臨方制(zhi)劑是指(zhi)針對依(yi)據(jù)辨證(zheng)治療需要(yao)和藥(yao)物性(xing)能所開具(ju)的臨時(shi)調(diào)配(pei)處方，按照患者(zhe)需要加(jia)工成不(bu)同劑(ji)型的制(zhi)劑。傳(chuan)統(tǒng)中藥臨方外(wai)用制劑包(bao)括散(san)劑、軟膏劑、糊(hu)劑、膏藥、水劑、乳(ru)劑及煙(yan)熏劑(ji)等多種劑型(xing)，可用于治療(liao)局部(bu)疾病，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病(bing)潰瘍足［2］、銀屑病(bing)［3］、濕疹［4］等，同時(shi)，在防治(zhi)肺科疾病如哮(xiao)喘［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等方(fang)面亦有顯著(zhu)效果(guo)，此外，還對關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛［8］等具(ju)有顯(xian)著療效(xiao)。然而(er)，洗劑、黑膏藥及(ji)外用散劑等(deng)傳統(tǒng)外用制劑(ji)存在載藥量小(xiao)、生物利用(yong)度低(di)、污染(ran)衣物等(deng)缺陷(xian)，且手工制備劑(ji)量不精確(que)、工藝粗(cu)放，無法滿(man)足高質(zhì)量臨(lin)方制(zhi)劑的需求(qiu)。

凝膠(jiao)貼膏劑又稱巴(ba)布劑，是(shi)以水溶(rong)性高分子材(cai)料為主要基質(zhì)(zhi)，加入藥物，涂布(bu)于無紡布上(shang)，制成的外用制(zhi)劑。目前，在中藥(yao)新藥開發(fā)中(zhong)，已有多種(zhong)外用中藥劑(ji)型如散劑(ji)、油膏、洗(xi)劑、酊劑被(bei)成功改進為(wei)凝膠貼膏劑(ji)［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑(ji)可容(rong)納中藥粉末(mo)及提(ti)取物，且具(ju)有制備工藝相(xiang)對簡單(dan)、生產(chǎn)周(zhou)期短等(deng)優(yōu)點，有望成(cheng)為中藥臨方制(zhi)劑的候選劑(ji)型。

本文從臨(lin)方外用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀出(chu)發(fā)，探(tan)索中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的發(fā)(fa)展方向，總(zong)結(jié)歸納中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點(dian)、成型關(guān)鍵(jian)影響(xiang)因素及影(ying)響規(guī)(gui)律，以期通(tong)過對(dui)中藥制劑原料(liao)物理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)性研(yan)究，探(tan)尋中藥(yao)外用臨方制(zhi)劑的開發(fā)(fa)思路，形成(cheng)成型率高(gao)、制備簡單(dan)、一次成型(xing)周期(qi)短、具(ju)有普適(shi)性的臨方凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)處(chu)方及工藝，為(wei)中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的開發(fā)(fa)提供啟示(shi)。

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1 中藥臨(lin)方外用(yong)制劑的(de)研究現(xiàn)狀及(ji)發(fā)展(zhan)方向(xiang)

1.1 中藥臨方(fang)外用(yong)制劑的(de)研究現(xiàn)狀在(zai)臨方制(zhi)劑的(de)

實際應用(yong)中，丸劑、散劑(ji)、膏劑應(ying)用最多(duo)，顆粒(li)劑、膠囊劑(ji)、袋泡茶［10］、合(he)劑、糖漿劑［11］、酒劑(ji)［12］、外用貼敷散(san)、外用膏劑、栓劑(ji)等僅(jin)有少(shao)量文獻報道。從(cong)文獻報道來(lai)看，臨方外用(yong)制劑研究(jiu)所占(zhan)比例有(you)限，工藝(yi)較為簡(jian)單［13-14］。鄧丙(bing)戌等［15］報(bao)道，由于多(duo)種原因，多(duo)年來(lai)中藥臨(lin)方調(diào)(diao)配主要被應用(yong)于內(nèi)服中藥方(fang)面；而對(dui)于外用(yong)中藥，尤其對(dui)于皮膚(fu)病外(wai)用中藥的臨方(fang)調(diào)配，遠(yuan)未受到(dao)重視。實際(ji)上，由于皮(pi)膚病(bing)發(fā)于體表(biao)，在治療中外(wai)用中(zhong)藥發(fā)(fa)揮著非(fei)常重要的作(zuo)用，如皮膚病中(zhong)的皮(pi)疹類(lei)型眾多，并且在(zai)多種因素(su)（包括(kuo)發(fā)病部位、季節(jié)(jie)、性別、年(nian)齡、刺激(ji)、過敏等）的(de)影響下(xia)，這些皮(pi)疹在不斷變(bian)化，特別需要對(dui)外用中藥進行(xing)臨方調(diào)(diao)配，以適(shi)應臨(lin)床中(zhong)不斷變化的(de)情況(kuang)，從而達到不斷(duan)提高療(liao)效的目的。因此(ci)，臨方(fang)外用制劑也應(ying)受到(dao)重視(shi)。遺憾的是(shi)，可能由于(yu)技術(shù)及設備(bei)開發(fā)水平(ping)的限制(zhi)，相對于口服制(zhi)劑，臨方外用制(zhi)劑的應(ying)用較少。

1.2 中藥臨(lin)方外(wai)用制劑(ji)的發(fā)展方(fang)向 ?

