臨方制(zhi)劑是指針(zhen)對依據(jù)辨證治(zhi)療需要和藥(yao)物性(xing)能所開具(ju)的臨(lin)時調(diào)配(pei)處方，按(an)照患(huan)者需要加工(gong)成不(bu)同劑型(xing)的制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑包(bao)括散劑、軟膏(gao)劑、糊(hu)劑、膏藥、水劑(ji)、乳劑及煙熏(xun)劑等(deng)多種劑(ji)型，可用(yong)于治(zhi)療局(ju)部疾(ji)病，如(ru)肛瘺(lou)術(shù)后創(chuàng)面［1］、糖尿(niao)病潰瘍(yang)足［2］、銀(yin)屑病［3］、濕(shi)疹［4］等，同時，在防(fang)治肺科(ke)疾病如哮喘(chuan)［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等方面(mian)亦有(you)顯著效果，此(ci)外，還對(dui)關(guān)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有(you)顯著療效。然而(er)，洗劑、黑膏藥(yao)及外用散(san)劑等傳(chuan)統(tǒng)外用(yong)制劑存在載(zai)藥量(liang)小、生物(wu)利用(yong)度低、污染衣(yi)物等缺陷(xian)，且手工(gong)制備劑量不精(jing)確、工藝(yi)粗放，無法(fa)滿足高質(zhì)量(liang)臨方(fang)制劑的需(xu)求。

凝膠貼膏劑又(you)稱巴布劑，是以(yi)水溶性高(gao)分子材(cai)料為主要基(ji)質(zhì)，加(jia)入藥物(wu)，涂布于(yu)無紡布(bu)上，制成的外用(yong)制劑(ji)。目前(qian)，在中藥新藥(yao)開發(fā)中(zhong)，已有多種外用(yong)中藥劑型如(ru)散劑(ji)、油膏(gao)、洗劑、酊劑被(bei)成功改進(jin)為凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑可(ke)容納(na)中藥粉末及(ji)提取物(wu)，且具(ju)有制備(bei)工藝相對簡(jian)單、生產(chǎn)周期(qi)短等(deng)優(yōu)點，有(you)望成(cheng)為中(zhong)藥臨方(fang)制劑的候選劑(ji)型。

本文(wen)從臨方外用制(zhi)劑的研究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)，探(tan)索中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)發(fā)展方(fang)向，總結(jié)歸(gui)納中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制劑技(ji)術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑(ji)型特點、成(cheng)型關(guān)鍵影(ying)響因素(su)及影響規(guī)(gui)律，以期通(tong)過對(dui)中藥制劑原料(liao)物理(li)性質(zhì)的系統(tǒng)(tong)性研(yan)究，探尋中藥(yao)外用臨方(fang)制劑的(de)開發(fā)思(si)路，形成成型率(lv)高、制備(bei)簡單、一次(ci)成型(xing)周期短、具有(you)普適性的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)處方(fang)及工藝，為(wei)中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)開發(fā)提供啟示(shi)。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑的研(yan)究現(xiàn)(xian)狀及發(fā)(fa)展方(fang)向

1.1 中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的研究現(xiàn)(xian)狀在臨方制(zhi)劑的(de)

實際應用中，丸(wan)劑、散劑、膏(gao)劑應(ying)用最多(duo)，顆粒劑(ji)、膠囊劑(ji)、袋泡茶(cha)［10］、合劑、糖漿劑(ji)［11］、酒劑(ji)［12］、外用貼敷散、外(wai)用膏劑、栓(shuan)劑等僅(jin)有少量文獻報(bao)道。從(cong)文獻報道來看(kan)，臨方外(wai)用制劑(ji)研究所占比(bi)例有限，工藝較(jiao)為簡(jian)單［13-14］。鄧(deng)丙戌等［15］報道(dao)，由于(yu)多種原因，多年(nian)來中藥(yao)臨方調(diào)配(pei)主要被應(ying)用于(yu)內(nèi)服(fu)中藥(yao)方面；而對(dui)于外用中藥，尤(you)其對于皮膚(fu)病外用中藥的(de)臨方調(diào)配，遠(yuan)未受到重視(shi)。實際上(shang)，由于皮膚病發(fā)(fa)于體表，在治療(liao)中外用(yong)中藥發(fā)(fa)揮著非常重(zhong)要的作用，如皮(pi)膚病中(zhong)的皮疹(zhen)類型眾多，并且(qie)在多種因(yin)素（包括發(fā)(fa)病部位(wei)、季節(jié)、性別、年齡(ling)、刺激(ji)、過敏等）的(de)影響下(xia)，這些皮(pi)疹在不斷(duan)變化，特別(bie)需要(yao)對外(wai)用中藥進行(xing)臨方調(diào)配(pei)，以適應臨床中(zhong)不斷變化(hua)的情況，從(cong)而達到(dao)不斷提(ti)高療效的(de)目的。因此(ci)，臨方外用(yong)制劑也應(ying)受到重視(shi)。遺憾的(de)是，可能由(you)于技術(shù)及設(shè)(she)備開發(fā)水平(ping)的限制，相(xiang)對于口服制劑(ji)，臨方(fang)外用制劑的應(ying)用較少(shao)。

1.2 中藥臨方外用(yong)制劑(ji)的發(fā)展方向 ?

