片劑為臨床應(yīng)(ying)用廣泛(fan)的劑型，其(qi)處方組成(cheng)復雜(za)，微觀(guan)結(jié)構(gòu)和機械性(xing)能與其壓制(zhi)、包衣、崩解(jie)、溶出(chu)或釋放、體內(nèi)(nei)療效及包裝(zhuang)和運輸(shu)等息息相關(guān)。但(dan)藥典規(guī)定(ding)的片劑測(ce)試項(xiang)目尚不能(neng)地闡明(ming)片劑微觀結(jié)(jie)構(gòu)與(yu)療效的(de)關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱物(wu)性測(ce)試儀，主要由力(li)量感應(yīng)元(load cell，或(huo)稱微量天(tian)平)、曲臂(bi)機械傳動(dong)和電路控(kong)制元件組(zu)成。其測試探(tan)頭和夾(jia)具多樣，經(jīng)(jing)夾具固定藥(yao)片，選擇(ze)適宜探頭對(dui)藥片施(shi)加作(zuo)用力(li)，記錄力(li)或形變(bian)隨位移或(huo)時間的變(bian)化曲(qu)線，可實(shi)現(xiàn)片劑從成型(xing)、崩解、溶出(chu)到體內(nèi)黏(nian)附與(yu)釋藥等(deng)過程的微觀(guan)機械性能評(ping)價。

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1、片劑的(de)機械強度

機械強度的(de)定量測定是(shi)片劑研(yan)究從經(jīng)驗到科(ke)學的(de)分水嶺。但目(mu)前片劑機(ji)械強度的(de)常規(guī)檢(jian)查僅為硬度和(he)脆碎度，不(bu)能直觀反(fan)映物料壓縮(suo)后的內(nèi)(nei)部和(he)表面結(jié)合特性(xing)。采用質(zhì)構(gòu)儀，測(ce)得力- 位移(yi)或力-時(shi)間曲線，可(ke)對片劑的抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和(he)抗剪(shear strength) 等強(qiang)度進行全(quan)面評價。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)部結(jié)合強(qiang)度

采用壓合(bonding index，BI)、脆(cui)裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)(ying)變(strain index，SI) 三大(da)壓片性能指(zhi)數(shù)指導片劑(ji)處方篩選(xuan)，其中壓(ya)合指數(shù)為抗(kang)張強(qiang)度( σT) 與(yu)壓入硬度(du)(indentation hardness，P) 之比(bi)。將常用填充(chong)劑[ 微晶纖維素(su)(MCC)、無水磷(lin)酸氫鈣、二水磷(lin)酸氫鈣、甘露(lu)醇、乳(ru)糖和(he)預膠化淀粉等(deng)] 分別與(yu)2％硬脂(zhi)酸鎂和0.2％微(wei)粉硅膠混合壓(ya)制直徑(jing)10 mm 的平片，采用(yong)壓縮模式，1 cm2不(bu)銹鋼(gang)探頭測(ce)定徑(jing)向破(po)碎力，計算σT ；用直(zhi)徑2 mm的P2 探頭測定(ding)穿刺作用力，計(ji)算P 值和(he)BI 值。研(yan)究表明(ming)，其σT 值依(yi)次為MCC> 無水(shui)磷酸氫鈣(gai)>二水磷酸氫鈣(gai)> 甘露(lu)醇> 乳糖> 預(yu)膠化淀粉；P 值依(yi)次為無水(shui)磷酸氫鈣> 二(er)水磷酸氫鈣> 乳(ru)糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預膠(jiao)化淀(dian)粉。根據(jù)BI 值與(yu)形變速率的(de)關(guān)系將填充劑(ji)分為(wei)三大類：塑(su)性物料( 如(ru)MCC)，隨形變速率(lv)增大，BI 值降低，片(pian)劑內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiang)度降低；黏彈(dan)性物(wu)料( 如預膠化(hua)淀粉(fen)與甘露醇(chun))，隨形變速率(lv)增大，BI 值(zhi)增大，片劑內(nèi)部(bu)結(jié)合強度提(ti)高；脆性(xing)物料( 如(ru)無水(shui)磷酸氫鈣、二水(shui)磷酸氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與(yu)形變速率(lv)無關(guān)。