臨方外用制劑(ji)與中成藥外用(yong)制劑的(de)根本區(qū)別在于(yu)其能滿足(zu)患者個性化(hua)需求，達到“一人(ren)一方(fang)一劑”的要求(qiu)。在具體制劑過(guo)程中，必須滿(man)足以下幾(ji)個要求：①小批量(liang)生產(chǎn)，一般為(wei)7 d 或14 d 的處(chu)方用量(liang)，遠低于大(da)生產(chǎn)(chan)kg 級用量(liang)；②需要(yao)一次成型，因(yin)每位患者的處(chu)方藥味不(bu)盡相同，物料的(de)理化性(xing)質(zhì)不一，需操作(zuo)者快速判斷物(wu)料的特性，快(kuai)速正(zheng)確調(diào)整工(gong)藝參數(shù)(shu)，一次成型，沒有(you)大規(guī)模生產(chǎn)(chan)的試生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期必須短，至(zhi)多1~2 d，否則延(yan)誤用藥時間(jian)。

基于以(yi)上的要(yao)求，傳(chuan)統(tǒng)臨(lin)方外用制劑(ji)劑型無(wu)法滿足(zu)，且存在(zai)一系列問題(ti)，主要體現(xiàn)在以(yi)下幾個方面(mian)：①普遍存(cun)在易沾(zhan)污衣物、生(sheng)物利用度低、載(zai)藥量(liang)低的缺(que)點，患者使用(yong)的順應性不(bu)佳，如糊劑(ji)、油膏等；②存在皮(pi)膚安全(quan)性問(wen)題，主要涉及(ji)黑膏藥、藥(yao)油等，以皮(pi)膚系(xi)統(tǒng)不良反應(ying)為主，表現(xiàn)為(wei)蕁麻(ma)疹、藥(yao)疹等，甚至(zhi)出現(xiàn)呼吸(xi)困難或過(guo)敏性休克等，也(ye)有出現(xiàn)循(xun)環(huán)系(xi)統(tǒng)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)(tong)及消化系統(tǒng)等(deng)不良反應的(de)報道；③部分劑(ji)型工藝復雜(za)，加工(gong)周期長，如膏藥(yao)的制備涉及(ji)5 個耗(hao)時較長(zhang)的步(bu)驟，僅去火毒一(yi)項就需要浸(jin)泡3~7 d，無法快速(su)應對患者的病(bing)情變化，不符(fu)合臨(lin)方制劑(ji)快速(su)響應患者(zhe)需求的本質(zhì)(zhi)要求。因此，并非(fei)適用于成(cheng)藥的(de)外用劑型都(dou)適宜開發(fā)(fa)為臨方外用(yong)制劑。然而，凝膠(jiao)貼膏(gao)劑載藥(yao)量大(da)、保濕透氣性(xing)好；皮膚相(xiang)容性好(hao)，能水合(he)角質(zhì)層，促進(jin)藥物(wu)透過(guo)，提高生物利(li)用度；可反復(fu)揭貼，對(dui)衣物污染(ran)少，給藥量可(ke)控。同時，凝膠貼(tie)膏劑的一(yi)次成型(xing)性和影響制劑(ji)質(zhì)量的(de)關(guān)鍵因素基(ji)本清(qing)晰，有條件形成(cheng)通用處(chu)方，通過(guo)簡單的制備工(gong)藝及較(jiao)短的(de)加工周期(qi)來獲得(de)，可解決目(mu)前中藥臨(lin)方外用制劑的(de)現(xiàn)存問題，是(shi)中藥臨方(fang)外用制劑(ji)的適宜(yi)劑型。

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2 中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑制(zhi)備的關(guān)鍵因素(su)

凝膠貼膏(gao)劑分(fen)為3 層，即背襯(chen)層、膏體層(ceng)和防黏層。背(bei)襯層和防(fang)黏層起載體(ti)和保護膏(gao)體的作用，而膏(gao)體層為(wei)水溶性高分(fen)子骨架結(jié)(jie)構(gòu)，由基質(zhì)(zhi)和藥物組成，在(zai)使用過程中(zhong)產(chǎn)生黏性，與皮(pi)膚緊密貼合，是(shi)凝膠貼膏劑(ji)的主要組成部(bu)分。根據(jù)原料藥(yao)性質(zhì)(zhi)對基質(zhì)(zhi)的配方、比例進(jin)行調(diào)整是通用(yong)處方(fang)研究的核心，對(dui)凝膠貼膏劑基(ji)質(zhì)的成(cheng)型起關(guān)鍵影響(xiang)。目前，對中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的研究較(jiao)少，可在現(xiàn)有中(zhong)藥凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)研(yan)究上尋找規(guī)律(lv)，以指導(dao)中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑通(tong)用處(chu)方的研究。

