化性質(zhì)(zhi)不一，需操(cao)作者快速判斷(duan)物料的特(te)性，快(kuai)速正確調(diào)(diao)整工藝(yi)參數(shù)，一次(ci)成型，沒(méi)有大(da)規(guī)模生產(chǎn)的(de)試生產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周期必須(xu)短，至多1~2 d，否(fou)則延誤用藥(yao)時(shí)間。

基于(yu)以上的要(yao)求，傳統(tǒng)(tong)臨方外用制劑(ji)劑型無(wú)(wu)法滿(mǎn)(man)足，且(qie)存在一系(xi)列問(wèn)題(ti)，主要(yao)體現(xiàn)在以下幾(ji)個(gè)方面：①普遍存(cun)在易沾污(wu)衣物、生物(wu)利用度(du)低、載藥量(liang)低的缺點(diǎn)，患(huan)者使(shi)用的順應(yīng)(ying)性不(bu)佳，如糊劑(ji)、油膏等(deng)；②存在(zai)皮膚安全性問(wèn)(wen)題，主要涉(she)及黑膏藥、藥(yao)油等，以(yi)皮膚系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)為主(zhu)，表現(xiàn)(xian)為蕁(xun)麻疹、藥疹等(deng)，甚至出現(xiàn)(xian)呼吸(xi)困難或過(guò)敏(min)性休(xiu)克等，也(ye)有出現(xiàn)循環(huán)(huan)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)(tong)、血液系(xi)統(tǒng)及(ji)消化系統(tǒng)(tong)等不良反應(yīng)的(de)報(bào)道；③部分劑型(xing)工藝復(fù)雜，加(jia)工周期長(zhǎng)(zhang)，如膏(gao)藥的制(zhi)備涉及5 個(gè)(ge)耗時(shí)較(jiao)長(zhǎng)的步驟，僅去(qu)火毒一項(xiàng)就需(xu)要浸(jin)泡3~7 d，無(wú)法快速應(yīng)(ying)對(duì)患者的(de)病情變化，不(bu)符合臨(lin)方制劑快速響(xiang)應(yīng)患(huan)者需求的本質(zhì)(zhi)要求(qiu)。因此，并非適用(yong)于成(cheng)藥的(de)外用劑型(xing)都適宜開(kāi)發(fā)(fa)為臨方外(wai)用制劑。然而(er)，凝膠貼膏劑載(zai)藥量大、保濕透(tou)氣性好；皮(pi)膚相容性好(hao)，能水合角質(zhì)(zhi)層，促進(jìn)藥物(wu)透過(guò)，提高生物(wu)利用(yong)度；可反復(fù)揭(jie)貼，對(duì)衣物(wu)污染少，給藥量(liang)可控。同時(shí)，凝膠(jiao)貼膏劑的一次(ci)成型性和影(ying)響制劑質(zhì)量(liang)的關(guān)鍵因素(su)基本清晰，有(you)條件形成通用(yong)處方，通過(guò)簡(jiǎn)(jian)單的(de)制備工藝及(ji)較短的加工周(zhou)期來(lái)(lai)獲得(de)，可解決目前中(zhong)藥臨方外用(yong)制劑的現(xiàn)(xian)存問(wèn)題，是中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的適宜劑(ji)型。

?

2 中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑制備(bei)的關(guān)鍵因素(su)

凝膠貼膏劑分(fen)為3 層，即背襯層(ceng)、膏體層(ceng)和防黏層。背(bei)襯層和(he)防黏層起載(zai)體和保護(hù)膏體(ti)的作用，而(er)膏體(ti)層為水溶(rong)性高(gao)分子骨架結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)(zhi)和藥物(wu)組成，在使用過(guò)(guo)程中產(chǎn)生黏(nian)性，與皮膚緊密(mi)貼合，是(shi)凝膠貼(tie)膏劑的主要(yao)組成部(bu)分。根(gen)據(jù)原料藥性(xing)質(zhì)對(duì)(dui)基質(zhì)的配(pei)方、比例進(jìn)(jin)行調(diào)整是通用(yong)處方研究(jiu)的核(he)心，對(duì)(dui)凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)的成(cheng)型起關(guān)鍵影響(xiang)。目前，對(duì)(dui)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的研(yan)究較(jiao)少，可在現(xiàn)(xian)有中(zhong)藥凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)研究(jiu)上尋找(zhao)規(guī)律，以指導(dǎo)中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑通用(yong)處方的(de)研究。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型(xing)性的影(ying)響

臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)輔料組成包(bao)括基質(zhì)材(cai)料、交(jiao)聯(lián)劑、交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)劑，視原(yuan)料藥的理化(hua)性質(zhì)可增(zeng)加增黏(nian)劑、螯合(he)劑、促透劑(ji)等。通用處方基(ji)質(zhì)的配(pei)方、比(bi)例選擇應(yīng)以生(sheng)產(chǎn)的順利(li)進(jìn)行及制劑具(ju)有良好的(de)黏著力、含(han)水量和機(jī)械強(qiáng)(qiang)度為導(dǎo)(dao)向。此外(wai)，為響(xiang)應(yīng)臨(lin)方制劑快速(su)成型的需求，交(jiao)聯(lián)速度應(yīng)(ying)比普通凝膠(jiao)貼膏劑更(geng)快。

凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)材料(liao)包括聚丙(bing)烯酸鈉、聚乙(yi)烯醇(chun)、殼聚糖、卡波姆(mu)等，其(qi)中，聚丙烯酸(suan)鈉是中藥(yao)凝膠(jiao)貼膏劑的zui常(chang)用基質(zhì)(zhi)材料(liao)，其操作性(xing)更好，分子結(jié)(jie)構(gòu)為(wei)大分子鏈(lian)狀，與(yu)小分(fen)子多羥基交聯(lián)(lian)劑結(jié)合形成(cheng)立體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)，具有載藥(yao)作用，推薦其(qi)作為臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)通用處方的(de)基質(zhì)材料。以(yi)聚丙烯酸鈉(na)作為(wei)基質(zhì)的凝膠(jiao)貼膏本質(zhì)(zhi)上是交(jiao)聯(lián)型凝膠(jiao)，用量過(guò)多時(shí)(shi)，膏體可能交(jiao)聯(lián)過(guò)度，黏性會(huì)(hui)顯著降低甚至(zhi)沒(méi)有黏性(xing)；若用(yong)量不(bu)足，則內(nèi)(nei)聚力不夠，易(yi)導(dǎo)致揭貼后(hou)有殘留。同(tong)一種類(lèi)交(jiao)聯(lián)材料(liao)的不同型號(hào)(hao)也會(huì)對(duì)(dui)基質(zhì)成(cheng)型造成影響(xiang)，通過(guò)比較聚丙(bing)烯酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種(zhong)同種類(lèi)不(bu)同分子量的基(ji)質(zhì)材(cai)料可知(zhi)，羧基含量更(geng)多的(de)NP-800 交聯(lián)(lian)固化速(su)度更快(kuai)，黏性更(geng)高［16］，但同(tong)時(shí)更容易導(dǎo)致(zhi)局部交(jiao)聯(lián)過(guò)快、交聯(lián)(lian)不均勻(yun)，出現(xiàn)(xian)結(jié)團(tuán)現(xiàn)(xian)象。由于臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)需要適用(yong)于更(geng)多種(zhong)類(lèi)、不同物性原(yuan)料藥的(de)需求，故建(jian)議選(xuan)用固(gu)化速(su)度適中的NP-700 作(zuo)為臨方凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)(zhi)材料。

甘羥(qiang)鋁、氫氧化(hua)鋁、氯化鋁(lv)等作為(wei)交聯(lián)劑提(ti)供Al3+，與基質(zhì)(zhi)材料中的羧(suo)基、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)，形成(cheng)交聯(lián)型(xing)基質(zhì)［17］。隨著(zhe)交聯(lián)(lian)劑用量增(zeng)加，交(jiao)聯(lián)作用增強(qiáng)(qiang)，膏體(ti)內(nèi)聚力和初黏(nian)力均增大，但(dan)交聯(lián)劑用量過(guò)(guo)多會(huì)導(dǎo)致交(jiao)聯(lián)過(guò)度(du)，使內(nèi)聚(ju)力過(guò)大，膏體黏(nian)附性降(jiang)低，甚至無(wú)黏性(xing)，而交聯(lián)劑(ji)用量過(guò)少則交(jiao)聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)聚(ju)力差，易(yi)出現(xiàn)(xian)爛膏(gao)［16］。*等［18］對(duì)氯化鋁、甘(gan)羥鋁和氫氧化(hua)鋁3 種交聯(lián)劑(ji)進(jìn)行優(yōu)選，在不(bu)添加(jia)填充劑的條(tiao)件下，三(san)者的交聯(lián)(lian)速度依次(ci)降低(di)、強(qiáng)度依(yi)次降低，且氫氧(yang)化鋁組和氯化(hua)鋁組基質(zhì)的(de)均勻性明(ming)顯低于(yu)甘羥(qiang)鋁組，表現(xiàn)出基(ji)質(zhì)偶有結(jié)(jie)塊，不符合臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)應(yīng)用需求(qiu)，因此(ci)推薦選用甘羥(qiang)鋁作為(wei)交聯(lián)劑。

