臨方制劑是(shi)指針對(duì)依據(jù)辨(bian)證治療需要(yao)和藥物性能所(suo)開具的臨時(shí)(shi)調(diào)配處(chu)方，按照患者(zhe)需要加(jia)工成(cheng)不同劑型的(de)制劑。傳(chuan)統(tǒng)中藥(yao)臨方外(wai)用制(zhi)劑包括散劑、軟(ruan)膏劑、糊劑(ji)、膏藥(yao)、水劑、乳劑(ji)及煙熏劑等多(duo)種劑型，可用于(yu)治療局部疾病(bing)，如肛瘺(lou)術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰瘍(yang)足［2］、銀屑?。?］、濕(shi)疹［4］等(deng)，同時(shí)，在防治肺(fei)科疾(ji)病如(ru)哮喘(chuan)［5］、過敏性鼻炎［6］等(deng)方面亦有(you)顯著效果，此(ci)外，還(hai)對(duì)關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌(ai)痛［8］等(deng)具有顯(xian)著療效。然而，洗(xi)劑、黑膏藥(yao)及外(wai)用散劑等(deng)傳統(tǒng)外用制劑(ji)存在載藥量小(xiao)、生物(wu)利用度低、污染(ran)衣物等(deng)缺陷，且手(shou)工制備劑量(liang)不精確、工藝粗(cu)放，無法滿(man)足高質(zhì)量(liang)臨方制劑的(de)需求。

凝膠(jiao)貼膏劑(ji)又稱巴布劑(ji)，是以水溶(rong)性高分子材料(liao)為主要基(ji)質(zhì)，加入藥物，涂(tu)布于無紡(fang)布上，制成(cheng)的外用(yong)制劑。目(mu)前，在中藥新(xin)藥開發(fā)中，已有(you)多種外用中藥(yao)劑型如散劑(ji)、油膏、洗劑、酊劑(ji)被成功改(gai)進(jìn)為凝膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝膠貼膏(gao)劑可容納中藥(yao)粉末及提取物(wu)，且具有制備(bei)工藝相對(duì)(dui)簡(jiǎn)單、生(sheng)產(chǎn)周期(qi)短等優(yōu)點(diǎn)，有望(wang)成為中(zhong)藥臨(lin)方制劑的候選(xuan)劑型。

本文(wen)從臨方外用(yong)制劑的研(yan)究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)，探索(suo)中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的發(fā)展方(fang)向，總結(jié)歸納(na)中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的制(zhi)劑技術(shù)(shu)現(xiàn)狀、劑型特點(diǎn)(dian)、成型關(guān)(guan)鍵影響(xiang)因素及(ji)影響規(guī)(gui)律，以(yi)期通過對(duì)中藥(yao)制劑原(yuan)料物理性(xing)質(zhì)的(de)系統(tǒng)性研究，探(tan)尋中藥外用臨(lin)方制劑的(de)開發(fā)思(si)路，形成成(cheng)型率高、制(zhi)備簡(jiǎn)單、一(yi)次成型周期(qi)短、具有普(pu)適性的臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)(zhi)處方及工藝(yi)，為中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的開(kai)發(fā)提供啟示。

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1 中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的研究現(xiàn)(xian)狀及發(fā)展(zhan)方向

1.1 中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑的研究(jiu)現(xiàn)狀在(zai)臨方制劑的

實(shí)際應(yīng)用中，丸(wan)劑、散劑(ji)、膏劑(ji)應(yīng)用最(zui)多，顆(ke)粒劑、膠(jiao)囊劑、袋泡(pao)茶［10］、合劑、糖(tang)漿劑［11］、酒(jiu)劑［12］、外用貼敷(fu)散、外(wai)用膏劑(ji)、栓劑等僅有(you)少量文獻(xiàn)(xian)報(bào)道。從(cong)文獻(xiàn)報(bào)(bao)道來看，臨方外(wai)用制(zhi)劑研究(jiu)所占比例有(you)限，工藝較為(wei)簡(jiǎn)單［13-14］。鄧丙(bing)戌等(deng)［15］報(bào)道，由于(yu)多種原因，多(duo)年來(lai)中藥臨方(fang)調(diào)配(pei)主要被應(yīng)用于(yu)內(nèi)服中藥方(fang)面；而(er)對(duì)于(yu)外用中藥，尤其(qi)對(duì)于(yu)皮膚病(bing)外用中藥(yao)的臨方調(diào)(diao)配，遠(yuǎn)未受(shou)到重視。實(shí)際上(shang)，由于(yu)皮膚病發(fā)于(yu)體表，在治(zhi)療中(zhong)外用(yong)中藥發(fā)揮(hui)著非常重要的(de)作用，如皮膚(fu)病中的皮(pi)疹類(lei)型眾多，并(bing)且在多(duo)種因(yin)素（包(bao)括發(fā)病部位、季(ji)節(jié)、性別(bie)、年齡、刺(ci)激、過敏(min)等）的(de)影響下，這些(xie)皮疹(zhen)在不斷變(bian)化，特別需(xu)要對(duì)外用中(zhong)藥進(jìn)行臨方調(diào)(diao)配，以(yi)適應(yīng)臨(lin)床中不斷(duan)變化的(de)情況，從而達(dá)(da)到不斷(duan)提高(gao)療效(xiao)的目(mu)的。因此，臨方(fang)外用制劑也應(yīng)(ying)受到重視。遺(yi)憾的是，可(ke)能由(you)于技術(shù)及設(shè)備(bei)開發(fā)水平的(de)限制，相對(duì)(dui)于口服(fu)制劑，臨方外(wai)用制劑的(de)應(yīng)用較少。

1.2 中藥臨方外用(yong)制劑的發(fā)展方(fang)向 ?