2.1 基質(zhì)(zhi)對臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性(xing)的影響

臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)輔料組成包(bao)括基質(zhì)材料、交(jiao)聯(lián)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑(ji)，視原料藥(yao)的理(li)化性質(zhì)(zhi)可增加增(zeng)黏劑、螯合(he)劑、促透(tou)劑等。通用(yong)處方基質(zhì)(zhi)的配(pei)方、比例選擇應(ying)以生(sheng)產(chǎn)的(de)順利進(jin)行及(ji)制劑具(ju)有良(liang)好的黏著力(li)、含水量和機械(xie)強度為導向。此(ci)外，為響應(ying)臨方制(zhi)劑快速成型(xing)的需求(qiu)，交聯(lián)速(su)度應比普(pu)通凝膠(jiao)貼膏劑更快。

凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)材料包(bao)括聚丙烯(xi)酸鈉、聚(ju)乙烯(xi)醇、殼聚糖、卡(ka)波姆等(deng)，其中，聚(ju)丙烯(xi)酸鈉(na)是中(zhong)藥凝膠貼(tie)膏劑(ji)的zui常用基質(zhì)材(cai)料，其(qi)操作性更好(hao)，分子結(jié)構(gòu)(gou)為大分子鏈狀(zhuang)，與小分子(zi)多羥基(ji)交聯(lián)劑結(jié)合形(xing)成立體網(wǎng)狀結(jié)(jie)構(gòu)，具有載藥(yao)作用，推薦(jian)其作為臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑通(tong)用處方的基質(zhì)(zhi)材料(liao)。以聚(ju)丙烯酸鈉作為(wei)基質(zhì)的(de)凝膠貼膏本(ben)質(zhì)上是交聯(lián)(lian)型凝膠，用(yong)量過多時，膏體(ti)可能交聯(lián)(lian)過度，黏性(xing)會顯著降(jiang)低甚至沒有(you)黏性；若用量不(bu)足，則內(nèi)聚力(li)不夠，易導致揭(jie)貼后有殘留。同(tong)一種類(lei)交聯(lián)材料的(de)不同(tong)型號也會對基(ji)質(zhì)成型造成影(ying)響，通過比較聚(ju)丙烯酸鈉(na)NP-600、NP-700 和NP-800這(zhe)3 種同種類不(bu)同分子量(liang)的基質(zhì)材料(liao)可知(zhi)，羧基含(han)量更多的NP-800 交聯(lián)(lian)固化速度更(geng)快，黏性(xing)更高［16］，但同時(shi)更容(rong)易導致(zhi)局部交聯(lián)過(guo)快、交聯(lián)不均勻(yun)，出現(xiàn)結(jié)團現(xiàn)(xian)象。由(you)于臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)需要(yao)適用(yong)于更(geng)多種類(lei)、不同物性(xing)原料藥的需求(qiu)，故建議(yi)選用固化(hua)速度適中的(de)NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫氧化(hua)鋁、氯(lv)化鋁等(deng)作為交聯(lián)(lian)劑提供Al3+，與基(ji)質(zhì)材料中的羧(suo)基、羥(qiang)基發(fā)生交(jiao)聯(lián)，形成交聯(lián)型(xing)基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑(ji)用量增加(jia)，交聯(lián)(lian)作用增(zeng)強，膏體內(nèi)聚力(li)和初黏力均(jun)增大，但(dan)交聯(lián)劑(ji)用量過多會(hui)導致交聯(lián)(lian)過度，使內(nèi)(nei)聚力過(guo)大，膏體(ti)黏附性降低(di)，甚至無黏性(xing)，而交聯(lián)劑用量(liang)過少則(ze)交聯(lián)不*，膏體內(nèi)(nei)聚力差，易出現(xiàn)(xian)爛膏［16］。*等［18］對氯化(hua)鋁、甘羥鋁(lv)和氫氧化鋁(lv)3 種交聯(lián)(lian)劑進(jin)行優(yōu)選(xuan)，在不添加填(tian)充劑的條(tiao)件下，三者(zhe)的交聯(lián)(lian)速度依(yi)次降低(di)、強度依次降低(di)，且氫氧(yang)化鋁組和(he)氯化鋁組基質(zhì)(zhi)的均(jun)勻性明顯低(di)于甘羥鋁(lv)組，表(biao)現(xiàn)出基(ji)質(zhì)偶有結(jié)(jie)塊，不(bu)符合臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的應(ying)用需求(qiu)，因此(ci)推薦選(xuan)用甘羥(qiang)鋁作為交聯(lián)(lian)劑。

