臨方制劑(ji)是指針對依(yi)據(jù)辨證治(zhi)療需要和藥物(wu)性能所開具的(de)臨時調(diào)配處方(fang)，按照患者需(xu)要加工成(cheng)不同劑型的制(zhi)劑。傳統(tǒng)中藥臨(lin)方外用(yong)制劑包(bao)括散(san)劑、軟膏劑(ji)、糊劑、膏藥、水(shui)劑、乳(ru)劑及煙熏(xun)劑等多種劑型(xing)，可用于治(zhi)療局部(bu)疾病，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)(chuang)面［1］、糖尿病潰(kui)瘍足［2］、銀屑(xie)?。?］、濕疹［4］等(deng)，同時，在防治(zhi)肺科疾病如(ru)哮喘［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等方面(mian)亦有(you)顯著效果，此(ci)外，還對關(guān)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛［8］等具有顯(xian)著療效。然而(er)，洗劑、黑(hei)膏藥及(ji)外用散劑等傳(chuan)統(tǒng)外用制劑存(cun)在載藥量(liang)小、生(sheng)物利用度(du)低、污染(ran)衣物等缺(que)陷，且手工制備(bei)劑量(liang)不精確、工(gong)藝粗放，無(wu)法滿(man)足高質(zhì)量(liang)臨方制劑(ji)的需(xu)求。

凝膠貼膏(gao)劑又稱(cheng)巴布劑，是以水(shui)溶性(xing)高分(fen)子材料(liao)為主要(yao)基質(zhì)，加入藥物(wu)，涂布于無紡(fang)布上，制(zhi)成的(de)外用制(zhi)劑。目前，在中(zhong)藥新(xin)藥開發(fā)中，已有(you)多種外用中(zhong)藥劑型如散劑(ji)、油膏、洗劑、酊(ding)劑被(bei)成功改(gai)進(jìn)為凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑可容納(na)中藥(yao)粉末(mo)及提取(qu)物，且具有(you)制備工藝(yi)相對簡(jian)單、生(sheng)產(chǎn)周期(qi)短等優(yōu)點(diǎn)，有(you)望成為中藥(yao)臨方制劑的(de)候選劑型。

本文從臨(lin)方外用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)，探索(suo)中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的發(fā)展(zhan)方向(xiang)，總結(jié)歸納中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的制(zhi)劑技(ji)術(shù)現(xiàn)狀(zhuang)、劑型特點(diǎn)、成型(xing)關(guān)鍵影(ying)響因(yin)素及影響(xiang)規(guī)律，以期(qi)通過(guo)對中(zhong)藥制劑原(yuan)料物理性質(zhì)的(de)系統(tǒng)性研究，探(tan)尋中藥外用(yong)臨方(fang)制劑的開(kai)發(fā)思路，形成成(cheng)型率高(gao)、制備(bei)簡單(dan)、一次成型周期(qi)短、具有普適性(xing)的臨方凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)處方(fang)及工(gong)藝，為(wei)中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的開發(fā)(fa)提供啟示。

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1 中藥臨方外用(yong)制劑的研(yan)究現(xiàn)狀及(ji)發(fā)展方向

1.1 中藥臨(lin)方外用制劑的(de)研究(jiu)現(xiàn)狀在臨方(fang)制劑的

實際應(yīng)(ying)用中，丸劑(ji)、散劑(ji)、膏劑應(yīng)用(yong)最多，顆粒劑(ji)、膠囊劑(ji)、袋泡茶［10］、合(he)劑、糖漿劑［11］、酒(jiu)劑［12］、外用貼敷散(san)、外用膏劑(ji)、栓劑等僅有少(shao)量文(wen)獻(xiàn)報(bao)道。從文獻(xiàn)報(bao)道來看，臨(lin)方外用(yong)制劑研(yan)究所(suo)占比(bi)例有限，工(gong)藝較為簡(jian)單［13-14］。鄧丙戌等［15］報(bao)道，由于多(duo)種原因，多年(nian)來中藥(yao)臨方(fang)調(diào)配主要(yao)被應(yīng)用于內(nèi)(nei)服中藥(yao)方面；而對(dui)于外用中(zhong)藥，尤其(qi)對于皮膚病(bing)外用中(zhong)藥的臨方調(diào)(diao)配，遠(yuǎn)未(wei)受到重視。實際(ji)上，由于皮膚(fu)病發(fā)于(yu)體表，在(zai)治療中外用(yong)中藥發(fā)揮著(zhe)非常重要(yao)的作用，如皮(pi)膚病(bing)中的皮疹類(lei)型眾多(duo)，并且在(zai)多種因素(su)（包括發(fā)(fa)病部位、季節(jié)、性(xing)別、年(nian)齡、刺激、過敏(min)等）的(de)影響下，這些(xie)皮疹在不斷(duan)變化，特(te)別需要(yao)對外用中藥進(jìn)(jin)行臨方(fang)調(diào)配，以適應(yīng)(ying)臨床中不(bu)斷變化的情(qing)況，從而達(dá)(da)到不(bu)斷提高療(liao)效的目的。因(yin)此，臨方(fang)外用制劑(ji)也應(yīng)受到(dao)重視。遺憾的是(shi)，可能由于技(ji)術(shù)及(ji)設(shè)備開(kai)發(fā)水平的(de)限制(zhi)，相對于(yu)口服制劑，臨方(fang)外用制劑的應(yīng)(ying)用較少。