臨方(fang)外用制劑(ji)與中成藥(yao)外用制(zhi)劑的根本區(qū)(qu)別在于(yu)其能滿足患(huan)者個性(xing)化需求，達到(dao)“一人一方一(yi)劑”的(de)要求。在具體(ti)制劑過(guo)程中，必須滿(man)足以(yi)下幾個要求(qiu)：①小批量生產(chǎn)(chan)，一般為7 d 或14 d 的處(chu)方用(yong)量，遠低(di)于大(da)生產(chǎn)kg 級用(yong)量；②需要一次(ci)成型，因每位患(huan)者的(de)處方藥味不盡(jin)相同，物料的理(li)化性質(zhì)不一，需(xu)操作(zuo)者快速判斷物(wu)料的特(te)性，快速正(zheng)確調(diào)整(zheng)工藝參數(shù)(shu)，一次成型，沒有(you)大規(guī)模(mo)生產(chǎn)的(de)試生產(chǎn)環(huán)(huan)節(jié)；③加(jia)工周期必須(xu)短，至多1~2 d，否則(ze)延誤(wu)用藥時(shi)間。

基于(yu)以上的要求(qiu)，傳統(tǒng)臨方外用(yong)制劑劑型無(wu)法滿足，且存在(zai)一系列問題，主(zhu)要體現(xiàn)在以下(xia)幾個(ge)方面：①普(pu)遍存在易(yi)沾污衣(yi)物、生物(wu)利用度低(di)、載藥量(liang)低的缺點，患(huan)者使用的順(shun)應性不(bu)佳，如糊(hu)劑、油膏等；②存(cun)在皮(pi)膚安全性問(wen)題，主要涉(she)及黑膏(gao)藥、藥(yao)油等，以皮(pi)膚系統(tǒng)(tong)不良反應為主(zhu)，表現(xiàn)(xian)為蕁麻(ma)疹、藥疹等，甚(shen)至出現(xiàn)呼吸困(kun)難或過敏性休(xiu)克等(deng)，也有出現(xiàn)循(xun)環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血液系(xi)統(tǒng)及消化系(xi)統(tǒng)等(deng)不良反(fan)應的報道；③部(bu)分劑(ji)型工藝復雜(za)，加工(gong)周期長，如膏(gao)藥的(de)制備涉(she)及5 個耗時較(jiao)長的步(bu)驟，僅去火毒一(yi)項就(jiu)需要浸(jin)泡3~7 d，無法快速應(ying)對患者的病情(qing)變化，不符(fu)合臨方制劑(ji)快速響應患者(zhe)需求的本(ben)質(zhì)要求。因此(ci)，并非適用于(yu)成藥的外(wai)用劑(ji)型都適宜開發(fā)(fa)為臨方外用制(zhi)劑。然(ran)而，凝膠(jiao)貼膏劑載(zai)藥量(liang)大、保濕透氣性(xing)好；皮膚相容性(xing)好，能(neng)水合角質(zhì)(zhi)層，促進藥(yao)物透(tou)過，提高生物(wu)利用度；可(ke)反復揭貼，對(dui)衣物(wu)污染(ran)少，給藥量可控(kong)。同時，凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的一次(ci)成型性和(he)影響(xiang)制劑質(zhì)量的關(guān)(guan)鍵因(yin)素基本(ben)清晰，有條件形(xing)成通(tong)用處(chu)方，通過(guo)簡單(dan)的制備(bei)工藝及(ji)較短的(de)加工周(zhou)期來獲(huo)得，可解決(jue)目前中藥臨方(fang)外用制劑的現(xiàn)(xian)存問題，是中(zhong)藥臨方外(wai)用制劑的適(shi)宜劑型。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑制(zhi)備的關(guān)鍵因(yin)素

凝膠貼(tie)膏劑分為3 層，即(ji)背襯層、膏體(ti)層和(he)防黏層。背襯(chen)層和防黏層起(qi)載體和保護(hu)膏體的(de)作用(yong)，而膏體(ti)層為水溶(rong)性高分子(zi)骨架結(jié)構(gòu)，由基(ji)質(zhì)和(he)藥物組成，在使(shi)用過程中產(chǎn)生(sheng)黏性(xing)，與皮(pi)膚緊(jin)密貼(tie)合，是凝膠貼(tie)膏劑(ji)的主要組成部(bu)分。根(gen)據(jù)原料(liao)藥性質(zhì)對(dui)基質(zhì)的配方、比(bi)例進行(xing)調(diào)整(zheng)是通(tong)用處方研究(jiu)的核心，對凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)的成型起(qi)關(guān)鍵影響。目(mu)前，對中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)研究(jiu)較少(shao)，可在現(xiàn)(xian)有中藥凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)研究(jiu)上尋找(zhao)規(guī)律，以指導(dao)中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑通用處(chu)方的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型性的影響

臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的輔料組成包(bao)括基質(zhì)材料、交(jiao)聯(lián)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑，視原(yuan)料藥的理(li)化性(xing)質(zhì)可增加增黏(nian)劑、螯合劑、促透(tou)劑等。通用處方(fang)基質(zhì)的配方(fang)、比例(li)選擇應以(yi)生產(chǎn)的順(shun)利進行及制劑(ji)具有(you)良好的黏著(zhe)力、含水量和機(ji)械強度(du)為導向(xiang)。此外(wai)，為響應臨方制(zhi)劑快速成(cheng)型的需求，交聯(lián)(lian)速度(du)應比(bi)普通凝(ning)膠貼(tie)膏劑更快。

凝膠貼膏劑(ji)的基(ji)質(zhì)材料包括聚(ju)丙烯酸鈉、聚(ju)乙烯醇、殼聚(ju)糖、卡波姆等(deng)，其中，聚丙烯(xi)酸鈉是(shi)中藥凝膠貼膏(gao)劑的(de)zui常用基質(zhì)材料(liao)，其操作性更(geng)好，分子結(jié)構(gòu)為(wei)大分子鏈(lian)狀，與(yu)小分子(zi)多羥基交聯(lián)(lian)劑結(jié)合形(xing)成立體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)，具有(you)載藥作用(yong)，推薦(jian)其作為臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑通(tong)用處方(fang)的基質(zhì)(zhi)材料。以聚丙烯(xi)酸鈉作為基質(zhì)(zhi)的凝膠(jiao)貼膏本質(zhì)上(shang)是交聯(lián)型凝(ning)膠，用(yong)量過多時，膏體(ti)可能交(jiao)聯(lián)過度(du)，黏性會顯(xian)著降低甚至(zhi)沒有黏性(xing)；若用量不(bu)足，則內(nèi)(nei)聚力不夠，易導(dao)致揭貼后有殘(can)留。同一種(zhong)類交聯(lián)材料的(de)不同型(xing)號也會對基(ji)質(zhì)成型造(zao)成影響，通過(guo)比較聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同種類不(bu)同分子量(liang)的基質(zhì)材料(liao)可知，羧(suo)基含(han)量更多(duo)的NP-800 交聯(lián)固化速(su)度更快(kuai)，黏性更(geng)高［16］，但同時更(geng)容易導致局部(bu)交聯(lián)過快、交聯(lián)(lian)不均勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)團現(xiàn)象(xiang)。由于(yu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑需(xu)要適用于更(geng)多種類、不同(tong)物性(xing)原料藥的(de)需求，故建議選(xuan)用固化速度(du)適中的NP-700 作為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫氧(yang)化鋁(lv)、氯化鋁等(deng)作為交聯(lián)(lian)劑提供Al3+，與(yu)基質(zhì)材料中的(de)羧基、羥基(ji)發(fā)生交聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)型基質(zhì)(zhi)［17］。隨著交聯(lián)(lian)劑用量增加，交(jiao)聯(lián)作用增(zeng)強，膏體內(nèi)聚(ju)力和初黏力均(jun)增大(da)，但交聯(lián)(lian)劑用(yong)量過多(duo)會導致交(jiao)聯(lián)過度，使內(nèi)(nei)聚力(li)過大，膏體黏(nian)附性降低，甚(shen)至無(wu)黏性(xing)，而交聯(lián)劑用(yong)量過少則交(jiao)聯(lián)不*，膏體內(nèi)聚(ju)力差，易出現(xiàn)(xian)爛膏［16］。*等［18］對氯(lv)化鋁、甘(gan)羥鋁和氫氧(yang)化鋁3 種(zhong)交聯(lián)劑進行(xing)優(yōu)選，在(zai)不添加填充(chong)劑的條件(jian)下，三者的(de)交聯(lián)(lian)速度依次降低(di)、強度依(yi)次降(jiang)低，且氫氧化鋁(lv)組和氯化(hua)鋁組基質(zhì)(zhi)的均勻性明(ming)顯低(di)于甘羥鋁組(zu)，表現(xiàn)出基(ji)質(zhì)偶有結(jié)塊(kuai)，不符合臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)應用需(xu)求，因(yin)此推薦選用(yong)甘羥鋁作為交(jiao)聯(lián)劑。