鋁離(li)子具有(you)路易斯(si)（Lewis）酸的(de)行為特(te)征，易(yi)與中性(xing)（H2O）或陰離子(zi)（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配位(wei)形成絡合物，絡(luo)合物越穩(wěn)(wen)定，鋁離(li)子越(yue)不易從(cong)絡合物中解離(li)出來，凝膠體(ti)系的交聯(lián)(lian)速度越慢。這說(shuo)明凝(ning)膠基質(zhì)的交(jiao)聯(lián)反應不是勻(yun)速完成的，局部(bu)交聯(lián)速度過快(kuai)會導致(zhi)膏體流動(dong)性變差，使涂(tu)布厚度不均勻(yun)，甚至無(wu)法涂(tu)布。這(zhe)對需要快速成(cheng)型的臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑而言無疑(yi)是最大的制劑(ji)困難，實踐中(zhong)可以通過調(diào)節(jié)(jie)體系(xi)的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)的作用。目(mu)前，凝膠(jiao)貼膏劑常用的(de)pH 值調(diào)節(jié)劑有(you)酒石酸、乳酸、蘋(ping)果酸和檸檬(meng)酸，對應的(de)交聯(lián)速度(du)由快到慢排序(xu)依次為酒石(shi)酸>乳酸>蘋(ping)果酸(suan)>檸檬(meng)酸［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)劑會降低(di)凝膠基質(zhì)的彈(dan)性，彈性(xing)降低程度(du)與調(diào)節(jié)劑化(hua)學結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基與羧(suo)基的個數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guān)。在(zai)比值不等的情(qing)況下，羥(qiang)基與羧基個(ge)數(shù)比越大(da)，凝膠基質(zhì)彈(dan)性下降越小(xiao)［19］。因此(ci)，推薦羥(qiang)基與羧基個數(shù)(shu)比最大、交聯(lián)速(su)度最快的酒石(shi)酸作為(wei)臨方凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，以降(jiang)低環(huán)境的(de)酸性，加快(kuai)交聯(lián)反(fan)應速度。針對這(zhe)一問題(ti)，除了調(diào)整基(ji)質(zhì)的pH 值，還(hai)可加(jia)入螯(ao)合劑乙二(er)胺四乙酸(suan)（EDTA），通過其與部分(fen)游離的鋁離子(zi)螯合來降低反(fan)應速(su)率，使固化(hua)時間與生產(chǎn)工(gong)藝相(xiang)適應，從而保(bao)證充足的涂(tu)布時間［20-21］。加入中(zhong)藥浸(jin)膏后的基質(zhì)(zhi)，其初黏性、持黏(nian)性均弱(ruo)于空白基質(zhì)，故(gu)必要時需要(yao)額外添(tian)加增黏劑。然(ran)而，不同種類(lei)的增黏(nian)劑其增(zeng)黏效果不同，如(ru)：卡波姆作增黏(nian)劑的基(ji)質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨其用量(liang)的增加而先增(zeng)加后減(jian)小的(de)趨勢［18］；以聚(ju)乙烯吡(bi)咯烷酮(tong)（PVP）K30作增黏(nian)劑的基質(zhì)，其(qi)用量(liang)越大，黏性越大(da)，但用量(liang)過大則(ze)會導致膏體(ti)殘留［21］。

2.2 原料藥對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型性的影(ying)響

原料藥的復雜(za)性是臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)區(qū)別于普(pu)通凝膠貼(tie)膏劑(ji)的特征(zheng)所在，也是(shi)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的主要(yao)制劑難(nan)點。這意味著(zhe)無基質(zhì)處方(fang)篩選的(de)預實(shi)驗在通用基質(zhì)(zhi)處方的(de)基礎上僅(jin)能作較小(xiao)調(diào)整，須快速成(cheng)型，且一(yi)次成型(xing)率高。所載(zai)藥物會對(dui)一次成(cheng)型率造成(cheng)巨大影(ying)響，其形式有三(san)，包括原生(sheng)藥粉、浸膏或(huo)兩者同時存(cun)在，3 種形式(shi)均可在結(jié)合臨(lin)床需求的前提(ti)下應用(yong)于臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑。凝膠貼(tie)膏劑(ji)所載藥物會(hui)對其凝(ning)膠骨架的完整(zheng)性造成(cheng)較大影(ying)響，表現(xiàn)為載(zai)藥凝膠貼膏(gao)劑的黏彈(dan)性稍遜于空白(bai)基質(zhì)(zhi)，保水性也有所(suo)降低，儲存中易(yi)吸水導致黏度(du)降低［22］。