鋁離(li)子具(ju)有路易斯（Lewis）酸(suan)的行為特(te)征，易(yi)與中性（H2O）或(huo)陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子(zi)配位形(xing)成絡(luò)合物，絡(luò)合(he)物越穩(wěn)定(ding)，鋁離子越不易(yi)從絡(luò)合物中解(jie)離出來(lái)，凝膠體(ti)系的(de)交聯(lián)(lian)速度越慢。這(zhe)說(shuō)明凝(ning)膠基(ji)質(zhì)的(de)交聯(lián)反(fan)應(yīng)不是勻(yun)速完成的(de)，局部交(jiao)聯(lián)速度過(guò)(guo)快會(huì)(hui)導(dǎo)致膏(gao)體流動(dòng)性(xing)變差(cha)，使涂(tu)布厚(hou)度不均勻，甚至(zhi)無(wú)法涂布(bu)。這對(duì)需要快(kuai)速成型(xing)的臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)而言無(wú)疑是(shi)最大的制劑困(kun)難，實(shí)踐(jian)中可(ke)以通過(guò)調(diào)(diao)節(jié)體系(xi)的pH 值起到調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)的作用。目(mu)前，凝膠貼膏(gao)劑常用(yong)的pH 值調(diào)節(jié)劑有(you)酒石酸、乳(ru)酸、蘋(píng)果酸和檸(ning)檬酸，對(duì)應(yīng)的(de)交聯(lián)速度由快(kuai)到慢排序(xu)依次為酒(jiu)石酸(suan)>乳酸>蘋(píng)果酸(suan)>檸檬酸(suan)［19］。加入調(diào)節(jié)劑(ji)會(huì)降低凝(ning)膠基質(zhì)的彈性(xing)，彈性(xing)降低程度與調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)化學(xué)結(jié)構(gòu)中羥(qiang)基與羧基的個(gè)(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)(guan)。在比值(zhi)不等的情況下(xia)，羥基與羧基(ji)個(gè)數(shù)比越大(da)，凝膠基質(zhì)彈性(xing)下降越小(xiao)［19］。因此，推薦(jian)羥基與(yu)羧基個(gè)(ge)數(shù)比最(zui)大、交聯(lián)速度(du)最快(kuai)的酒石酸作(zuo)為臨方凝膠(jiao)貼膏劑的交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)劑，以降(jiang)低環(huán)境(jing)的酸性(xing)，加快交聯(lián)反(fan)應(yīng)速度。針(zhen)對(duì)這一(yi)問(wèn)題，除了調(diào)(diao)整基質(zhì)的pH 值(zhi)，還可加入(ru)螯合劑乙(yi)二胺四乙酸(suan)（EDTA），通過(guò)(guo)其與部分游(you)離的鋁離子螯(ao)合來(lái)(lai)降低反(fan)應(yīng)速(su)率，使固化時(shí)(shi)間與生產(chǎn)(chan)工藝(yi)相適(shi)應(yīng)，從(cong)而保證充足的(de)涂布(bu)時(shí)間［20-21］。加(jia)入中藥浸膏后(hou)的基質(zhì)(zhi)，其初黏性、持黏(nian)性均弱于空白(bai)基質(zhì)(zhi)，故必要時(shí)(shi)需要額外(wai)添加增(zeng)黏劑。然而(er)，不同種類(lèi)(lei)的增(zeng)黏劑其(qi)增黏(nian)效果(guo)不同，如(ru)：卡波姆作增黏(nian)劑的(de)基質(zhì)(zhi)黏性呈現(xiàn)隨(sui)其用量的(de)增加而先增(zeng)加后減小的(de)趨勢(shì)［18］；以(yi)聚乙烯(xi)吡咯烷酮(tong)（PVP）K30作增黏劑的(de)基質(zhì)，其用量越(yue)大，黏性越大，但(dan)用量過(guò)大則(ze)會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體殘留［21］。

2.2 原料藥對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成型性的影(ying)響

原料藥的復(fù)(fu)雜性是臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑區(qū)別于普通(tong)凝膠貼膏劑的(de)特征所在，也(ye)是臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的主要制劑(ji)難點(diǎn)。這(zhe)意味著無(wú)(wu)基質(zhì)處(chu)方篩選的預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)在通用基(ji)質(zhì)處(chu)方的基礎(chǔ)上僅(jin)能作(zuo)較小調(diào)整，須快(kuai)速成(cheng)型，且一次成型(xing)率高(gao)。所載藥(yao)物會(huì)對(duì)(dui)一次成(cheng)型率造成巨大(da)影響(xiang)，其形式有(you)三，包括原(yuan)生藥粉、浸膏(gao)或兩者同時(shí)(shi)存在，3 種形(xing)式均(jun)可在結(jié)合(he)臨床需求的(de)前提下應(yīng)用于(yu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑。凝膠(jiao)貼膏劑(ji)所載藥物(wu)會(huì)對(duì)其凝(ning)膠骨架的完(wan)整性(xing)造成較大影響(xiang)，表現(xiàn)為(wei)載藥(yao)凝膠貼膏(gao)劑的黏(nian)彈性稍(shao)遜于空(kong)白基(ji)質(zhì)，保(bao)水性(xing)也有所降低，儲(chǔ)(chu)存中易吸水(shui)導(dǎo)致黏度降低(di)［22］。