1.2 多層片(pian)的層間(jian)結(jié)合(he)強度

多層片的層(ceng)間脫離主要(yao)與處方中彈(dan)性、塑(su)性和脆性(xing)物料的(de)配比，壓(ya)力大小和(he)形變速率(lv)等有關(guān)。層間(jian)結(jié)合缺陷和層(ceng)間結(jié)合(he)力是多層片的(de)重要制劑性能(neng)評價指標(biao)。層間結(jié)合(he)缺陷常(chang)用掃描(miao)電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷(duan)層掃(sao)描(MicroCT)、太赫茲(zi)、近紅外(wai)等直觀(guan)成像觀(guan)察法檢測。層間(jian)結(jié)合力常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀測定，測(ce)試模式有彎曲(qu)、拉伸、剪切(qie)、徑向壓縮和V 型(xing)斷裂等(deng)。

分別采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)剪切(qie)和拉伸(shen)模式測(ce)定層(ceng)間結(jié)合力(li)( 圖1)。研究(jiu)表明(ming)，雙層片(pian)的剪切應(yīng)力大(da)于拉伸應(yīng)力(li)，二者之間具有(you)相關(guān)關(guān)系。若能(neng)固定片劑并精(jing)密定位測試(shi)界面(mian)，剪切測試(shi)更簡便(bian)；但在片(pian)劑層間(jian)結(jié)合機械性能(neng)研究時，拉伸測(ce)試結(jié)果更(geng)準確可(ke)靠。

為了(le)防止釋藥過(guo)程層間(jian)分離所致的(de)藥物(wu)突釋或片間(jian)釋藥差異(yi)，研究人員設(shè)(she)計了(le)中間藥(yao)物速釋層、上下(xia)阻滯層(ceng)[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(chun)(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索羅辛三(san)層骨架緩釋片(pian)。測試條(tiao)件為力(li)量感(gan)應(yīng)元5 kg，直徑2.5 mm 的球(qiu)形探頭，下(xia)行速(su)率0.1 mm/s，探(tan)頭大位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)(jie)果顯(xian)示，釋(shi)藥0.5 h 時(shi)，藥片(pian)的層間剪切(qie)功大(da)，中間層片重(zhong)為60 mg 的藥片(pian)剪切功(gong)較90 mg 的大；之(zhi)后剪切功(gong)急劇下(xia)降，至1 h 時趨于(yu)平衡(heng)，且2 種三層片(pian)間無顯著性差(cha)異。原因(yin)可能在于0.5 h 時(shi)，中間層溶解，上(shang)下阻(zu)滯層中的PEO 快速(su)吸水(shui)溶脹、卷(juan)曲并包(bao)裹中間(jian)層。其中，中間層(ceng)60 mg 的藥片(pian)，阻滯層溶(rong)脹后對(dui)中間層包(bao)裹完(wan)整，故(gu)層間結(jié)合力大(da)；隨著時間推移(yi)，PEO 繼續(xù)吸水，高(gao)分子(zi)鏈松弛(chi)，層間結(jié)合力下(xia)降。若中間層太(tai)厚，上下阻滯層(ceng)在釋藥初(chu)期溶脹(zhang)后的程度(du)不能*包裹(guo)中間層或(huo)阻滯層的包(bao)裹作用力(li)較弱，則(ze)極可能(neng)導致胃腸道(dao)中藥(yao)物突釋。