原生藥粉可(ke)作為基質(zhì)填(tian)充劑，其效果與(yu)其他填充劑(ji)無明顯差異。這(zhe)提示原生(sheng)藥粉(fen)在實際運用中(zhong)具有“藥輔合(he)一”的特性，可作(zuo)填充劑，且(qie)可作為(wei)藥物(wu)成分與中(zhong)藥浸膏形成雙(shuang)儲庫，即(ji)在第一儲庫中(zhong)藥浸膏的濃(nong)度降(jiang)低后，中藥細(xi)粉被制劑(ji)中的水分提(ti)取出有效部位(wei)來不斷彌補濃(nong)度，從而延長(zhang)藥物作用(yong)時間［23］。然而(er)，由于原生藥粉(fen)的吸濕性(xing)，可能會導(dao)致載有(you)中藥細粉的(de)臨方凝膠(jiao)貼膏劑成品中(zhong)帶有(you)較多氣泡，引(yin)起皮膚黏著性(xing)和活動關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不佳(jia)［24］，這可能會為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑實際應用(yong)帶來一定的(de)困難。

中藥浸膏成(cheng)分復雜(za)，其理化性(xing)質(zhì)（如(ru)極性、溶解性(xing)、揮發(fā)性、pH 值等(deng)）存在較大差(cha)異［20］，對最終凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型具有重(zhong)要影響。首先(xian)，基質(zhì)與浸膏間(jian)的合理配比對(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)成型有重大影(ying)響：加入(ru)浸膏量過多時(shi)，交聯(lián)反應時間(jian)較長，基質(zhì)(zhi)成型(xing)較慢，且會(hui)有少量的藥(yao)液滲出膜(mo)面，影(ying)響最(zui)終產(chǎn)品的(de)成型［18］。因此(ci)，在保證(zheng)制劑成型的條(tiao)件下，為了滿足(zu)臨方凝膠貼膏(gao)劑快速(su)成型的(de)需求(qiu)，其最(zui)大載藥量(liang)應在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對(dui)密度應(ying)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時的(de)凝膠貼(tie)膏劑成型性良(liang)好，可分散均(jun)勻［26］。在成型過(guo)程中，浸膏(gao)稠度(du)過大可能會(hui)導致分(fen)散困難、結(jié)(jie)團等影(ying)響膏體(ti)含量均勻性(xing)的制劑難題，可(ke)通過適當(dang)加入液體石(shi)蠟或(huo)提高甘(gan)油含量，從(cong)而降(jiang)低涂布黏(nian)稠度，保障膏體(ti)的均勻(yun)性和延展(zhan)性［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成型過程(cheng)是一個持續(xù)的(de)化學(xue)反應過(guo)程，中藥浸膏(gao)的化學性質(zhì)(zhi)對最終成(cheng)型的影響(xiang)甚至超過載(zai)藥量、相對密度(du)、稠度等物理性(xing)質(zhì)。在儲存過(guo)程中，載有(you)中藥浸膏的凝(ning)膠貼膏(gao)劑會出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚(ju)力減小或(huo)膏體黏性變(bian)大而難(nan)以揭開防黏層(ceng)等問題，這可(ke)能要歸因(yin)于中藥浸(jin)膏與空白基(ji)質(zhì)中的Al3+、羧(suo)基、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生了(le)反應(ying)［20］。由于凝膠(jiao)骨架材料(liao)只有在酸性環(huán)(huan)境下才(cai)會發(fā)生交聯(lián)(lian)反應［19］，故而制備(bei)凝膠貼膏劑(ji)時會添(tian)加一定量的酒(jiu)石酸等調(diào)節(jié)(jie)劑以降(jiang)低環(huán)境的pH 值(zhi)。當原料藥含酸(suan)性成分時(shi)，可減少(shao)酒石(shi)酸等的添(tian)加量，從而有利(li)于凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型(xing)。但過(guo)酸的中藥如酸(suan)棗仁、五味子等(deng)，會導致體(ti)系pH 值偏(pian)低，基質(zhì)交聯(lián)(lian)固化速度過(guo)快，進而(er)出現(xiàn)局(ju)部交聯(lián)不均勻(yun)的現(xiàn)象，影(ying)響凝膠貼(tie)膏劑的剝離(li)強度［19］。因此(ci)，處方中含有(you)此類過酸原(yuan)料藥的臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑應視情況(kuang)調(diào)整(zheng)干燥(zao)熟化溫度(du)，適當延長熟化(hua)時間［28-29］，以滿足(zu)臨方制劑快速(su)成型的要(yao)求。亦可通(tong)過添(tian)加螯合劑(ji)，與交(jiao)聯(lián)劑中部分(fen)游離(li)的鋁(lv)離子螯(ao)合，從而(er)降低(di)反應速(su)率，較好解決此(ci)類酸性中藥(yao)原料藥的問(wen)題。