原生藥粉可(ke)作為基質(zhì)填充(chong)劑，其效(xiao)果與其他(ta)填充劑(ji)無(wú)明顯差(cha)異。這(zhe)提示原生藥粉(fen)在實(shí)際運(yùn)用(yong)中具有(you)“藥輔(fu)合一(yi)”的特性，可作(zuo)填充(chong)劑，且可作(zuo)為藥物成分(fen)與中藥浸(jin)膏形成雙儲(chǔ)庫(kù)(ku)，即在第(di)一儲(chǔ)庫(kù)中(zhong)藥浸膏(gao)的濃(nong)度降低(di)后，中藥細(xì)粉被(bei)制劑中的水(shui)分提(ti)取出有效部(bu)位來(lái)(lai)不斷彌補(bǔ)濃(nong)度，從(cong)而延長(zhǎng)藥物(wu)作用(yong)時(shí)間［23］。然而(er)，由于原生(sheng)藥粉的(de)吸濕性，可能(neng)會(huì)導(dǎo)致載有(you)中藥細(xì)粉(fen)的臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成品中(zhong)帶有較多氣泡(pao)，引起皮膚(fu)黏著性和活動(dòng)(dong)關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不(bu)佳［24］，這可能(neng)會(huì)為臨方凝膠(jiao)貼膏劑實(shí)際(ji)應(yīng)用帶來(lái)一(yi)定的困(kun)難。

中藥浸膏成(cheng)分復(fù)雜(za)，其理化(hua)性質(zhì)（如極(ji)性、溶解(jie)性、揮(hui)發(fā)性、pH 值(zhi)等）存在(zai)較大差(cha)異［20］，對(duì)(dui)最終凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)具有重要(yao)影響。首先，基質(zhì)(zhi)與浸(jin)膏間的合(he)理配比對(duì)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的成型有重(zhong)大影響：加(jia)入浸膏(gao)量過(guò)多(duo)時(shí)，交聯(lián)反應(yīng)(ying)時(shí)間(jian)較長(zhǎng)，基質(zhì)成型(xing)較慢，且會(huì)有(you)少量的(de)藥液滲(shen)出膜面(mian)，影響最終(zhong)產(chǎn)品的成(cheng)型［18］。因此，在保(bao)證制劑(ji)成型的條件(jian)下，為(wei)了滿(mǎn)足臨方(fang)凝膠貼膏劑快(kuai)速成型的(de)需求(qiu)，其最大載(zai)藥量(liang)應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥浸(jin)膏的相對(duì)密度(du)應(yīng)為(wei)1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時(shí)的凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性良好(hao)，可分散均(jun)勻［26］。在(zai)成型過(guò)程(cheng)中，浸(jin)膏稠度過(guò)大(da)可能會(huì)導(dǎo)致(zhi)分散(san)困難、結(jié)團(tuán)(tuan)等影響膏體含(han)量均勻性(xing)的制劑難題，可(ke)通過(guò)適(shi)當(dāng)加(jia)入液(ye)體石蠟(la)或提高(gao)甘油含量(liang)，從而降低涂(tu)布黏稠度，保障(zhang)膏體(ti)的均勻性(xing)和延(yan)展性［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)過(guò)程是一個(gè)(ge)持續(xù)(xu)的化學(xué)反(fan)應(yīng)過(guò)程，中(zhong)藥浸膏的化(hua)學(xué)性質(zhì)對(duì)最(zui)終成型的影響(xiang)甚至(zhi)超過(guò)載藥(yao)量、相對(duì)密(mi)度、稠度等(deng)物理(li)性質(zhì)。在儲(chǔ)(chu)存過(guò)程(cheng)中，載有中(zhong)藥浸膏的凝(ning)膠貼膏(gao)劑會(huì)出現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減(jian)小或(huo)膏體黏(nian)性變大而難以(yi)揭開(kāi)防(fang)黏層等問(wèn)(wen)題，這(zhe)可能要?dú)w因于(yu)中藥(yao)浸膏與空(kong)白基(ji)質(zhì)中的Al3+、羧(suo)基、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反應(yīng)［20］。由(you)于凝(ning)膠骨(gu)架材料只有在(zai)酸性環(huán)境下才(cai)會(huì)發(fā)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)［19］，故而制備(bei)凝膠貼膏(gao)劑時(shí)會(huì)(hui)添加一定量的(de)酒石酸(suan)等調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)以降(jiang)低環(huán)境的pH 值(zhi)。當(dāng)原(yuan)料藥含酸(suan)性成(cheng)分時(shí)，可減少(shao)酒石酸(suan)等的(de)添加量，從(cong)而有利于(yu)凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)。但過(guò)酸的(de)中藥(yao)如酸棗(zao)仁、五味子(zi)等，會(huì)導(dǎo)致體(ti)系pH 值(zhi)偏低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)固化速(su)度過(guò)(guo)快，進(jìn)而出現(xiàn)(xian)局部交(jiao)聯(lián)不均勻(yun)的現(xiàn)象(xiang)，影響(xiang)凝膠(jiao)貼膏劑的剝離(li)強(qiáng)度［19］。因此，處(chu)方中含(han)有此類(lèi)過(guò)(guo)酸原(yuan)料藥(yao)的臨方凝膠(jiao)貼膏劑應(yīng)視情(qing)況調(diào)(diao)整干燥熟(shu)化溫度，適當(dāng)延(yan)長(zhǎng)熟化(hua)時(shí)間［28-29］，以滿(mǎn)(man)足臨方(fang)制劑快速成(cheng)型的要求。亦(yi)可通過(guò)添加螯(ao)合劑，與(yu)交聯(lián)(lian)劑中部分游離(li)的鋁離(li)子螯合，從(cong)而降低反(fan)應(yīng)速率(lv)，較好解決此(ci)類(lèi)酸性中藥(yao)原料藥(yao)的問(wèn)題。