臨方外(wai)用制劑與(yu)中成(cheng)藥外用制劑(ji)的根(gen)本區(qū)(qu)別在(zai)于其能滿足患(huan)者個(gè)(ge)性化需求，達(dá)(da)到“一人一方一(yi)劑”的要求。在(zai)具體制劑過程(cheng)中，必須滿(man)足以下幾個(gè)(ge)要求：①小(xiao)批量(liang)生產(chǎn)，一般為(wei)7 d 或14 d 的(de)處方用(yong)量，遠(yuǎn)低(di)于大生產(chǎn)(chan)kg 級(jí)用量(liang)；②需要一次成型(xing)，因每(mei)位患者(zhe)的處方藥味(wei)不盡相同，物(wu)料的理化(hua)性質(zhì)(zhi)不一，需操(cao)作者快(kuai)速判斷物料(liao)的特性，快速(su)正確調(diào)整工(gong)藝參數(shù)，一(yi)次成型，沒(mei)有大規(guī)模生(sheng)產(chǎn)的試生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期必(bi)須短，至(zhi)多1~2 d，否(fou)則延誤用藥(yao)時(shí)間。

基于以(yi)上的要求，傳統(tǒng)(tong)臨方外用(yong)制劑劑型無法(fa)滿足(zu)，且存在一系(xi)列問(wen)題，主要體現(xiàn)在(zai)以下幾個(gè)方(fang)面：①普(pu)遍存在易沾污(wu)衣物、生物(wu)利用度低、載藥(yao)量低的(de)缺點(diǎn)(dian)，患者使用的順(shun)應(yīng)性不佳(jia)，如糊(hu)劑、油膏(gao)等；②存在皮膚安(an)全性問(wen)題，主要涉及黑(hei)膏藥、藥油(you)等，以皮膚系(xi)統(tǒng)不良反應(yīng)(ying)為主，表(biao)現(xiàn)為蕁麻疹、藥(yao)疹等，甚至出(chu)現(xiàn)呼吸困難(nan)或過敏性休(xiu)克等，也(ye)有出現(xiàn)(xian)循環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及消化系(xi)統(tǒng)等不(bu)良反應(yīng)(ying)的報(bào)道；③部分(fen)劑型工藝復(fù)(fu)雜，加工周期(qi)長(zhǎng)，如膏藥(yao)的制備(bei)涉及(ji)5 個(gè)耗(hao)時(shí)較長(zhǎng)的步驟(zhou)，僅去(qu)火毒一項(xiàng)就需(xu)要浸(jin)泡3~7 d，無法快(kuai)速應(yīng)(ying)對(duì)患者(zhe)的病(bing)情變(bian)化，不符(fu)合臨方制劑快(kuai)速響應(yīng)患者(zhe)需求的本質(zhì)(zhi)要求(qiu)。因此(ci)，并非適用于(yu)成藥的外用劑(ji)型都適(shi)宜開發(fā)(fa)為臨(lin)方外(wai)用制劑(ji)。然而，凝膠貼膏(gao)劑載藥量大、保(bao)濕透(tou)氣性(xing)好；皮膚相容(rong)性好(hao)，能水(shui)合角質(zhì)層，促進(jìn)(jin)藥物透過，提(ti)高生(sheng)物利(li)用度；可反(fan)復(fù)揭貼，對(duì)衣物(wu)污染少，給藥(yao)量可控(kong)。同時(shí)，凝膠貼(tie)膏劑的一(yi)次成型性和(he)影響制劑質(zhì)量(liang)的關(guān)鍵(jian)因素基本(ben)清晰，有條件(jian)形成通用處方(fang)，通過簡(jiǎn)單的制(zhi)備工藝及較(jiao)短的(de)加工周期(qi)來獲得，可解(jie)決目前中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的現(xiàn)存(cun)問題，是中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的適宜劑(ji)型。

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2 中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑制備(bei)的關(guān)鍵因素(su)

凝膠貼膏劑(ji)分為3 層，即(ji)背襯(chen)層、膏體層(ceng)和防黏(nian)層。背(bei)襯層和防(fang)黏層(ceng)起載體和保護(hù)(hu)膏體的作(zuo)用，而膏體(ti)層為水溶性(xing)高分子骨架(jia)結(jié)構(gòu)，由基質(zhì)和(he)藥物組成(cheng)，在使用過程(cheng)中產(chǎn)生黏性，與(yu)皮膚緊(jin)密貼合，是凝(ning)膠貼(tie)膏劑的主(zhu)要組成部(bu)分。根據(jù)原料(liao)藥性(xing)質(zhì)對(duì)基質(zhì)的配(pei)方、比(bi)例進(jìn)行(xing)調(diào)整是通(tong)用處方研究的(de)核心，對(duì)凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)的成型(xing)起關(guān)(guan)鍵影(ying)響。目前，對(duì)中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)研究較(jiao)少，可在現(xiàn)(xian)有中藥凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)研究上尋(xun)找規(guī)律，以指(zhi)導(dǎo)中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑通用處(chu)方的研究。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)成型性的(de)影響(xiang)

臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的輔料(liao)組成包(bao)括基質(zhì)材(cai)料、交(jiao)聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視原(yuan)料藥的理(li)化性質(zhì)可增(zeng)加增黏劑、螯(ao)合劑、促透劑等(deng)。通用處方(fang)基質(zhì)(zhi)的配(pei)方、比例選擇應(yīng)(ying)以生產(chǎn)的順(shun)利進(jìn)(jin)行及制(zhi)劑具有良好(hao)的黏著(zhe)力、含(han)水量和機(jī)械強(qiáng)(qiang)度為導(dǎo)向。此(ci)外，為響應(yīng)臨方(fang)制劑(ji)快速成(cheng)型的需求(qiu)，交聯(lián)速(su)度應(yīng)比普通(tong)凝膠貼膏劑更(geng)快。

凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)(zhi)材料(liao)包括(kuo)聚丙烯酸鈉(na)、聚乙烯(xi)醇、殼聚(ju)糖、卡(ka)波姆等，其中(zhong)，聚丙烯酸鈉(na)是中藥凝(ning)膠貼膏(gao)劑的zui常(chang)用基質(zhì)材(cai)料，其操(cao)作性更好，分(fen)子結(jié)構(gòu)為(wei)大分子鏈(lian)狀，與小分子多(duo)羥基交聯(lián)劑(ji)結(jié)合(he)形成立(li)體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)，具(ju)有載(zai)藥作用，推薦其(qi)作為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑通用處(chu)方的基(ji)質(zhì)材料。以(yi)聚丙烯酸鈉作(zuo)為基質(zhì)的凝膠(jiao)貼膏(gao)本質(zhì)上(shang)是交聯(lián)(lian)型凝膠，用量(liang)過多(duo)時(shí)，膏體可(ke)能交聯(lián)過度，黏(nian)性會(huì)(hui)顯著降低(di)甚至沒有黏性(xing)；若用量不(bu)足，則內(nèi)聚力不(bu)夠，易導(dǎo)致揭貼(tie)后有殘(can)留。同(tong)一種類交聯(lián)材(cai)料的不同型(xing)號(hào)也會(huì)對(duì)(dui)基質(zhì)(zhi)成型造成(cheng)影響，通(tong)過比(bi)較聚丙(bing)烯酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種(zhong)同種類不同分(fen)子量的基質(zhì)材(cai)料可知，羧(suo)基含量更(geng)多的NP-800 交聯(lián)(lian)固化(hua)速度更(geng)快，黏性更高(gao)［16］，但同時(shí)(shi)更容易(yi)導(dǎo)致局部(bu)交聯(lián)(lian)過快、交聯(lián)(lian)不均勻(yun)，出現(xiàn)結(jié)團(tuán)現(xiàn)(xian)象。由(you)于臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑需要適用(yong)于更多(duo)種類、不同物性(xing)原料藥的需求(qiu)，故建(jian)議選(xuan)用固化(hua)速度適中(zhong)的NP-700 作為(wei)臨方凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)(zhi)材料。