當處方中(zhong)有人(ren)參、三七(qi)等富含皂苷類(lei)成分(fen)的中藥原(yuan)料藥時，不(bu)同入藥形式(shi)對臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的成型性具(ju)有不同的影(ying)響。當(dang)以原生藥粉(fen)入藥時，因(yin)其吸濕(shi)性、比表面積(ji)大，易(yi)造成膏(gao)體的(de)含水量波動和(he)pH 值變化，從而(er)影響(xiang)膏體黏性［30］；以(yi)浸膏入藥(yao)時，皂苷(gan)類成(cheng)分溶于水后(hou)會形成肥皂泡(pao)沫狀(zhuang)，使凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)蓬松(song)而多(duo)泡，不利于涂布(bu)或影(ying)響制(zhi)劑的外觀。同(tong)時，皂苷類(lei)成分在高溫下(xia)不穩(wěn)(wen)定，會對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型造(zao)成一定(ding)的困(kun)難［25］。針對這(zhe)種情況，目(mu)前有效的解(jie)決辦法是加入(ru)適量(liang)氮酮或(huo)表面活性劑，起(qi)到消泡作用(yong)［31］。

當處方(fang)中有富(fu)含脂肪油的(de)中藥(yao)原料藥時，由(you)于凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)(zhi)的水溶性較(jiao)強，在長期保(bao)存過程(cheng)中會因(yin)油脂和膏體(ti)互溶性差而溢(yi)出藥(yao)液。根據(jù)(ju)目前凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)研究(jiu)，尚無(wu)通過改變(bian)基質(zhì)處方(fang)來改善這一(yi)現(xiàn)象的解(jie)決方案，或可選(xuan)用由液體石蠟(la)與聚(ju)乙烯(xi)或脂肪油(you)與膠(jiao)體硅(gui)或鋁皂(zao)、鋅皂等構(gòu)成(cheng)的油性凝(ning)膠基質(zhì)(zhi)作為基質(zhì)材(cai)料［32］。

2.3 中間體物性(xing)參數(shù)對臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影響(xiang)

凝膠貼(tie)膏劑的(de)交聯(lián)(lian)機制包括交(jiao)聯(lián)過程中金(jin)屬離子與凝(ning)膠骨架所形(xing)成絡合物(wu)的穩(wěn)(wen)定性(xing)、解離速(su)度、交聯(lián)(lian)速度、交聯(lián)程度(du)及各類成分(fen)在交聯(lián)(lian)過程中所(suo)表現(xiàn)的行為特(te)點。簡(jian)單依靠《藥典(dian)》中所(suo)規(guī)定的包(bao)括含膏(gao)量、賦(fu)形性(xing)、黏附力、含(han)量均勻度在(zai)內(nèi)的檢測項(xiang)目，無法及(ji)時調(diào)整(zheng)凝膠貼膏劑的(de)制備處(chu)方及工(gong)藝，因(yin)此，可(ke)以引(yin)入新的物性評(ping)價方法，通過(guo)評價臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)涂布前膏體(ti)的物(wu)理性質(zhì)，從而(er)對處方及工藝(yi)做出(chu)合理的調(diào)整。

黏彈性是高分(fen)子材料的重要(yao)特征，凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)作為一種高(gao)分子材料，其(qi)黏彈性可通過(guo)流變學測(ce)試快速評價(jia)。流變(bian)學測試可迅(xun)速和精確地(di)反映凝膠貼膏(gao)劑基(ji)質(zhì)的(de)內(nèi)部行(xing)為，通過(guo)振幅掃描測(ce)試，評估(gu)基質(zhì)的線性(xing)黏彈(dan)區(qū)（LVE），并(bing)可引入儲(chu)存模(mo)量G′、損耗模(mo)量G″、復模量G*和阻(zu)尼因子(zi)tanδ 等流變學(xue)指標對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑中(zhong)間體進行評價(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)(xian)凝膠貼膏(gao)劑的彈性(xing)和黏(nian)性，G*表現(xiàn)(xian)其整(zheng)體黏彈性(xing)，并指(zhi)示凝膠(jiao)強度及其聚合(he)物分子的糾纏(chan)密度［33］，阻(zu)尼因(yin)子tanδ 則可指(zhi)示是否交聯(lián)及(ji)凝膠貼膏劑的(de)柔軟(ruan)程度［19，33］。各(ge)流變參(can)數(shù)測試方(fang)法簡便快速，且(qie)能根據(jù)參數(shù)快(kuai)速調(diào)(diao)整處方及工(gong)藝，有利于臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的快速(su)制備。此外，食(shi)品工程中常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀(yi)對高分子(zi)材料(liao)進行評價，評(ping)價所(suo)得的質(zhì)構(gòu)特(te)性屬(shu)于機械(xie)和流變學(xue)的物理(li)性質(zhì)，對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的(de)物性(xing)評價(jia)有一定指導意(yi)義，可(ke)借鑒的質(zhì)構(gòu)(gou)參數(shù)包括硬度(du)、黏附性、彈性、內(nèi)(nei)聚性(xing)等。

2.4 工藝(yi)對臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成型性的影(ying)響

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的制備工藝(yi)包括前(qian)處理(li)、混合、涂(tu)布、靜置(zhi)熟化，每(mei)一步都可(ke)影響成(cheng)品的最終效(xiao)果。為保(bao)證臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)穩(wěn)定性，除(chu)應確定臨方凝(ning)膠貼膏劑的通(tong)用處方，還應(ying)設立(li)標準(zhun)化的(de)制備工(gong)藝。