鋁離子具有路(lu)易斯（Lewis）酸的行(xing)為特(te)征，易與中性(xing)（H2O）或陰(yin)離子(zi)（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配(pei)位形成絡(luo)合物，絡合(he)物越穩(wěn)定，鋁(lv)離子(zi)越不易從(cong)絡合物(wu)中解離(li)出來，凝膠體(ti)系的(de)交聯(lián)速度越(yue)慢。這說明凝(ning)膠基質(zhì)的(de)交聯(lián)反應不(bu)是勻速(su)完成的，局(ju)部交聯(lián)速度過(guo)快會導致膏(gao)體流動性變(bian)差，使涂布厚(hou)度不均(jun)勻，甚至無(wu)法涂布。這對需(xu)要快速成型的(de)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)而言無疑是(shi)最大(da)的制(zhi)劑困(kun)難，實踐中可(ke)以通(tong)過調(diào)(diao)節(jié)體系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)的(de)作用。目前，凝(ning)膠貼膏(gao)劑常用的pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑有酒石酸(suan)、乳酸(suan)、蘋果酸和(he)檸檬(meng)酸，對應的交聯(lián)(lian)速度由(you)快到慢(man)排序依次為酒(jiu)石酸(suan)>乳酸>蘋果酸(suan)>檸檬酸［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)劑(ji)會降低(di)凝膠基質(zhì)(zhi)的彈性，彈(dan)性降低(di)程度與(yu)調(diào)節(jié)劑(ji)化學結(jié)構(gòu)中羥(qiang)基與羧基的個(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)(guan)。在比值不(bu)等的情況(kuang)下，羥基與羧基(ji)個數(shù)比越大(da)，凝膠基(ji)質(zhì)彈(dan)性下降(jiang)越?。?9］。因此，推薦(jian)羥基(ji)與羧(suo)基個數(shù)(shu)比最(zui)大、交聯(lián)速度最(zui)快的酒石酸(suan)作為臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑，以降低(di)環(huán)境的酸(suan)性，加快(kuai)交聯(lián)(lian)反應速(su)度。針(zhen)對這(zhe)一問題，除了(le)調(diào)整基(ji)質(zhì)的pH 值，還可(ke)加入螯合劑(ji)乙二胺四乙酸(suan)（EDTA），通過其與(yu)部分游離(li)的鋁(lv)離子螯合來降(jiang)低反應速(su)率，使固化(hua)時間與生(sheng)產(chǎn)工藝(yi)相適應(ying)，從而保(bao)證充足的涂布(bu)時間［20-21］。加入(ru)中藥浸膏(gao)后的基質(zhì)，其(qi)初黏(nian)性、持黏性均弱(ruo)于空白(bai)基質(zhì)(zhi)，故必要時需要(yao)額外添加增黏(nian)劑。然(ran)而，不同種類的(de)增黏劑其(qi)增黏效果不(bu)同，如(ru)：卡波(bo)姆作增黏(nian)劑的基質(zhì)(zhi)黏性呈現(xiàn)(xian)隨其用量的(de)增加而先(xian)增加(jia)后減小的趨(qu)勢［18］；以聚乙(yi)烯吡咯烷酮（PVP）K30作(zuo)增黏劑的基質(zhì)(zhi)，其用量越大，黏(nian)性越大(da)，但用量過大則(ze)會導致膏(gao)體殘留［21］。

2.2 原料藥對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑成型性(xing)的影響

原料藥的復雜(za)性是臨方凝膠(jiao)貼膏劑區(qū)別(bie)于普通凝(ning)膠貼膏劑的(de)特征所在，也是(shi)臨方凝膠貼膏(gao)劑的主要(yao)制劑難點。這意(yi)味著無基質(zhì)處(chu)方篩選的(de)預實驗在通用(yong)基質(zhì)處方的(de)基礎(chǔ)上(shang)僅能作較小調(diào)(diao)整，須快速成型(xing)，且一(yi)次成型率高。所(suo)載藥物會(hui)對一(yi)次成型(xing)率造成巨(ju)大影響，其形(xing)式有三，包(bao)括原生藥粉(fen)、浸膏(gao)或兩(liang)者同時存在，3 種(zhong)形式均(jun)可在結(jié)合臨(lin)床需求的前(qian)提下應用于臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑。凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)所載藥物(wu)會對其凝膠骨(gu)架的完整性(xing)造成較大(da)影響，表現(xiàn)為(wei)載藥凝膠(jiao)貼膏劑的(de)黏彈性稍遜于(yu)空白(bai)基質(zhì)，保水性也(ye)有所降低，儲(chu)存中(zhong)易吸水導(dao)致黏度(du)降低［22］。