甘羥鋁、氫氧化(hua)鋁、氯化鋁等作(zuo)為交聯(lián)劑提(ti)供Al3+，與基(ji)質(zhì)材料中(zhong)的羧基(ji)、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)型基質(zhì)(zhi)［17］。隨著交(jiao)聯(lián)劑(ji)用量增加，交聯(lián)(lian)作用增強(qiáng)，膏(gao)體內(nèi)聚力(li)和初黏力均增(zeng)大，但交聯(lián)劑用(yong)量過(guo)多會(huì)導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過度，使(shi)內(nèi)聚力(li)過大，膏體(ti)黏附性降低，甚(shen)至無黏(nian)性，而交聯(lián)(lian)劑用量過少則(ze)交聯(lián)不(bu)*，膏體內(nèi)聚(ju)力差，易(yi)出現(xiàn)(xian)爛膏［16］。*等［18］對(duì)(dui)氯化鋁、甘羥(qiang)鋁和氫(qing)氧化鋁3 種(zhong)交聯(lián)(lian)劑進(jìn)(jin)行優(yōu)選(xuan)，在不添(tian)加填充劑的(de)條件下，三者的(de)交聯(lián)速(su)度依次降(jiang)低、強(qiáng)(qiang)度依次降低，且(qie)氫氧化鋁(lv)組和氯(lv)化鋁組基質(zhì)的(de)均勻性(xing)明顯低于甘(gan)羥鋁組，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶有結(jié)(jie)塊，不符(fu)合臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的應(yīng)用(yong)需求(qiu)，因此推(tui)薦選(xuan)用甘(gan)羥鋁作(zuo)為交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子具有路(lu)易斯(si)（Lewis）酸的(de)行為特征，易(yi)與中性（H2O）或陰(yin)離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配(pei)位形成(cheng)絡(luò)合物，絡(luò)合物(wu)越穩(wěn)(wen)定，鋁(lv)離子越不易從(cong)絡(luò)合物中解離(li)出來(lai)，凝膠體系的(de)交聯(lián)速度越慢(man)。這說明(ming)凝膠基(ji)質(zhì)的交聯(lián)反應(yīng)(ying)不是勻速(su)完成的，局(ju)部交聯(lián)速(su)度過快會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體(ti)流動(dòng)性(xing)變差，使涂(tu)布厚度不均(jun)勻，甚至無(wu)法涂布。這對(duì)(dui)需要(yao)快速成型的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑而言(yan)無疑是最大(da)的制劑困難(nan)，實(shí)踐中可(ke)以通過調(diào)(diao)節(jié)體系的pH 值(zhi)起到調(diào)節(jié)交(jiao)聯(lián)的(de)作用。目前，凝膠(jiao)貼膏劑(ji)常用(yong)的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑有酒石(shi)酸、乳(ru)酸、蘋果(guo)酸和檸檬酸，對(duì)(dui)應(yīng)的交聯(lián)速度(du)由快到慢排序(xu)依次為酒石酸(suan)>乳酸>蘋(ping)果酸>檸(ning)檬酸［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)會(huì)降低凝(ning)膠基質(zhì)的彈性(xing)，彈性降低(di)程度與(yu)調(diào)節(jié)(jie)劑化學(xué)結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基與羧基(ji)的個(gè)數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guān)。在(zai)比值不等(deng)的情況(kuang)下，羥基與羧基(ji)個(gè)數(shù)比(bi)越大，凝(ning)膠基質(zhì)彈(dan)性下降越小(xiao)［19］。因此，推薦羥基(ji)與羧(suo)基個(gè)數(shù)比最大(da)、交聯(lián)(lian)速度最快的(de)酒石(shi)酸作為臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)劑，以(yi)降低環(huán)境的酸(suan)性，加(jia)快交聯(lián)反應(yīng)速(su)度。針對(duì)(dui)這一問題，除(chu)了調(diào)(diao)整基質(zhì)(zhi)的pH 值，還可加入(ru)螯合劑(ji)乙二胺四乙酸(suan)（EDTA），通過其(qi)與部分游離的(de)鋁離子(zi)螯合來降低(di)反應(yīng)速率(lv)，使固化時(shí)(shi)間與(yu)生產(chǎn)工(gong)藝相適應(yīng)(ying)，從而保(bao)證充足的涂(tu)布時(shí)間［20-21］。加入(ru)中藥浸膏后的(de)基質(zhì)，其初(chu)黏性、持黏性均(jun)弱于(yu)空白基質(zhì)，故必(bi)要時(shí)需要(yao)額外(wai)添加增黏劑(ji)。然而(er)，不同種類的(de)增黏劑(ji)其增(zeng)黏效(xiao)果不同，如：卡(ka)波姆作增黏劑(ji)的基質(zhì)黏(nian)性呈現(xiàn)隨其(qi)用量的(de)增加而先(xian)增加后減(jian)小的趨勢(shì)(shi)［18］；以聚乙(yi)烯吡咯(ge)烷酮（PVP）K30作增(zeng)黏劑的(de)基質(zhì)，其用量越(yue)大，黏性越大，但(dan)用量過大(da)則會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體殘(can)留［21］。

2.2 原料藥(yao)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性的影響

原料藥的復(fù)雜(za)性是臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑區(qū)別(bie)于普通凝膠(jiao)貼膏劑的(de)特征(zheng)所在，也(ye)是臨方凝(ning)膠貼膏劑的主(zhu)要制劑難(nan)點(diǎn)。這意(yi)味著無基質(zhì)處(chu)方篩選(xuan)的預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)在通用(yong)基質(zhì)處方的(de)基礎(chǔ)(chu)上僅(jin)能作較小調(diào)整(zheng)，須快速成型，且(qie)一次成型率(lv)高。所載藥物會(huì)(hui)對(duì)一次成(cheng)型率造(zao)成巨大影響，其(qi)形式(shi)有三(san)，包括原生藥(yao)粉、浸膏或兩者(zhe)同時(shí)(shi)存在，3 種形式均(jun)可在結(jié)合(he)臨床(chuang)需求的前提下(xia)應(yīng)用于(yu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)。凝膠貼膏劑(ji)所載藥物(wu)會(huì)對(duì)其凝(ning)膠骨架的完(wan)整性(xing)造成較大影(ying)響，表現(xiàn)為(wei)載藥凝(ning)膠貼膏劑(ji)的黏彈性稍遜(xun)于空白基質(zhì)(zhi)，保水(shui)性也有所降(jiang)低，儲(chǔ)存中(zhong)易吸水導(dǎo)(dao)致黏度降低(di)［22］。

原生藥(yao)粉可作為基質(zhì)(zhi)填充劑，其效果(guo)與其他填充(chong)劑無明顯差(cha)異。這提(ti)示原生藥粉(fen)在實(shí)際(ji)運(yùn)用(yong)中具(ju)有“藥(yao)輔合一”的(de)特性，可作填充(chong)劑，且可(ke)作為藥物成分(fen)與中(zhong)藥浸(jin)膏形成(cheng)雙儲(chǔ)庫(kù)(ku)，即在第一儲(chǔ)(chu)庫(kù)中(zhong)藥浸膏(gao)的濃度降低后(hou)，中藥細(xì)粉被(bei)制劑中(zhong)的水分(fen)提取出有(you)效部位來不(bu)斷彌補(bǔ)濃度，從(cong)而延長(zhǎng)藥物作(zuo)用時(shí)間［23］。然(ran)而，由于原生(sheng)藥粉的吸濕性(xing)，可能會(huì)(hui)導(dǎo)致載有中藥(yao)細(xì)粉的臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成(cheng)品中帶有較多(duo)氣泡，引(yin)起皮(pi)膚黏著性和活(huo)動(dòng)關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不(bu)佳［24］，這可能會(huì)(hui)為臨方凝膠(jiao)貼膏劑實(shí)際(ji)應(yīng)用(yong)帶來一(yi)定的困難(nan)。