1.2 中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的發(fā)展方向(xiang) ?

臨方外(wai)用制劑與中成(cheng)藥外用制(zhi)劑的根本(ben)區(qū)別在(zai)于其能(neng)滿足患者個(ge)性化(hua)需求，達(dá)到(dao)“一人一(yi)方一劑(ji)”的要求。在(zai)具體(ti)制劑(ji)過程中，必須滿(man)足以下幾個要(yao)求：①小(xiao)批量生產(chǎn)，一般(ban)為7 d 或14 d 的(de)處方用(yong)量，遠(yuǎn)低(di)于大生(sheng)產(chǎn)kg 級用量；②需(xu)要一次(ci)成型，因每位(wei)患者的處方藥(yao)味不(bu)盡相同(tong)，物料的理化(hua)性質(zhì)不一(yi)，需操作者快(kuai)速判斷(duan)物料的(de)特性，快速(su)正確調(diào)整(zheng)工藝參數(shù)，一(yi)次成型，沒有大(da)規(guī)模生產(chǎn)(chan)的試(shi)生產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工(gong)周期必須(xu)短，至(zhi)多1~2 d，否則延誤用(yong)藥時間。

基于(yu)以上的要(yao)求，傳統(tǒng)臨方(fang)外用制劑劑(ji)型無法滿(man)足，且存在一(yi)系列問(wen)題，主要(yao)體現(xiàn)(xian)在以下(xia)幾個方面：①普(pu)遍存在易沾(zhan)污衣(yi)物、生物利(li)用度(du)低、載藥量(liang)低的缺點(diǎn)，患者(zhe)使用的順應(yīng)(ying)性不佳，如糊(hu)劑、油膏等；②存在(zai)皮膚安(an)全性問題(ti)，主要涉(she)及黑膏藥、藥(yao)油等，以皮(pi)膚系統(tǒng)不良反(fan)應(yīng)為主，表(biao)現(xiàn)為蕁(xun)麻疹、藥(yao)疹等，甚(shen)至出現(xiàn)(xian)呼吸(xi)困難或(huo)過敏(min)性休克(ke)等，也有出(chu)現(xiàn)循環(huán)(huan)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)(tong)、血液系統(tǒng)及(ji)消化系(xi)統(tǒng)等不良反應(yīng)(ying)的報道；③部(bu)分劑型工藝復(fù)(fu)雜，加工(gong)周期長，如膏藥(yao)的制備(bei)涉及5 個耗時(shi)較長的步(bu)驟，僅去火毒一(yi)項就(jiu)需要浸泡(pao)3~7 d，無法(fa)快速應(yīng)對患者(zhe)的病情(qing)變化，不符(fu)合臨方制劑快(kuai)速響應(yīng)患者需(xu)求的本質(zhì)要(yao)求。因此，并(bing)非適用于(yu)成藥的(de)外用劑型(xing)都適宜開發(fā)(fa)為臨方外用(yong)制劑。然而，凝膠(jiao)貼膏劑載藥(yao)量大、保濕透(tou)氣性好；皮膚(fu)相容性(xing)好，能(neng)水合角(jiao)質(zhì)層，促進(jìn)藥(yao)物透過，提高生(sheng)物利用(yong)度；可反復(fù)(fu)揭貼，對衣(yi)物污染少，給藥(yao)量可控。同(tong)時，凝膠貼膏(gao)劑的一次成(cheng)型性和影響(xiang)制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)(guan)鍵因素基(ji)本清晰，有條件(jian)形成通用處方(fang)，通過簡單(dan)的制備工(gong)藝及(ji)較短的加(jia)工周(zhou)期來獲得，可(ke)解決目前中(zhong)藥臨方外用制(zhi)劑的現(xiàn)存(cun)問題(ti)，是中藥臨(lin)方外(wai)用制劑的適宜(yi)劑型。