當(dāng)處方中有人(ren)參、三七等(deng)富含皂(zao)苷類(lèi)成分(fen)的中藥(yao)原料藥(yao)時(shí)，不同(tong)入藥(yao)形式對(duì)(dui)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的(de)成型性具有不(bu)同的(de)影響。當(dāng)(dang)以原生藥(yao)粉入(ru)藥時(shí)，因(yin)其吸(xi)濕性、比表面積(ji)大，易造成膏(gao)體的含水量波(bo)動(dòng)和(he)pH 值變化，從(cong)而影響膏體黏(nian)性［30］；以浸(jin)膏入(ru)藥時(shí)，皂(zao)苷類(lèi)成分溶(rong)于水后會(huì)形(xing)成肥皂泡(pao)沫狀，使凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)蓬松而(er)多泡，不(bu)利于涂(tu)布或影響制(zhi)劑的外(wai)觀(guān)。同時(shí)，皂苷(gan)類(lèi)成分在高(gao)溫下不穩(wěn)定，會(huì)(hui)對(duì)臨方凝膠貼(tie)膏劑的成型造(zao)成一定的困難(nan)［25］。針對(duì)(dui)這種情況，目(mu)前有效的(de)解決(jue)辦法是加入(ru)適量氮(dan)酮或表面(mian)活性劑，起(qi)到消泡作用(yong)［31］。

當(dāng)處方中有(you)富含脂肪(fang)油的中(zhong)藥原料(liao)藥時(shí)，由(you)于凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的(de)水溶性較強(qiáng)，在(zai)長(zhǎng)期保存過(guò)程(cheng)中會(huì)因油脂(zhi)和膏體互(hu)溶性差而溢(yi)出藥液。根據(jù)目(mu)前凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究，尚無(wú)通(tong)過(guò)改變基質(zhì)(zhi)處方(fang)來(lái)改善這一現(xiàn)(xian)象的(de)解決方(fang)案，或(huo)可選用由液(ye)體石蠟與聚乙(yi)烯或脂肪(fang)油與膠(jiao)體硅或鋁(lv)皂、鋅(xin)皂等構(gòu)(gou)成的油(you)性凝膠基(ji)質(zhì)作為基質(zhì)材(cai)料［32］。

2.3 中間體(ti)物性(xing)參數(shù)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型性的(de)影響

凝膠貼(tie)膏劑的(de)交聯(lián)機(jī)(ji)制包(bao)括交聯(lián)過(guò)程(cheng)中金屬離(li)子與凝膠骨架(jia)所形成絡(luò)(luo)合物的穩(wěn)定性(xing)、解離速度、交聯(lián)(lian)速度(du)、交聯(lián)程度(du)及各類(lèi)成分(fen)在交聯(lián)過(guò)程(cheng)中所表現(xiàn)(xian)的行為(wei)特點(diǎn)(dian)。簡(jiǎn)單依靠《藥(yao)典》中所(suo)規(guī)定(ding)的包括含膏量(liang)、賦形性(xing)、黏附(fu)力、含量均勻度(du)在內(nèi)(nei)的檢(jian)測(cè)項(xiàng)目，無(wú)(wu)法及時(shí)調(diào)(diao)整凝膠貼膏(gao)劑的制備處方(fang)及工藝，因此(ci)，可以引入新的(de)物性(xing)評(píng)價(jià)方(fang)法，通(tong)過(guò)評(píng)價(jià)(jia)臨方凝膠貼膏(gao)劑涂布前(qian)膏體的物(wu)理性質(zhì)，從而對(duì)(dui)處方及工(gong)藝做(zuo)出合理(li)的調(diào)(diao)整。