物料添加順(shun)序和禁忌會影(ying)響膏體的固化(hua)成型。制備(bei)中，應分別(bie)混合均(jun)勻水相、油(you)相，視藥物的(de)相容(rong)性將其混(hun)入水相或油相(xiang)，再將(jiang)水相倒入油相(xiang)，充分(fen)攪拌均(jun)勻，趁(chen)熱均(jun)勻涂(tu)布。適宜的物(wu)料添(tian)加順序(xu)利于膏體(ti)的攪拌(ban)和涂(tu)布，無拉絲(si)、氣泡少則制得(de)的凝(ning)膠貼膏(gao)表面平整光滑(hua)、富有彈(dan)性、黏(nian)性適(shi)中［31］?；旌享?shun)序的禁忌包(bao)括：不能直接混(hun)合基質(zhì)材料與(yu)水，這一行(xing)為將導致形成(cheng)團塊，基質(zhì)(zhi)材料(liao)外出形成一層(ceng)致密的膜，使(shi)基質(zhì)混合失(shi)?。桓视?you)與水不能同(tong)時加入(ru)，否則將導致不(bu)溶團塊(kuai)的產(chǎn)(chan)生［20］。由于(yu)基質(zhì)(zhi)黏性大，基(ji)質(zhì)混合后(hou)極易產(chǎn)生(sheng)氣泡(pao)等現(xiàn)(xian)象。制備過(guo)程中(zhong)需控制適宜的(de)攪拌(ban)速度(du)、攪拌時間，并(bing)保持同(tong)一攪拌(ban)方向，以(yi)降低膏體(ti)產(chǎn)生氣(qi)泡的概率。攪拌(ban)速度(du)過快易產(chǎn)生大(da)氣泡，使成品(pin)外觀均一性(xing)不佳，剪切力過(guo)大易(yi)造成高分子(zi)鏈斷(duan)裂，使機械強(qiang)度不足(zu)，膏體附著力(li)不足［34］；而(er)攪拌速(su)度過慢則凝(ning)膠貼膏劑不易(yi)混合均勻［30，35］。綜合(he)各文獻描述(shu)來看(kan)，目前(qian)實驗室等小規(guī)(gui)模制(zhi)備臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑時，可(ke)將攪拌速度(du)控制(zhi)在30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥量和藥(yao)物性質(zhì)(zhi)，在此范(fan)圍內(nèi)做出調(diào)(diao)整［35］。攪(jiao)拌溫度(du)對膏劑(ji)質(zhì)量也有一定(ding)的影響(xiang)，溫度高(gao)，膏體形變(bian)較快，易(yi)于混(hun)合，能(neng)使膏體中各組(zu)分均勻(yun)分布，易于涂(tu)布，溫度太高又(you)會使膏體黏(nian)性下降，故攪(jiao)拌溫(wen)度應(ying)控制在<60 ℃，以50 ℃為宜(yi)［25］。

即使是同一藥(yao)物處方(fang)，不同批次(ci)間的涂(tu)布時(shi)間、晾干時長(zhang)、蓋膜時(shi)間等參(can)數(shù)的不同(tong)，都會(hui)導致(zhi)凝膠貼膏劑中(zhong)的水分流(liu)失有差(cha)異［20］，因此制備(bei)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑時，要確保(bao)涂布(bu)的各參數(shù)一致(zhi)。靜置(zhi)過程中，將(jiang)背襯層(ceng)朝上(shang)可以縮短(duan)干燥時間，并(bing)需要(yao)根據(jù)(ju)藥物處方中(zhong)各成分的(de)物化性質(zhì)調(diào)整(zheng)適宜的熟化(hua)溫度和濕度。推(tui)薦在25 ℃左右溫(wen)度較低的環(huán)境(jing)下靜(jing)置熟(shu)化，這樣得(de)到的(de)膏體(ti)柔軟、初黏力較(jiao)好，膏面較(jiao)光滑，且(qie)使用后(hou)無殘(can)留或殘(can)留較(jiao)少［34］，過高(gao)的熟化(hua)溫度可導致(zhi)失水(shui)過多，出(chu)現(xiàn)皮(pi)膚追隨(sui)性差(cha)、初黏力和持黏(nian)力降低(di)的現(xiàn)象(xiang)。不同相對(dui)濕度的比較研(yan)究發(fā)現(xiàn)，低濕環(huán)(huan)境的靜(jing)置時間更(geng)短，但會導致(zhi)膏體邊(bian)緣與中間干燥(zao)程度不一致的(de)現(xiàn)象；高濕環(huán)(huan)境靜置則(ze)膏體(ti)難以成型，易出(chu)現(xiàn)膏面(mian)爛面、蓋襯(chen)與膏(gao)體難以分離的(de)現(xiàn)象［34］。加(jia)水混(hun)合時易產(chǎn)(chan)生團塊，針對(dui)這一技術(shù)(shu)困難，李慧(hui)敏等［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，放置(zhi)幾小時后再進(jin)行攪拌(ban)可以混合(he)均勻。目前，當其(qi)他步驟(zhou)出現(xiàn)不溶團(tuan)塊時，仍(reng)沒有較好的(de)補救措施，需(xu)要重新制備(bei)?？v切凝膠(jiao)貼膏劑時如(ru)果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)(xian)象，導致藥(yao)膏邊緣呈鋸齒(chi)狀，其原(yuan)因可能(neng)是膏體沒有剛(gang)性或黏(nian)稠度高(gao)。此問題(ti)可通(tong)過調(diào)整基質(zhì)(zhi)處方(fang)或成型凝膠(jiao)貼膏劑(ji)切割的刀具設(she)計來解決［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑多(duo)以原生藥(yao)粉、浸膏(gao)入藥(yao)，制劑原料(liao)的理化性質(zhì)及(ji)混合均勻度是(shi)決定其(qi)成型工(gong)藝成功的兩大(da)關(guān)鍵因素(su)。面對各種(zhong)不同(tong)臨床用途的中(zhong)藥處(chu)方，需(xu)要根據(jù)(ju)藥物的物性(xing)特點結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)性質(zhì)設(she)計系列(lie)通用基質(zhì)處方(fang)，以方便(bian)質(zhì)量控制和(he)個性(xing)化給藥。因此，在(zai)建立原料(liao)藥和輔料的(de)物性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫的基(ji)礎上，應探討(tao)“原料(liao)理化性質(zhì)-成型(xing)工藝-制劑(ji)質(zhì)量(liang)”三者之間的(de)相關(guān)性(xing)，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫信息(xi)調(diào)整輔料(liao)及工藝(yi)參數(shù)，實(shi)現(xiàn)無需預實(shi)驗、快速成(cheng)型且具有高載(zai)藥量的目(mu)標。