原生藥(yao)粉可作為基質(zhì)(zhi)填充劑，其效果(guo)與其他填充劑(ji)無明顯(xian)差異。這提(ti)示原(yuan)生藥(yao)粉在實際運(yun)用中具(ju)有“藥(yao)輔合一”的特性(xing)，可作填充劑(ji)，且可作為藥物(wu)成分與中藥浸(jin)膏形(xing)成雙儲庫，即(ji)在第一(yi)儲庫中藥浸(jin)膏的濃度(du)降低(di)后，中藥(yao)細粉被制劑中(zhong)的水分提(ti)取出有效部位(wei)來不斷彌補濃(nong)度，從(cong)而延(yan)長藥(yao)物作(zuo)用時(shi)間［23］。然而(er)，由于原(yuan)生藥粉的吸(xi)濕性，可(ke)能會導致載有(you)中藥細(xi)粉的臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成品(pin)中帶有較(jiao)多氣泡，引(yin)起皮膚黏著性(xing)和活動關(guān)(guan)節(jié)追隨性不(bu)佳［24］，這可(ke)能會為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)實際(ji)應用帶來(lai)一定的困難(nan)。

中藥浸(jin)膏成分復(fu)雜，其(qi)理化性質(zhì)（如極(ji)性、溶解性(xing)、揮發(fā)(fa)性、pH 值等）存在較(jiao)大差異［20］，對最(zui)終凝膠貼膏(gao)劑成型具有重(zhong)要影響。首先(xian)，基質(zhì)與浸(jin)膏間(jian)的合理配(pei)比對臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)成型有(you)重大影響：加(jia)入浸膏量過(guo)多時(shi)，交聯(lián)反應(ying)時間(jian)較長，基質(zhì)(zhi)成型較慢，且(qie)會有少量的藥(yao)液滲出膜(mo)面，影響最終(zhong)產(chǎn)品的成型(xing)［18］。因此(ci)，在保證制(zhi)劑成(cheng)型的條件下(xia)，為了滿(man)足臨方凝膠貼(tie)膏劑快速成型(xing)的需求(qiu)，其最大(da)載藥(yao)量應(ying)在20%~25%［21，25］，中藥浸膏的(de)相對密度應為(wei)1.2（20 ℃）左右［21，25］，此(ci)時的凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性(xing)良好，可分散均(jun)勻［26］。在成型(xing)過程中，浸(jin)膏稠度(du)過大可能會(hui)導致分散困(kun)難、結(jié)團等影響(xiang)膏體含量均勻(yun)性的(de)制劑難題(ti)，可通過適(shi)當加入液體(ti)石蠟或提高(gao)甘油含量，從而(er)降低涂布黏(nian)稠度，保障(zhang)膏體的均勻性(xing)和延展(zhan)性［27］。

由于凝膠貼(tie)膏劑(ji)的成型(xing)過程是一個持(chi)續(xù)的(de)化學反應(ying)過程，中藥(yao)浸膏的化學性(xing)質(zhì)對最終成(cheng)型的影響(xiang)甚至(zhi)超過載藥(yao)量、相對密度、稠(chou)度等物理(li)性質(zhì)。在儲存(cun)過程中(zhong)，載有(you)中藥(yao)浸膏的凝膠(jiao)貼膏劑會出(chu)現(xiàn)因內(nèi)聚力減(jian)小或(huo)膏體黏性變(bian)大而難以(yi)揭開(kai)防黏層等問題(ti)，這可能要歸(gui)因于中藥(yao)浸膏(gao)與空白基質(zhì)(zhi)中的Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等產(chǎn)生(sheng)了反應(ying)［20］。由于凝膠(jiao)骨架材料只(zhi)有在酸性環(huán)(huan)境下才會(hui)發(fā)生交聯(lián)(lian)反應(ying)［19］，故而(er)制備(bei)凝膠貼膏劑(ji)時會添加一(yi)定量的酒石(shi)酸等調(diào)節(jié)劑以(yi)降低環(huán)(huan)境的pH 值(zhi)。當原料藥含酸(suan)性成分時(shi)，可減少(shao)酒石(shi)酸等的添加(jia)量，從而(er)有利于凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型(xing)。但過酸的中藥(yao)如酸棗(zao)仁、五味(wei)子等，會導致體(ti)系pH 值偏低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)(lian)固化(hua)速度(du)過快，進(jin)而出(chu)現(xiàn)局(ju)部交聯(lián)不(bu)均勻的現(xiàn)(xian)象，影(ying)響凝膠貼膏劑(ji)的剝離強度［19］。因(yin)此，處方(fang)中含有此(ci)類過酸(suan)原料藥的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)應視情(qing)況調(diào)整(zheng)干燥熟(shu)化溫度，適(shi)當延長熟化(hua)時間［28-29］，以滿足臨(lin)方制劑(ji)快速成型的要(yao)求。亦可通過添(tian)加螯合劑，與交(jiao)聯(lián)劑中部分(fen)游離的(de)鋁離子螯合，從(cong)而降低(di)反應速率，較(jiao)好解決此(ci)類酸(suan)性中(zhong)藥原料藥的問(wen)題。