黏彈性是高分(fen)子材料的重要(yao)特征，凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)作為一種(zhong)高分子(zi)材料，其黏彈性(xing)可通過(guò)(guo)流變學(xué)測(cè)試(shi)快速評(píng)(ping)價(jià)。流變學(xué)測(cè)(ce)試可迅速(su)和精確地反(fan)映凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)(zhi)的內(nèi)部行為(wei)，通過(guò)振幅掃描(miao)測(cè)試，評(píng)估(gu)基質(zhì)的線(xiàn)性黏(nian)彈區(qū)（LVE），并可(ke)引入儲(chǔ)存模量(liang)G′、損耗模(mo)量G″、復(fù)模量G*和阻(zu)尼因子tanδ 等流變(bian)學(xué)指標(biāo)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)中間體(ti)進(jìn)行評(píng)(ping)價(jià)。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼(tie)膏劑的彈(dan)性和(he)黏性，G*表現(xiàn)(xian)其整體黏彈(dan)性，并(bing)指示凝膠(jiao)強(qiáng)度及其聚(ju)合物分子的糾(jiu)纏密度(du)［33］，阻尼(ni)因子tanδ 則可指(zhi)示是否(fou)交聯(lián)及凝膠(jiao)貼膏劑的柔軟(ruan)程度［19，33］。各(ge)流變參數(shù)(shu)測(cè)試(shi)方法簡(jiǎn)便(bian)快速，且能根據(jù)(ju)參數(shù)快速調(diào)(diao)整處方及(ji)工藝(yi)，有利于臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的快速制備(bei)。此外(wai)，食品(pin)工程中常(chang)用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀對(duì)(dui)高分子材(cai)料進(jìn)行評(píng)價(jià)(jia)，評(píng)價(jià)所得的(de)質(zhì)構(gòu)特性(xing)屬于機(jī)械和(he)流變(bian)學(xué)的物理性(xing)質(zhì)，對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的物性(xing)評(píng)價(jià)有一(yi)定指(zhi)導(dǎo)意義(yi)，可借(jie)鑒的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)(shu)包括硬度(du)、黏附性、彈性、內(nèi)(nei)聚性(xing)等。

2.4 工藝對(duì)(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型性的影(ying)響

凝膠貼膏劑的(de)制備工藝包(bao)括前處理、混(hun)合、涂布(bu)、靜置熟化(hua)，每一步都可影(ying)響成品的最(zui)終效果。為保證(zheng)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的穩(wěn)定(ding)性，除應(yīng)(ying)確定臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的(de)通用處方，還應(yīng)(ying)設(shè)立標(biāo)(biao)準(zhǔn)化(hua)的制備工藝(yi)。

物料添加(jia)順序和禁忌(ji)會(huì)影響膏體的(de)固化成(cheng)型。制備(bei)中，應(yīng)分(fen)別混合均勻水(shui)相、油(you)相，視藥(yao)物的相容性(xing)將其混(hun)入水相或油相(xiang)，再將水相(xiang)倒入油相，充(chong)分?jǐn)嚢杈?jun)勻，趁(chen)熱均(jun)勻涂布(bu)。適宜(yi)的物料(liao)添加順序利于(yu)膏體的攪拌(ban)和涂(tu)布，無(wú)拉絲、氣泡(pao)少則制(zhi)得的(de)凝膠貼膏(gao)表面(mian)平整(zheng)光滑(hua)、富有彈性(xing)、黏性適中［31］?；旌?he)順序的禁忌(ji)包括：不能直接(jie)混合基質(zhì)材料(liao)與水，這(zhe)一行為將導(dǎo)(dao)致形成團(tuán)(tuan)塊，基質(zhì)(zhi)材料外(wai)出形成一(yi)層致密的膜，使(shi)基質(zhì)混合(he)失敗(bai)；甘油與水不能(neng)同時(shí)加入(ru)，否則將(jiang)導(dǎo)致不溶團(tuán)塊(kuai)的產(chǎn)生［20］。由(you)于基質(zhì)黏(nian)性大，基(ji)質(zhì)混(hun)合后極易產(chǎn)(chan)生氣(qi)泡等(deng)現(xiàn)象。制備過(guò)程(cheng)中需控制適(shi)宜的攪(jiao)拌速度(du)、攪拌(ban)時(shí)間，并保(bao)持同一攪(jiao)拌方(fang)向，以降低膏體(ti)產(chǎn)生氣泡的(de)概率。攪拌(ban)速度(du)過(guò)快易(yi)產(chǎn)生大氣泡(pao)，使成品外觀(guān)均(jun)一性不佳，剪切(qie)力過(guò)(guo)大易造成(cheng)高分子鏈斷裂(lie)，使機(jī)(ji)械強(qiáng)(qiang)度不足，膏體附(fu)著力不(bu)足［34］；而攪拌(ban)速度過(guò)慢則凝(ning)膠貼(tie)膏劑不易混(hun)合均勻［30，35］。綜合各(ge)文獻(xiàn)描述來(lái)(lai)看，目(mu)前實(shí)(shi)驗(yàn)室(shi)等小規(guī)(gui)模制備臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑時(shí)(shi)，可將攪拌(ban)速度(du)控制在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)藥量和(he)藥物性(xing)質(zhì)，在此范(fan)圍內(nèi)做出(chu)調(diào)整［35］。攪拌溫(wen)度對(duì)膏(gao)劑質(zhì)量也有一(yi)定的(de)影響，溫(wen)度高(gao)，膏體(ti)形變較快(kuai)，易于混(hun)合，能(neng)使膏體中各(ge)組分均勻(yun)分布(bu)，易于涂布，溫度(du)太高(gao)又會(huì)使膏(gao)體黏性下降(jiang)，故攪拌溫度(du)應(yīng)控制在<60 ℃，以50 ℃為(wei)宜［25］。