中藥浸膏(gao)成分(fen)復(fù)雜(za)，其理化性質(zhì)(zhi)（如極性、溶(rong)解性、揮發(fā)性、pH 值(zhi)等）存在較大(da)差異(yi)［20］，對(duì)最終凝膠貼(tie)膏劑成型具(ju)有重要影(ying)響。首先，基質(zhì)(zhi)與浸膏(gao)間的合理配比(bi)對(duì)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)成型有(you)重大影響：加(jia)入浸膏量(liang)過多時(shí)，交(jiao)聯(lián)反應(yīng)時(shí)間(jian)較長(zhǎng)，基質(zhì)成(cheng)型較慢，且會(huì)(hui)有少(shao)量的藥液滲(shen)出膜面，影響(xiang)最終產(chǎn)品(pin)的成(cheng)型［18］。因此，在保證(zheng)制劑(ji)成型的條(tiao)件下，為了滿(man)足臨方凝膠貼(tie)膏劑快速成(cheng)型的需求，其最(zui)大載藥(yao)量應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的(de)相對(duì)密度(du)應(yīng)為(wei)1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時(shí)的(de)凝膠貼膏劑(ji)成型性良好，可(ke)分散均勻［26］。在(zai)成型過程中，浸(jin)膏稠度過大(da)可能(neng)會(huì)導(dǎo)(dao)致分(fen)散困難、結(jié)團(tuán)等(deng)影響膏體(ti)含量均勻(yun)性的(de)制劑(ji)難題，可(ke)通過適當(dāng)加入(ru)液體石蠟或(huo)提高(gao)甘油含量，從(cong)而降低涂布黏(nian)稠度，保障膏(gao)體的均(jun)勻性(xing)和延展(zhan)性［27］。

由于凝膠貼膏(gao)劑的成型過(guo)程是一(yi)個(gè)持(chi)續(xù)的化學(xué)反(fan)應(yīng)過程，中(zhong)藥浸(jin)膏的化學(xué)性(xing)質(zhì)對(duì)最(zui)終成型(xing)的影響甚至超(chao)過載藥(yao)量、相對(duì)(dui)密度、稠度等物(wu)理性質(zhì)。在儲(chǔ)(chu)存過程中，載有(you)中藥浸膏的(de)凝膠貼膏劑(ji)會(huì)出現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減(jian)小或膏(gao)體黏性(xing)變大而難(nan)以揭開防黏(nian)層等問題(ti)，這可能(neng)要?dú)w因于中藥(yao)浸膏與空(kong)白基質(zhì)中的Al3+、羧(suo)基、螯合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生了反應(yīng)(ying)［20］。由于凝(ning)膠骨架(jia)材料(liao)只有(you)在酸性環(huán)(huan)境下才(cai)會(huì)發(fā)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)(ying)［19］，故而制備凝膠(jiao)貼膏(gao)劑時(shí)會(huì)添加一(yi)定量(liang)的酒(jiu)石酸等調(diào)(diao)節(jié)劑以降低環(huán)(huan)境的pH 值。當(dāng)原料(liao)藥含酸性成(cheng)分時(shí)，可減少(shao)酒石(shi)酸等(deng)的添加量，從而(er)有利于凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成型。但(dan)過酸的中藥(yao)如酸棗(zao)仁、五味(wei)子等，會(huì)(hui)導(dǎo)致體系(xi)pH 值偏低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)固(gu)化速度(du)過快，進(jìn)而出現(xiàn)(xian)局部(bu)交聯(lián)不均勻(yun)的現(xiàn)象，影響凝(ning)膠貼膏劑(ji)的剝離強(qiáng)(qiang)度［19］。因此(ci)，處方中含有(you)此類(lei)過酸(suan)原料藥的臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑應(yīng)視情況(kuang)調(diào)整干燥(zao)熟化溫(wen)度，適(shi)當(dāng)延長(zhǎng)熟(shu)化時(shí)間［28-29］，以滿足(zu)臨方制劑快(kuai)速成(cheng)型的要求。亦可(ke)通過添加螯(ao)合劑，與交聯(lián)劑(ji)中部分游離(li)的鋁(lv)離子螯合，從(cong)而降低反應(yīng)(ying)速率，較好解(jie)決此類酸性中(zhong)藥原料藥(yao)的問題。