當處方中有人(ren)參、三七(qi)等富含皂(zao)苷類成分的中(zhong)藥原料(liao)藥時，不(bu)同入藥形式對(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成型(xing)性具(ju)有不同的影(ying)響。當以原生藥(yao)粉入藥時，因其(qi)吸濕(shi)性、比表(biao)面積大(da)，易造成膏體的(de)含水量波動(dong)和pH 值變化，從而(er)影響膏體黏(nian)性［30］；以浸膏(gao)入藥(yao)時，皂(zao)苷類成分溶于(yu)水后(hou)會形(xing)成肥皂(zao)泡沫狀，使(shi)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)蓬松而(er)多泡，不利(li)于涂布(bu)或影響制劑(ji)的外觀。同時，皂(zao)苷類成分在高(gao)溫下(xia)不穩(wěn)定，會對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑的成型造(zao)成一定(ding)的困(kun)難［25］。針對這種(zhong)情況(kuang)，目前有(you)效的解(jie)決辦法(fa)是加入適量氮(dan)酮或表(biao)面活性劑，起到(dao)消泡作用［31］。

當處(chu)方中(zhong)有富含(han)脂肪油的中藥(yao)原料藥時(shi)，由于凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的水(shui)溶性較(jiao)強，在長期保(bao)存過程中(zhong)會因油脂(zhi)和膏體互溶(rong)性差而溢(yi)出藥(yao)液。根(gen)據(jù)目前(qian)凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)研(yan)究，尚無通(tong)過改變基質(zhì)(zhi)處方來改(gai)善這(zhe)一現(xiàn)象的解(jie)決方案，或可選(xuan)用由液體石蠟(la)與聚乙烯或(huo)脂肪油與(yu)膠體硅(gui)或鋁(lv)皂、鋅皂(zao)等構(gòu)成的油性(xing)凝膠基質(zhì)作為(wei)基質(zhì)材料(liao)［32］。

2.3 中間體物性(xing)參數(shù)對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響(xiang)

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)機制(zhi)包括交聯(lián)過程(cheng)中金屬離子與(yu)凝膠(jiao)骨架所形(xing)成絡合物的(de)穩(wěn)定性、解離(li)速度、交聯(lián)(lian)速度(du)、交聯(lián)(lian)程度及各(ge)類成分在(zai)交聯(lián)過程中所(suo)表現(xiàn)的(de)行為特點。簡單(dan)依靠《藥典》中所(suo)規(guī)定的包(bao)括含膏(gao)量、賦形性、黏(nian)附力、含量(liang)均勻(yun)度在內(nèi)的檢測(ce)項目，無法(fa)及時調(diào)(diao)整凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制備處方及(ji)工藝，因(yin)此，可以引入新(xin)的物性評價方(fang)法，通過評價臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑涂布前(qian)膏體的物理性(xing)質(zhì)，從(cong)而對處方及工(gong)藝做(zuo)出合理的(de)調(diào)整。

黏彈性是高分(fen)子材(cai)料的重要特(te)征，凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)作(zuo)為一種高(gao)分子材料，其黏(nian)彈性可通過(guo)流變學測試快(kuai)速評價。流變(bian)學測試可迅速(su)和精確地反映(ying)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質(zhì)的內(nèi)部行(xing)為，通過振幅掃(sao)描測(ce)試，評(ping)估基(ji)質(zhì)的線(xian)性黏(nian)彈區(qū)（LVE），并可引入(ru)儲存模量G′、損耗(hao)模量G″、復模(mo)量G*和阻尼(ni)因子tanδ 等流變(bian)學指(zhi)標對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑中間體(ti)進行評價(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑的(de)彈性和黏性(xing)，G*表現(xiàn)其整體(ti)黏彈性，并指(zhi)示凝膠(jiao)強度及其聚合(he)物分子的糾纏(chan)密度［33］，阻(zu)尼因子tanδ 則可指(zhi)示是否交(jiao)聯(lián)及凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的柔軟程度(du)［19，33］。各流變參數(shù)測(ce)試方法簡便快(kuai)速，且能(neng)根據(jù)(ju)參數(shù)快速調(diào)整(zheng)處方(fang)及工藝，有利(li)于臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的快速制(zhi)備。此外，食品工(gong)程中常(chang)用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀對高(gao)分子材料進(jin)行評價，評(ping)價所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性屬于(yu)機械(xie)和流變學的物(wu)理性質(zhì)，對臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的物(wu)性評價有一(yi)定指導意義(yi)，可借(jie)鑒的質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包括硬度(du)、黏附性、彈性(xing)、內(nèi)聚(ju)性等(deng)。

2.4 工藝(yi)對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)性的影響

凝膠貼膏(gao)劑的(de)制備工藝包(bao)括前(qian)處理(li)、混合、涂(tu)布、靜(jing)置熟化，每(mei)一步都可(ke)影響成品的最(zui)終效果(guo)。為保證(zheng)臨方凝膠貼(tie)膏劑的穩(wěn)定(ding)性，除應(ying)確定臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的通(tong)用處(chu)方，還應(ying)設(shè)立標準化的(de)制備工藝(yi)。