即使是同(tong)一藥物處方，不(bu)同批(pi)次間(jian)的涂(tu)布時(shí)間、晾干時(shí)(shi)長(zhǎng)、蓋膜時(shí)(shi)間等(deng)參數(shù)的不同，都(dou)會(huì)導(dǎo)致凝膠貼(tie)膏劑中的(de)水分流失(shi)有差異［20］，因此制(zhi)備臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)時(shí)，要(yao)確保涂布的(de)各參數(shù)(shu)一致(zhi)。靜置過(guò)程(cheng)中，將背襯層(ceng)朝上(shang)可以縮短干燥(zao)時(shí)間，并需要(yao)根據(jù)藥(yao)物處方中各成(cheng)分的物化性(xing)質(zhì)調(diào)(diao)整適宜的熟化(hua)溫度和濕(shi)度。推薦在25 ℃左(zuo)右溫度較低的(de)環(huán)境下靜置熟(shu)化，這樣得到的(de)膏體(ti)柔軟、初黏(nian)力較(jiao)好，膏面(mian)較光滑，且使(shi)用后無(wú)殘留(liu)或殘留(liu)較少［34］，過(guò)高(gao)的熟化溫度(du)可導(dǎo)(dao)致失水(shui)過(guò)多，出現(xiàn)(xian)皮膚追隨(sui)性差、初黏(nian)力和持黏力降(jiang)低的現(xiàn)象。不同(tong)相對(duì)(dui)濕度(du)的比較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)境的靜(jing)置時(shí)間更(geng)短，但會(huì)導(dǎo)致膏(gao)體邊緣與中間(jian)干燥(zao)程度不(bu)一致的(de)現(xiàn)象；高濕環(huán)(huan)境靜置則膏體(ti)難以成(cheng)型，易(yi)出現(xiàn)膏(gao)面爛面、蓋襯與(yu)膏體難以(yi)分離的現(xiàn)象(xiang)［34］。加水混合時(shí)易(yi)產(chǎn)生團(tuán)塊，針(zhen)對(duì)這一技(ji)術(shù)困(kun)難，李慧敏(min)等［20］研究發(fā)現(xiàn)，放(fang)置幾小時(shí)(shi)后再進(jìn)行(xing)攪拌可(ke)以混合均勻。目(mu)前，當(dāng)其他步驟(zhou)出現(xiàn)不溶團(tuán)(tuan)塊時(shí)，仍(reng)沒(méi)有(you)較好(hao)的補(bǔ)救(jiu)措施，需要重新(xin)制備?？v切凝(ning)膠貼膏劑(ji)時(shí)如果出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)(xian)象，導(dǎo)(dao)致藥膏邊緣(yuan)呈鋸(ju)齒狀，其(qi)原因可(ke)能是膏體(ti)沒(méi)有剛性或黏(nian)稠度高。此(ci)問(wèn)題可通過(guò)(guo)調(diào)整基(ji)質(zhì)處方(fang)或成(cheng)型凝膠貼膏劑(ji)切割(ge)的刀具設(shè)計(jì)來(lái)(lai)解決［30］。

?