當(dāng)處方(fang)中有(you)人參、三七等富(fu)含皂苷類成(cheng)分的中藥原料(liao)藥時(shí)，不同入(ru)藥形式對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的(de)成型性具(ju)有不同的影(ying)響。當(dāng)以原生藥(yao)粉入藥時(shí)(shi)，因其吸濕性、比(bi)表面積大，易(yi)造成膏體的含(han)水量波動(dòng)和pH 值(zhi)變化，從(cong)而影響(xiang)膏體黏性(xing)［30］；以浸膏入(ru)藥時(shí)，皂(zao)苷類成分(fen)溶于水(shui)后會(huì)形成(cheng)肥皂泡沫(mo)狀，使凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)蓬(peng)松而多泡，不利(li)于涂布或(huo)影響制劑的(de)外觀。同(tong)時(shí)，皂苷類(lei)成分(fen)在高溫下不穩(wěn)(wen)定，會(huì)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)成型造成一(yi)定的困難(nan)［25］。針對(duì)這種情(qing)況，目前有(you)效的(de)解決辦法是(shi)加入適量氮(dan)酮或表面活(huo)性劑(ji)，起到消泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方中有(you)富含脂肪油(you)的中藥(yao)原料藥時(shí)，由于(yu)凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)的(de)水溶性較(jiao)強(qiáng)，在長(zhǎng)(zhang)期保存(cun)過程中(zhong)會(huì)因油脂(zhi)和膏體互溶性(xing)差而溢出藥(yao)液。根(gen)據(jù)目(mu)前凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)(zhi)研究，尚無(wu)通過改變(bian)基質(zhì)(zhi)處方來改(gai)善這一現(xiàn)象(xiang)的解決方案，或(huo)可選(xuan)用由(you)液體石蠟(la)與聚(ju)乙烯(xi)或脂肪油(you)與膠體硅或鋁(lv)皂、鋅皂等(deng)構(gòu)成的油性(xing)凝膠(jiao)基質(zhì)作為基(ji)質(zhì)材料(liao)［32］。

2.3 中間體物性參(can)數(shù)對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成型性的影響(xiang)

凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)機(jī)(ji)制包括交聯(lián)過(guo)程中(zhong)金屬離(li)子與凝膠骨架(jia)所形(xing)成絡(luò)合物(wu)的穩(wěn)定性、解(jie)離速度、交(jiao)聯(lián)速度(du)、交聯(lián)程度(du)及各類(lei)成分在(zai)交聯(lián)(lian)過程中所表現(xiàn)(xian)的行為特點(diǎn)(dian)。簡(jiǎn)單依(yi)靠《藥典》中所規(guī)(gui)定的包括含膏(gao)量、賦形性、黏(nian)附力(li)、含量均勻度在(zai)內(nèi)的(de)檢測(cè)項(xiàng)目(mu)，無法及時(shí)調(diào)(diao)整凝膠貼膏劑(ji)的制備(bei)處方及工藝(yi)，因此，可(ke)以引(yin)入新的物性評(píng)(ping)價(jià)方法，通過評(píng)(ping)價(jià)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑涂布前膏(gao)體的(de)物理性質(zhì)，從(cong)而對(duì)處(chu)方及(ji)工藝做(zuo)出合理(li)的調(diào)整。

黏彈性是高(gao)分子材(cai)料的重要特征(zheng)，凝膠貼膏劑(ji)的基(ji)質(zhì)作為一(yi)種高分子(zi)材料，其(qi)黏彈(dan)性可通過流變(bian)學(xué)測(cè)試快速(su)評(píng)價(jià)。流變(bian)學(xué)測(cè)試可迅速(su)和精確地(di)反映(ying)凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)的(de)內(nèi)部(bu)行為，通過振(zhen)幅掃描測(cè)(ce)試，評(píng)估基質(zhì)(zhi)的線(xian)性黏(nian)彈區(qū)（LVE），并(bing)可引入儲(chǔ)(chu)存模量G′、損(sun)耗模量G″、復(fù)模(mo)量G*和阻(zu)尼因(yin)子tanδ 等(deng)流變學(xué)指標(biāo)對(duì)(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑中間體進(jìn)行(xing)評(píng)價(jià)。G′、G″分別表現(xiàn)(xian)凝膠貼膏劑的(de)彈性(xing)和黏性，G*表現(xiàn)(xian)其整體黏彈(dan)性，并指(zhi)示凝膠強(qiáng)度及(ji)其聚(ju)合物(wu)分子的糾(jiu)纏密度(du)［33］，阻尼因子tanδ 則可(ke)指示是否交聯(lián)(lian)及凝膠貼膏劑(ji)的柔(rou)軟程度［19，33］。各流變(bian)參數(shù)測(cè)試(shi)方法(fa)簡(jiǎn)便快速(su)，且能根據(jù)(ju)參數(shù)快速(su)調(diào)整處方及(ji)工藝(yi)，有利于臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的快速制(zhi)備。此外，食(shi)品工程(cheng)中常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀對(duì)(dui)高分子材(cai)料進(jìn)行評(píng)價(jià)(jia)，評(píng)價(jià)所得的(de)質(zhì)構(gòu)特性屬于(yu)機(jī)械和流變(bian)學(xué)的物理性(xing)質(zhì)，對(duì)(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的物性(xing)評(píng)價(jià)有一定(ding)指導(dǎo)意(yi)義，可借鑒(jian)的質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包括(kuo)硬度(du)、黏附性、彈性、內(nèi)(nei)聚性(xing)等。

2.4 工藝對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性的(de)影響(xiang)

凝膠(jiao)貼膏劑的制備(bei)工藝包括前(qian)處理、混合(he)、涂布、靜置熟化(hua)，每一步(bu)都可影響成(cheng)品的最終效(xiao)果。為保(bao)證臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的穩(wěn)定性，除(chu)應(yīng)確定臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的通(tong)用處方(fang)，還應(yīng)設(shè)立(li)標(biāo)準(zhǔn)化的制備(bei)工藝。