物料(liao)添加(jia)順序和(he)禁忌會(hui)影響膏體的固(gu)化成型。制備(bei)中，應(ying)分別混(hun)合均勻水(shui)相、油相(xiang)，視藥物的(de)相容性將其混(hun)入水相或(huo)油相，再將水(shui)相倒入油(you)相，充(chong)分攪拌(ban)均勻，趁熱均(jun)勻涂布。適宜的(de)物料添加順序(xu)利于(yu)膏體的攪拌(ban)和涂布，無拉絲(si)、氣泡少則制(zhi)得的凝(ning)膠貼膏表面(mian)平整光滑、富(fu)有彈性(xing)、黏性(xing)適中［31］?；旌享樞?xu)的禁(jin)忌包(bao)括：不能直(zhi)接混合(he)基質(zhì)材(cai)料與(yu)水，這一行(xing)為將導(dao)致形成團塊，基(ji)質(zhì)材(cai)料外出形成(cheng)一層致(zhi)密的膜，使基質(zhì)(zhi)混合失敗(bai)；甘油(you)與水(shui)不能同(tong)時加入(ru)，否則將導致(zhi)不溶(rong)團塊的產(chǎn)生［20］。由(you)于基質(zhì)黏性大(da)，基質(zhì)混合后極(ji)易產(chǎn)(chan)生氣泡等(deng)現(xiàn)象。制(zhi)備過程(cheng)中需控制適(shi)宜的攪(jiao)拌速(su)度、攪拌時(shi)間，并保持同(tong)一攪拌方(fang)向，以(yi)降低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概率(lv)。攪拌速(su)度過快易產(chǎn)生(sheng)大氣泡，使(shi)成品(pin)外觀均一性不(bu)佳，剪切力過(guo)大易(yi)造成高分(fen)子鏈斷裂(lie)，使機械(xie)強度(du)不足(zu)，膏體附著力不(bu)足［34］；而攪拌(ban)速度過慢(man)則凝膠(jiao)貼膏(gao)劑不易(yi)混合均勻［30，35］。綜(zong)合各文獻描述(shu)來看，目前實(shi)驗室等(deng)小規(guī)(gui)模制備臨方凝(ning)膠貼膏劑時，可(ke)將攪拌速度(du)控制在30~60 r/min，并根據(jù)(ju)藥量和藥物性(xing)質(zhì)，在此范圍(wei)內(nèi)做出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌溫度對(dui)膏劑質(zhì)(zhi)量也有(you)一定(ding)的影響，溫度(du)高，膏(gao)體形變較快，易(yi)于混(hun)合，能(neng)使膏體中各組(zu)分均(jun)勻分布，易(yi)于涂布(bu)，溫度太高又會(hui)使膏體黏性下(xia)降，故攪拌溫度(du)應控制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是(shi)同一藥物處(chu)方，不同批(pi)次間的涂(tu)布時間、晾(liang)干時長(zhang)、蓋膜時間等參(can)數(shù)的不同，都會(hui)導致凝膠貼(tie)膏劑中的水分(fen)流失有差異(yi)［20］，因此制(zhi)備臨方凝膠貼(tie)膏劑時(shi)，要確保涂布(bu)的各(ge)參數(shù)一致(zhi)。靜置過程中(zhong)，將背(bei)襯層朝(chao)上可以(yi)縮短干燥時間(jian)，并需要根據(jù)(ju)藥物處(chu)方中(zhong)各成分的物(wu)化性質(zhì)(zhi)調(diào)整適宜的(de)熟化溫度和濕(shi)度。推薦(jian)在25 ℃左右溫度(du)較低的環(huán)(huan)境下靜(jing)置熟(shu)化，這樣得(de)到的(de)膏體柔軟(ruan)、初黏力較好(hao)，膏面較光滑(hua)，且使用后(hou)無殘(can)留或(huo)殘留較少［34］，過(guo)高的熟(shu)化溫(wen)度可導致(zhi)失水過多(duo)，出現(xiàn)皮膚追(zhui)隨性差、初黏(nian)力和持黏力(li)降低的現(xiàn)象。不(bu)同相(xiang)對濕(shi)度的比較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低濕環(huán)境(jing)的靜置時間更(geng)短，但會導致(zhi)膏體邊緣與(yu)中間干燥程(cheng)度不一致的(de)現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)境靜置(zhi)則膏體(ti)難以成型，易出(chu)現(xiàn)膏面爛(lan)面、蓋襯(chen)與膏體難以(yi)分離的(de)現(xiàn)象［34］。加水(shui)混合時(shi)易產(chǎn)生團塊，針(zhen)對這(zhe)一技術(shù)(shu)困難，李慧敏(min)等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)(xian)，放置幾小時后(hou)再進行攪拌可(ke)以混(hun)合均勻。目(mu)前，當其他步(bu)驟出現(xiàn)不溶(rong)團塊時，仍沒有(you)較好的補救措(cuo)施，需要重新(xin)制備(bei)?？v切(qie)凝膠貼膏(gao)劑時如果出(chu)現(xiàn)溢膏現(xiàn)象(xiang)，導致藥膏(gao)邊緣呈鋸(ju)齒狀(zhuang)，其原(yuan)因可(ke)能是膏體(ti)沒有剛性或(huo)黏稠度(du)高。此問(wen)題可通過(guo)調(diào)整基質(zhì)處(chu)方或(huo)成型(xing)凝膠貼(tie)膏劑(ji)切割的刀(dao)具設(shè)計(ji)來解決［30］。