2、親水凝(ning)膠骨架片的溶(rong)脹、溶蝕與釋藥(yao)機制

親水凝膠骨架(jia)片由(you)藥物、親水凝膠(jiao)型高分子、適宜(yi)的填充劑、黏合(he)劑及潤滑劑(ji)等組(zu)成。藥物的釋(shi)放是(shi)介質(zhì)(zhi)由外向內(nèi)、藥物(wu)和可溶(rong)性輔料由內(nèi)向(xiang)外的傳質(zhì)(zhi)，與凝膠骨架(jia)的溶脹與溶蝕(shi)相結(jié)合的復(fu)雜動(dong)力學(xue)過程。通常，親水(shui)凝膠骨架(jia)片在釋(shi)藥過程(cheng)中由內(nèi)(nei)至外(wai)可依次分(fen)為干片芯( 高分(fen)子以(yi)玻璃態(tài)(tai)存在，藥物分子(zi)和水分子的擴(kuo)散速率極慢(man))、水滲入層[ 水(shui)分子擴散進入(ru)高分子的(de)致密間隙(xi)，破壞分(fen)子間氫(qing)鍵，增塑高分子(zi)，使其玻璃化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫度(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下] 和高度水(shui)化的凝膠(jiao)層( 高分(fen)子鏈的運(yun)動速率和(he)介質(zhì)的擴散(san)速率均較快)( 圖(tu)6)。藥物的溶解主(zhu)要發(fā)(fa)生在水滲入層(ceng)和凝膠層的界(jie)面。片芯的(de)吸水速(su)率、高(gao)分子(zi)的溶脹速率(lv)、凝膠層(ceng)的厚度和(he)凝膠強(qiang)度決定了(le)片劑的釋藥(yao)速率(lv)。質(zhì)構(gòu)儀可同(tong)時進行(xing)介質(zhì)擴(kuo)散速率、凝(ning)膠層厚度(du)和凝膠強度(du)測定，方(fang)便快捷，結(jié)果準(zhun)確。

2.1 介質(zhì)擴散(san)速率和凝膠層(ceng)厚度

通常(chang)采用穿(chuan)刺模式(shi)，使用直徑(jing)2 mm的圓柱(zhu)形不銹鋼探(tan)頭，得到力(li)- 位移或力- 時間(jian)曲線。根據(jù)干片(pian)芯與凝膠層(ceng)相界面(mian)處的阻力差(cha)異，確定介質(zhì)擴(kuo)散速率(lv)和凝膠層厚度(du)。

2.2 凝膠(jiao)強度

骨架(jia)中親水(shui)凝膠的強度(du)決定了藥(yao)物釋(shi)放的可(ke)能機制。凝膠強(qiang)度高(gao)，藥物以擴(kuo)散釋放為主；而(er)凝膠強度低(di)，則以擴(kuo)散和溶蝕相(xiang)結(jié)合為主，且水(shui)中溶(rong)解度大的藥(yao)物可能出現(xiàn)(xian)突釋。凝膠(jiao)強度(du)的測定常(chang)用穿刺模式(shi)，使用直徑(jing)2或4 mm 柱形探頭，或(huo)直徑(jing)1.5 mm 的球形探頭，探(tan)頭穿(chuan)刺阻力(li)愈大，則凝(ning)膠強度愈(yu)大。

3、生物滯留(liu)片的胃腸道黏(nian)附與釋藥

生物(wu)滯留片口服后(hou)在胃腸(chang)道的生(sheng)物黏附(fu)性、滯(zhi)留性及(ji)胃腸運(yun)動擠壓對(dui)滯留(liu)和釋藥的影(ying)響與制劑療(liao)效的發(fā)揮有(you)重要關(guān)聯(lián)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀不(bu)僅可測定(ding)黏膜表(biao)面片劑的黏附(fu)力，還可(ke)模擬胃腸(chang)運動以(yi)研究片(pian)劑受(shou)擠壓(ya)后的釋(shi)藥情況。

3.1 黏附強度

山羊胃黏膜是(shi)胃黏附性(xing)研究(jiu)中常用的黏(nian)膜之一。研究(jiu)人員將2 cm×2 cm 的(de)新鮮山(shan)羊胃黏(nian)膜固定(ding)于質(zhì)構(gòu)儀組織(zhi)夾具中，黏(nian)膜朝上；用雙面(mian)膠將藥片固定(ding)于探頭下端(duan)。將藥(yao)片浸入0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出平(ping)衡90 s ；探頭以0.5 mm/s 速(su)率下行(xing)至藥片(pian)接觸胃黏膜表(biao)面，施加10 g 作用(yong)力并維持(chi)300 s ；之后(hou)探頭以0.5 mm/s 速(su)率上行，記錄藥(yao)片與胃黏(nian)膜剝離的(de)力- 時間(jian)曲線，曲線的頂(ding)點即(ji)剝離力。結(jié)(jie)果表明，當卡波(bo)姆974P 與(yu)PEO303 之比為(wei)75 ∶ 25 時，自(zi)制阿(a)昔洛韋(wei)胃黏(nian)附片與山羊胃(wei)黏膜的黏附(fu)強度大(da)，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售速釋片(pian)(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高(gao)處方中(zhong)PEO 的用量(liang)會降低藥片與(yu)胃黏膜的黏附(fu)力。X 射線成像結(jié)(jie)果顯示，自制片(pian)經(jīng)兔口服后(hou)，可在胃表面(mian)黏附滯留8 h。此外(wai)，以新鮮的豬腸(chang)黏膜為模型(xing)，測得伊曲康唑(zuo)- 卡波姆固(gu)體分散微片(pian)的黏(nian)附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃(wei)腸機械作用后(hou)片劑的滯留(liu)和釋藥特性