物料添(tian)加順(shun)序和(he)禁忌會(huì)影響膏(gao)體的固化成型(xing)。制備中，應(yīng)分別(bie)混合(he)均勻(yun)水相、油相(xiang)，視藥物(wu)的相容性將其(qi)混入水(shui)相或油相，再(zai)將水(shui)相倒入油(you)相，充(chong)分?jǐn)嚢?ban)均勻(yun)，趁熱均(jun)勻涂布(bu)。適宜(yi)的物(wu)料添加順(shun)序利于膏(gao)體的攪(jiao)拌和涂布，無(wu)拉絲(si)、氣泡少則制(zhi)得的凝膠(jiao)貼膏表(biao)面平(ping)整光滑、富(fu)有彈性、黏性適(shi)中［31］。混合(he)順序(xu)的禁忌(ji)包括：不(bu)能直接混合基(ji)質(zhì)材(cai)料與水(shui)，這一行為將導(dǎo)(dao)致形成團(tuán)塊，基(ji)質(zhì)材料外(wai)出形(xing)成一層(ceng)致密的膜，使基(ji)質(zhì)混(hun)合失?。桓视团c(yu)水不能同時(shí)(shi)加入，否則將導(dǎo)(dao)致不溶團(tuán)(tuan)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由于基質(zhì)(zhi)黏性大，基質(zhì)混(hun)合后極易(yi)產(chǎn)生氣泡等(deng)現(xiàn)象。制(zhi)備過程中(zhong)需控制(zhi)適宜的(de)攪拌速(su)度、攪拌時(shí)間(jian)，并保持同(tong)一攪(jiao)拌方向，以降(jiang)低膏體(ti)產(chǎn)生氣泡(pao)的概(gai)率。攪拌速度(du)過快易產(chǎn)生大(da)氣泡，使成(cheng)品外(wai)觀均一(yi)性不佳(jia)，剪切力過大(da)易造成高(gao)分子鏈(lian)斷裂，使(shi)機(jī)械強(qiáng)度(du)不足，膏體附(fu)著力(li)不足［34］；而攪拌(ban)速度過慢(man)則凝膠(jiao)貼膏(gao)劑不易混合(he)均勻［30，35］。綜(zong)合各文獻(xiàn)描述(shu)來看，目前(qian)實(shí)驗(yàn)(yan)室等小規(guī)模(mo)制備(bei)臨方凝膠貼(tie)膏劑時(shí)，可將攪(jiao)拌速度控制在(zai)30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥(yao)量和藥(yao)物性質(zhì)(zhi)，在此范(fan)圍內(nèi)做出調(diào)(diao)整［35］。攪拌溫度對(duì)(dui)膏劑質(zhì)(zhi)量也有一(yi)定的影響，溫(wen)度高，膏(gao)體形變較(jiao)快，易于混合(he)，能使(shi)膏體中(zhong)各組分(fen)均勻分布(bu)，易于涂布，溫(wen)度太高(gao)又會(huì)使(shi)膏體(ti)黏性下降，故(gu)攪拌溫(wen)度應(yīng)控制(zhi)在<60 ℃，以50 ℃為宜(yi)［25］。

即使是同一(yi)藥物處方(fang)，不同批(pi)次間(jian)的涂布時(shí)(shi)間、晾干時(shí)長(zhǎng)、蓋(gai)膜時(shí)(shi)間等參數(shù)的(de)不同，都(dou)會(huì)導(dǎo)致凝膠貼(tie)膏劑(ji)中的(de)水分流失有(you)差異［20］，因(yin)此制備(bei)臨方凝膠貼膏(gao)劑時(shí)，要(yao)確保涂布(bu)的各參數(shù)一致(zhi)。靜置過程(cheng)中，將背襯層朝(chao)上可以縮(suo)短干燥時(shí)間(jian)，并需要根據(jù)藥(yao)物處方(fang)中各成分的(de)物化性質(zhì)調(diào)(diao)整適(shi)宜的熟化(hua)溫度和(he)濕度(du)。推薦(jian)在25 ℃左右(you)溫度較低(di)的環(huán)境下靜置(zhi)熟化(hua)，這樣得到的膏(gao)體柔軟、初黏力(li)較好，膏面較光(guang)滑，且使用后無(wu)殘留(liu)或殘留較(jiao)少［34］，過高(gao)的熟(shu)化溫度可導(dǎo)致(zhi)失水(shui)過多(duo)，出現(xiàn)皮(pi)膚追(zhui)隨性差、初黏(nian)力和(he)持黏力(li)降低的(de)現(xiàn)象(xiang)。不同相對(duì)(dui)濕度的比較研(yan)究發(fā)現(xiàn)，低濕環(huán)(huan)境的(de)靜置時(shí)(shi)間更短，但(dan)會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體邊(bian)緣與中(zhong)間干燥程度(du)不一致的現(xiàn)象(xiang)；高濕環(huán)境靜置(zhi)則膏體難(nan)以成(cheng)型，易出(chu)現(xiàn)膏面爛面、蓋(gai)襯與膏體難(nan)以分離的現(xiàn)象(xiang)［34］。加水混(hun)合時(shí)易產(chǎn)生(sheng)團(tuán)塊，針(zhen)對(duì)這一技(ji)術(shù)困(kun)難，李慧敏(min)等［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，放置幾小(xiao)時(shí)后(hou)再進(jìn)行攪拌可(ke)以混合均(jun)勻。目前，當(dāng)其他(ta)步驟出(chu)現(xiàn)不溶團(tuán)塊時(shí)(shi)，仍沒有較好的(de)補(bǔ)救措施，需要(yao)重新制(zhi)備?？v切凝膠貼(tie)膏劑(ji)時(shí)如(ru)果出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象(xiang)，導(dǎo)致藥膏邊緣(yuan)呈鋸(ju)齒狀，其原因(yin)可能是膏體沒(mei)有剛(gang)性或黏稠度(du)高。此問題(ti)可通過調(diào)整(zheng)基質(zhì)處方(fang)或成(cheng)型凝膠貼膏劑(ji)切割的刀具(ju)設(shè)計(jì)來(lai)解決(jue)［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望