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3 小結(jié)(jie)與展(zhan)望

中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑多(duo)以原生藥粉(fen)、浸膏入藥，制劑(ji)原料的理(li)化性(xing)質(zhì)及(ji)混合均勻度(du)是決定其成(cheng)型工藝成功(gong)的兩大關(guān)(guan)鍵因素。面(mian)對各種(zhong)不同臨床(chuang)用途的中藥處(chu)方，需要根據(jù)(ju)藥物(wu)的物性特(te)點結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計(ji)系列通用基(ji)質(zhì)處方，以方便(bian)質(zhì)量控制(zhi)和個(ge)性化給藥。因此(ci)，在建立原料(liao)藥和輔(fu)料的物(wu)性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)庫的基(ji)礎(chǔ)上，應探討(tao)“原料理化性質(zhì)(zhi)-成型工藝-制(zhi)劑質(zhì)量”三者(zhe)之間的相關(guān)(guan)性，根(gen)據(jù)數(shù)據(jù)庫信息(xi)調(diào)整(zheng)輔料(liao)及工藝(yi)參數(shù)，實現(xiàn)無需(xu)預實驗(yan)、快速成型且具(ju)有高載(zai)藥量的目(mu)標。

臨方制劑(ji)意味(wei)著方多量少(shao)，手工制(zhi)備和大型機械(xie)制備都無(wu)法*契合(he)其需(xu)求。目(mu)前標準化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備自動(dong)化程度低，故(gu)需要開發(fā)小型(xing)自動(dong)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備，但(dan)具體問題體現(xiàn)(xian)在藥膜涂(tu)層存在氣泡、藥(yao)膏涂布不均(jun)勻、縱切時膏(gao)體溢(yi)出、藥膏(gao)邊緣呈鋸(ju)齒形等［36］。缺乏(fa)規(guī)格合適的標(biao)準化(hua)生產(chǎn)設(shè)(she)備將大(da)大制(zhi)約臨方外用(yong)制劑的發(fā)展(zhan)，故可(ke)將自主研發(fā)(fa)核心設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)化(hua)現(xiàn)有(you)大型(xing)設(shè)備雙線并(bing)進，實現(xiàn)(xian)小規(guī)模(mo)的機械化(hua)生產(chǎn)，從而提(ti)高制備效率，保(bao)證質(zhì)量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半(ban)固體制劑，其(qi)含水量高，加(jia)載藥物后容易(yi)發(fā)生(sheng)霉變(bian)，添加適量的(de)抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境(jing)滿足D 級(ji)潔凈要(yao)求等(deng)手段可保證(zheng)大部分臨方外(wai)用制(zhi)劑的用(yong)藥安全(quan)需求。目前，臨(lin)方制劑都缺(que)乏相應的(de)生產(chǎn)(chan)規(guī)范和質(zhì)(zhi)量標準，應(ying)當參考現(xiàn)行中(zhong)成藥制劑(ji)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范，結(jié)(jie)合臨(lin)方制劑的特點(dian)，建立(li)中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之，凝膠(jiao)貼膏劑作(zuo)為一種新型制(zhi)劑，具(ju)有載藥量高、使(shi)用方(fang)便、藥效持久(jiu)等優(yōu)點，符合中(zhong)醫(yī)藥臨床(chuang)診療(liao)需求。目前(qian)，中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)開發(fā)(fa)還處于初級(ji)階段，開(kai)發(fā)時應(ying)注重對原料藥(yao)理化性質(zhì)、工(gong)藝參數(shù)的系統(tǒng)(tong)研究與分析(xi)，選擇(ze)適宜的輔(fu)料種(zhong)類和規(guī)(gui)格，確(que)定普適性處方(fang)及工藝，研發(fā)(fa)小型自動(dong)化設(shè)備。在提升(sheng)凝膠貼膏劑(ji)的制備工(gong)藝與質(zhì)量的同(tong)時，進(jin)一步擴大(da)該制劑的臨床(chuang)應用領(lǐng)(ling)域，助力(li)臨方制劑技(ji)術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料來源：項金(jin)曦，朱森發(fā)，林(lin)曉，張磊(lei)，洪燕龍(long)，沈嵐。中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)研究(jiu)現(xiàn)狀及(ji)展望。上海(hai)中醫(yī)藥大學學(xue)報。2022年。

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