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2 中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑制備的(de)關(guān)鍵因素

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑分為3 層，即(ji)背襯層、膏(gao)體層和防(fang)黏層(ceng)。背襯層和(he)防黏層(ceng)起載體(ti)和保(bao)護(hù)膏體的作(zuo)用，而膏體(ti)層為水溶性高(gao)分子骨架結(jié)(jie)構(gòu)，由基質(zhì)和(he)藥物組(zu)成，在使用過程(cheng)中產(chǎn)生(sheng)黏性，與(yu)皮膚緊密貼合(he)，是凝(ning)膠貼膏(gao)劑的主(zhu)要組成(cheng)部分。根(gen)據(jù)原(yuan)料藥性(xing)質(zhì)對基質(zhì)的(de)配方(fang)、比例進(jìn)行調(diào)(diao)整是通用(yong)處方研究(jiu)的核(he)心，對凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)的成型起(qi)關(guān)鍵影(ying)響。目前，對(dui)中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的研究較少，可(ke)在現(xiàn)有中藥(yao)凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)研究上尋找(zhao)規(guī)律，以指(zhi)導(dǎo)中(zhong)藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑通用處方的(de)研究。

2.1 基質(zhì)對臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成(cheng)型性的影(ying)響

臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)輔料組成(cheng)包括基質(zhì)材(cai)料、交聯(lián)(lian)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，視(shi)原料藥的理(li)化性(xing)質(zhì)可(ke)增加增黏劑、螯(ao)合劑、促透劑等(deng)。通用處方基(ji)質(zhì)的配方、比例(li)選擇應(yīng)以生(sheng)產(chǎn)的順(shun)利進(jìn)行(xing)及制劑具(ju)有良好的黏著(zhe)力、含水量和(he)機(jī)械強(qiáng)度為(wei)導(dǎo)向(xiang)。此外，為響(xiang)應(yīng)臨方制(zhi)劑快速成(cheng)型的需求(qiu)，交聯(lián)速度(du)應(yīng)比普通凝膠(jiao)貼膏(gao)劑更快。

凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)材料(liao)包括聚丙烯酸(suan)鈉、聚乙烯(xi)醇、殼(ke)聚糖、卡波姆(mu)等，其中，聚(ju)丙烯酸鈉(na)是中藥凝膠(jiao)貼膏劑的(de)zui常用基質(zhì)(zhi)材料，其操作性(xing)更好，分子結(jié)構(gòu)(gou)為大分子(zi)鏈狀(zhuang)，與小分子多(duo)羥基(ji)交聯(lián)劑結(jié)合(he)形成立體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)(gou)，具有載藥作(zuo)用，推薦其(qi)作為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)通用處方的基(ji)質(zhì)材料。以聚丙(bing)烯酸鈉(na)作為基質(zhì)的凝(ning)膠貼膏本(ben)質(zhì)上是交聯(lián)(lian)型凝(ning)膠，用量過多(duo)時，膏體可能交(jiao)聯(lián)過度，黏(nian)性會顯著降(jiang)低甚至(zhi)沒有黏性；若(ruo)用量不足，則(ze)內(nèi)聚力不夠(gou)，易導(dǎo)致揭貼后(hou)有殘留。同(tong)一種類(lei)交聯(lián)材料的不(bu)同型號也會對(dui)基質(zhì)成型(xing)造成影響，通(tong)過比較聚(ju)丙烯酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同(tong)種類不同(tong)分子量的(de)基質(zhì)材料(liao)可知，羧基含量(liang)更多的NP-800 交聯(lián)(lian)固化速度更(geng)快，黏性更(geng)高［16］，但同時(shi)更容(rong)易導(dǎo)致(zhi)局部交(jiao)聯(lián)過(guo)快、交聯(lián)不(bu)均勻，出現(xiàn)結(jié)(jie)團(tuán)現(xiàn)象(xiang)。由于臨方(fang)凝膠貼膏劑需(xu)要適用(yong)于更(geng)多種類、不(bu)同物性原料(liao)藥的需求，故(gu)建議選用固(gu)化速度(du)適中的(de)NP-700 作為臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基質(zhì)材料。