中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑多(duo)以原生藥(yao)粉、浸膏入(ru)藥，制劑原(yuan)料的(de)理化性質(zhì)及(ji)混合均勻度是(shi)決定其(qi)成型(xing)工藝成(cheng)功的兩大關(guān)鍵(jian)因素。面(mian)對(duì)各種(zhong)不同臨床用途(tu)的中藥處(chu)方，需要(yao)根據(jù)藥物的物(wu)性特點(diǎn)(dian)結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)性質(zhì)設(shè)(she)計(jì)系列通用基(ji)質(zhì)處方，以(yi)方便質(zhì)量控(kong)制和個(gè)性化(hua)給藥。因(yin)此，在建立原料(liao)藥和輔料的(de)物性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探討“原(yuan)料理化性(xing)質(zhì)-成型工(gong)藝-制劑(ji)質(zhì)量”三者之間(jian)的相關(guān)(guan)性，根(gen)據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)(ku)信息調(diào)整輔料(liao)及工藝(yi)參數(shù)，實(shí)現(xiàn)(xian)無需預(yù)實(shí)驗(yàn)、快(kuai)速成(cheng)型且(qie)具有(you)高載藥量的目(mu)標(biāo)。

臨方(fang)制劑意(yi)味著(zhe)方多量(liang)少，手工(gong)制備和大型機(jī)(ji)械制備(bei)都無(wu)法*契合其(qi)需求。目(mu)前標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備自動(dòng)化程(cheng)度低，故需要(yao)開發(fā)小型自動(dòng)(dong)化生產(chǎn)設(shè)(she)備，但具體(ti)問題體現(xiàn)在藥(yao)膜涂層(ceng)存在氣(qi)泡、藥(yao)膏涂布不均勻(yun)、縱切時(shí)膏體溢(yi)出、藥膏邊(bian)緣呈鋸齒(chi)形等(deng)［36］。缺乏規(guī)格合(he)適的標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)設(shè)備將(jiang)大大制(zhi)約臨方外用(yong)制劑的發(fā)展，故(gu)可將自主(zhu)研發(fā)核心設(shè)(she)備、縮小優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大型設(shè)(she)備雙線(xian)并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)(xian)小規(guī)模的機(jī)(ji)械化生(sheng)產(chǎn)，從而(er)提高(gao)制備效率，保(bao)證質(zhì)量穩(wěn)定(ding)。

凝膠(jiao)貼膏劑作(zuo)為半(ban)固體制劑，其含(han)水量高，加載藥(yao)物后容易發(fā)生(sheng)霉變，添(tian)加適(shi)量的抑菌劑、制(zhi)劑環(huán)境滿(man)足D 級(jí)潔凈要求(qiu)等手段可(ke)保證(zheng)大部分臨方外(wai)用制劑的用藥(yao)安全(quan)需求(qiu)。目前，臨方(fang)制劑都(dou)缺乏相應(yīng)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)(zhi)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行中成(cheng)藥制劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)合臨方(fang)制劑的(de)特點(diǎn)，建(jian)立中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范。

總之，凝(ning)膠貼膏(gao)劑作為(wei)一種新(xin)型制劑，具有載(zai)藥量(liang)高、使用方便(bian)、藥效持久等(deng)優(yōu)點(diǎn)，符合(he)中醫(yī)藥(yao)臨床(chuang)診療需求。目(mu)前，中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的開發(fā)(fa)還處于初級(jí)階(jie)段，開發(fā)(fa)時(shí)應(yīng)注(zhu)重對(duì)(dui)原料藥(yao)理化性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)的(de)系統(tǒng)研究(jiu)與分析，選擇(ze)適宜的輔(fu)料種類和規(guī)格(ge)，確定普適性(xing)處方(fang)及工藝，研(yan)發(fā)小(xiao)型自動(dòng)(dong)化設(shè)備。在(zai)提升凝膠貼膏(gao)劑的制備工(gong)藝與質(zhì)(zhi)量的(de)同時(shí)，進(jìn)一(yi)步擴(kuò)(kuo)大該(gai)制劑(ji)的臨床應(yīng)用(yong)領(lǐng)域，助力臨方(fang)制劑技術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料來(lai)源：項(xiàng)金曦，朱(zhu)森發(fā)，林曉(xiao)，張磊，洪燕龍，沈(shen)嵐。中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)及展望。上(shang)海中(zhong)醫(yī)藥大學(xué)學(xué)(xue)報(bào)。2022年。

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