片劑口服(fu)后通常在胃(wei)和小(xiao)腸的(de)轉(zhuǎn)運時間為(wei)2 和4 h。餐后人胃(wei)的機械力約2.0 N，而(er)空腹時人小(xiao)腸的機械力約(yue)1.2 N。為此，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從溶(rong)出杯中取出，采(cai)用直徑13 mm 的柱形(xing)探頭，以2.0 和1.2 N 的作(zuo)用力分(fen)別模擬(ni)人胃和小腸的(de)收縮力以擠壓(ya)藥片，再將(jiang)該片(pian)放回溶出杯(bei)中繼續(xù)釋放(fang)試驗。結(jié)果顯示(shi)，鹽酸四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷(lin)酸氫鈣- 膠(jiao)體二氧(yang)化硅(gui)- 硬脂(zhi)酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝膠骨架(jia)片，釋藥1 ～ 6 h 時(shi)探頭位移逐漸(jian)增大至3.5 mm，但(dan)8 h 時探頭至(zhi)1.3 mm 即感(gan)應(yīng)不到作用力(li)，說明受(shou)擠壓5 次(ci)的藥片失(shi)去機(ji)械強度；且(qie)釋藥速(su)率從6 h 開始加快(kuai)。同樣處方(fang)比例，當填充劑(ji)為乳糖時，藥片(pian)連續(xù)受擠壓(ya)3 次就失去機械(xie)強度，從(cong)3 h 開始釋藥加快(kuai)。兩種(zhong)藥片(pian)的釋藥均隨作(zuo)用力(li)增大而加快(kuai)。這說(shuo)明水溶(rong)性填(tian)充劑壓制(zhi)的親水凝膠骨(gu)架片(pian)在體(ti)內(nèi)的機械(xie)強度較(jiao)不溶性填充劑(ji)小。

4、展望(wang)

質(zhì)構(gòu)(gou)儀用于片劑(ji)機械性能的(de)評價客觀(guan)、靈敏、準確，其(qi)形變(bian)或力隨(sui)時間和位移(yi)的變化(hua)曲線，為片劑的(de)處方研究、工藝(yi)優(yōu)化、釋放(fang)機制(zhi)探討(tao)和產(chǎn)品(pin)控制等提供了(le)科學的指(zhi)導。質(zhì)構(gòu)儀與磁(ci)共振成(cheng)像、冷凍(dong)掃描電鏡(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜、激光(guang)共聚焦顯微鏡(jing)等成像方式的(de)聯(lián)用將更有(you)力地闡述(shu)片劑的結(jié)(jie)構(gòu)與療效(xiao)關(guān)系(xi)。質(zhì)構(gòu)儀除(chu)用于片劑(ji)研究和評(ping)價外(wai)，還廣泛用(yong)于評價(jia)包衣(yi)膜的楊氏模量(liang)，膠囊劑的崩(beng)解，乳劑、乳(ru)膏、凝(ning)膠等半固體(ti)制劑的附著力(li)和內(nèi)聚(ju)力，貼劑的斷裂(lie)與抗張強(qiang)度，熱(re)熔擠出條狀固(gu)體分(fen)散體的脆性，及(ji)模擬牙齒(chi)對咀嚼片的(de)咬合滑動。

參考文(wen)獻：質(zhì)構(gòu)儀在(zai)片劑研(yan)究中的應(yīng)(ying)用進展。中國醫(yī)(yi)藥工業(yè)雜(za)志