3 小結(jié)(jie)與展望

中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑多以(yi)原生(sheng)藥粉(fen)、浸膏入藥，制(zhi)劑原料的理化(hua)性質(zhì)及混合(he)均勻度是(shi)決定其成(cheng)型工藝(yi)成功的兩大關(guān)(guan)鍵因素。面(mian)對(duì)各(ge)種不同臨床用(yong)途的中(zhong)藥處方，需要(yao)根據(jù)藥物(wu)的物性特(te)點(diǎn)結(jié)合制(zhi)劑基質(zhì)(zhi)性質(zhì)(zhi)設(shè)計(jì)系(xi)列通用基質(zhì)(zhi)處方，以方便(bian)質(zhì)量控制和個(gè)(ge)性化(hua)給藥。因此，在(zai)建立(li)原料藥和(he)輔料的物性(xing)參數(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)的(de)基礎(chǔ)上，應(yīng)探討(tao)“原料(liao)理化性質(zhì)(zhi)-成型(xing)工藝-制(zhi)劑質(zhì)量(liang)”三者之間的相(xiang)關(guān)性(xing)，根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)信(xin)息調(diào)整輔(fu)料及(ji)工藝參數(shù)，實(shí)(shi)現(xiàn)無(wú)(wu)需預(yù)實(shí)驗(yàn)、快速(su)成型(xing)且具有(you)高載藥量的目(mu)標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著方多(duo)量少，手工制備(bei)和大型機(jī)械制(zhi)備都無(wú)法*契合(he)其需求(qiu)。目前(qian)標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備自動(dòng)化(hua)程度低，故需(xu)要開(kāi)(kai)發(fā)小(xiao)型自(zi)動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)(she)備，但具體(ti)問(wèn)題體現(xiàn)在藥(yao)膜涂層存在(zai)氣泡、藥(yao)膏涂布不均勻(yun)、縱切時(shí)膏體(ti)溢出(chu)、藥膏(gao)邊緣呈鋸齒(chi)形等［36］。缺乏規(guī)格(ge)合適的標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備將大大(da)制約(yue)臨方外用制劑(ji)的發(fā)展(zhan)，故可將自(zi)主研(yan)發(fā)核心設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)有大(da)型設(shè)備雙(shuang)線(xiàn)并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)(xian)小規(guī)模的(de)機(jī)械化(hua)生產(chǎn)，從(cong)而提(ti)高制備效率，保(bao)證質(zhì)量穩(wěn)定(ding)。

凝膠貼(tie)膏劑作(zuo)為半(ban)固體制劑，其含(han)水量高，加(jia)載藥物后(hou)容易發(fā)(fa)生霉變，添加適(shi)量的抑菌(jun)劑、制(zhi)劑環(huán)境滿(mǎn)(man)足D 級(jí)潔凈要求(qiu)等手(shou)段可保證大部(bu)分臨(lin)方外用(yong)制劑(ji)的用(yong)藥安全需求。目(mu)前，臨方制(zhi)劑都缺乏(fa)相應(yīng)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范(fan)和質(zhì)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參考現(xiàn)(xian)行中成(cheng)藥制(zhi)劑的(de)生產(chǎn)規(guī)范(fan)，結(jié)合(he)臨方(fang)制劑(ji)的特點(diǎn)，建立中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的生產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之，凝(ning)膠貼膏劑(ji)作為一種新型(xing)制劑，具有載藥(yao)量高、使用(yong)方便(bian)、藥效持久等優(yōu)(you)點(diǎn)，符(fu)合中醫(yī)藥臨(lin)床診療(liao)需求(qiu)。目前，中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的開(kāi)發(fā)(fa)還處(chu)于初級(jí)(ji)階段，開(kāi)(kai)發(fā)時(shí)應(yīng)(ying)注重對(duì)原(yuan)料藥理(li)化性質(zhì)、工藝參(can)數(shù)的(de)系統(tǒng)研究與分(fen)析，選(xuan)擇適宜(yi)的輔料(liao)種類(lèi)和(he)規(guī)格(ge)，確定普(pu)適性(xing)處方(fang)及工藝，研發(fā)(fa)小型自(zi)動(dòng)化設(shè)備。在提(ti)升凝膠貼膏劑(ji)的制備(bei)工藝與質(zhì)量的(de)同時(shí)(shi)，進(jìn)一步擴(kuò)大(da)該制劑的臨(lin)床應(yīng)用領(lǐng)域，助(zhu)力臨方制劑技(ji)術(shù)發(fā)展。

?

資料來(lái)源(yuan)：項(xiàng)金曦，朱(zhu)森發(fā)(fa)，林曉(xiao)，張磊，洪燕龍，沈(shen)嵐。中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的研究現(xiàn)(xian)狀及(ji)展望。上海中醫(yī)(yi)藥大學(xué)學(xué)(xue)報(bào)。2022年(nian)。

?