臨方(fang)制劑意味著方(fang)多量(liang)少，手工制備(bei)和大型(xing)機械(xie)制備都無法*契(qi)合其需求。目前(qian)標準化(hua)生產(chǎn)(chan)設備自動(dong)化程度低，故需(xu)要開發(fā)小(xiao)型自動化生(sheng)產(chǎn)設備(bei)，但具(ju)體問題體現(xiàn)(xian)在藥膜涂層(ceng)存在氣(qi)泡、藥膏涂布(bu)不均勻(yun)、縱切時膏體(ti)溢出、藥(yao)膏邊緣(yuan)呈鋸齒形等(deng)［36］。缺乏規(guī)格合適(shi)的標準化生產(chǎn)(chan)設備將大大(da)制約臨方外(wai)用制劑的(de)發(fā)展，故可將(jiang)自主研(yan)發(fā)核心設備、縮(suo)小優(yōu)(you)化現(xiàn)有大型設(she)備雙線并(bing)進，實現(xiàn)小規(guī)(gui)模的機(ji)械化(hua)生產(chǎn)，從而提高(gao)制備效率(lv)，保證質(zhì)(zhi)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半(ban)固體制(zhi)劑，其含水(shui)量高，加載(zai)藥物后(hou)容易發(fā)生霉變(bian)，添加適量(liang)的抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿足D 級潔(jie)凈要求等(deng)手段可保證(zheng)大部分臨方(fang)外用制劑的(de)用藥安全需求(qiu)。目前(qian)，臨方制劑都缺(que)乏相應(ying)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范和(he)質(zhì)量標準，應(ying)當參考現(xiàn)(xian)行中(zhong)成藥制劑(ji)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范，結(jié)合臨(lin)方制(zhi)劑的(de)特點，建立中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范。

總之，凝膠貼(tie)膏劑(ji)作為一(yi)種新型制劑，具(ju)有載(zai)藥量高、使用方(fang)便、藥(yao)效持(chi)久等(deng)優(yōu)點，符合中(zhong)醫(yī)藥臨床診(zhen)療需求(qiu)。目前，中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的開發(fā)還處(chu)于初(chu)級階段，開(kai)發(fā)時應注(zhu)重對原料藥理(li)化性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)(shu)的系統(tǒng)研(yan)究與分(fen)析，選(xuan)擇適宜的(de)輔料種類(lei)和規(guī)格(ge)，確定普(pu)適性處方及(ji)工藝，研發(fā)小型(xing)自動化設備。在(zai)提升凝膠貼膏(gao)劑的(de)制備工藝與質(zhì)(zhi)量的同(tong)時，進一步擴大(da)該制劑的(de)臨床應(ying)用領域(yu)，助力(li)臨方制劑技(ji)術(shù)發(fā)展。

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資料(liao)來源：項金曦，朱森(sen)發(fā)，林曉(xiao)，張磊(lei)，洪燕龍，沈嵐。中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的研究現(xiàn)(xian)狀及(ji)展望。上(shang)海中(zhong)醫(yī)藥大學學報(bao)。2022年。

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