甘羥(qiang)鋁、氫氧化(hua)鋁、氯化(hua)鋁等作(zuo)為交聯(lián)(lian)劑提供Al3+，與基(ji)質(zhì)材料中(zhong)的羧基、羥(qiang)基發(fā)(fa)生交聯(lián)，形成交(jiao)聯(lián)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑(ji)用量增加，交聯(lián)(lian)作用增強(qiáng)，膏體(ti)內(nèi)聚力和初(chu)黏力均(jun)增大，但交聯(lián)劑(ji)用量(liang)過多會(hui)導(dǎo)致交(jiao)聯(lián)過度，使(shi)內(nèi)聚力過大(da)，膏體黏附性降(jiang)低，甚至無(wu)黏性，而交聯(lián)(lian)劑用量(liang)過少則(ze)交聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)(nei)聚力差，易(yi)出現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等(deng)［18］對氯(lv)化鋁(lv)、甘羥鋁和(he)氫氧化鋁3 種交(jiao)聯(lián)劑進(jìn)行優(yōu)選(xuan)，在不添加(jia)填充劑的條件(jian)下，三者的(de)交聯(lián)(lian)速度依次降低(di)、強(qiáng)度依次降低(di)，且氫氧化鋁(lv)組和氯化鋁組(zu)基質(zhì)的均勻(yun)性明顯(xian)低于甘羥(qiang)鋁組，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶有結(jié)塊(kuai)，不符(fu)合臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)應(yīng)用需求，因(yin)此推薦(jian)選用甘羥(qiang)鋁作為交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子具有(you)路易斯（Lewis）酸(suan)的行為特征(zheng)，易與(yu)中性（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配位(wei)形成絡(luò)(luo)合物，絡(luò)(luo)合物(wu)越穩(wěn)定，鋁離(li)子越不易(yi)從絡(luò)合物(wu)中解離出來(lai)，凝膠體系的(de)交聯(lián)(lian)速度越慢。這(zhe)說明凝膠基(ji)質(zhì)的交聯(lián)反應(yīng)(ying)不是勻(yun)速完成的(de)，局部交(jiao)聯(lián)速度過快(kuai)會導(dǎo)致膏體(ti)流動性變差(cha)，使涂布厚度(du)不均勻，甚(shen)至無法涂布。這(zhe)對需要(yao)快速成(cheng)型的臨方(fang)凝膠貼膏劑而(er)言無疑是(shi)最大的制劑(ji)困難，實踐中(zhong)可以通過(guo)調(diào)節(jié)體系(xi)的pH 值起到(dao)調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)的(de)作用。目前，凝(ning)膠貼(tie)膏劑常用的(de)pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑有酒石酸(suan)、乳酸(suan)、蘋果酸和(he)檸檬(meng)酸，對應(yīng)(ying)的交聯(lián)(lian)速度由快到慢(man)排序依次為(wei)酒石酸(suan)>乳酸>蘋果酸(suan)>檸檬(meng)酸［19］。加(jia)入調(diào)節(jié)劑會(hui)降低凝膠基(ji)質(zhì)的彈性(xing)，彈性降低程(cheng)度與調(diào)節(jié)劑(ji)化學(xué)結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基與(yu)羧基的個(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比值不(bu)等的情況(kuang)下，羥基(ji)與羧基個(ge)數(shù)比越(yue)大，凝膠基質(zhì)彈(dan)性下降越小(xiao)［19］。因此，推薦(jian)羥基與羧(suo)基個數(shù)比(bi)最大、交聯(lián)速(su)度最快的酒(jiu)石酸作為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)，以降低(di)環(huán)境的(de)酸性，加快交聯(lián)(lian)反應(yīng)速度。針對(dui)這一問題，除了(le)調(diào)整基質(zhì)的pH 值(zhi)，還可加(jia)入螯合劑(ji)乙二胺四乙(yi)酸（EDTA），通過(guo)其與(yu)部分(fen)游離的鋁(lv)離子螯合(he)來降低(di)反應(yīng)速(su)率，使固化(hua)時間與生產(chǎn)(chan)工藝(yi)相適應(yīng)，從而(er)保證充足的涂(tu)布時間［20-21］。加入(ru)中藥浸(jin)膏后的(de)基質(zhì)，其初(chu)黏性、持黏(nian)性均弱于空(kong)白基質(zhì)，故必要(yao)時需(xu)要額外添加增(zeng)黏劑。然而，不同(tong)種類的(de)增黏劑其增黏(nian)效果不同，如(ru)：卡波姆作(zuo)增黏(nian)劑的基質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨其用(yong)量的增加而先(xian)增加(jia)后減(jian)小的趨勢(shi)［18］；以聚乙烯(xi)吡咯烷酮(tong)（PVP）K30作增(zeng)黏劑(ji)的基質(zhì)，其用量(liang)越大(da)，黏性(xing)越大，但用(yong)量過(guo)大則會(hui)導(dǎo)致(zhi)膏體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥對臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影(ying)響

原料藥的復(fù)(fu)雜性是臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑區(qū)(qu)別于普通凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的特征所在(zai)，也是臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的(de)主要制劑難點(diǎn)(dian)。這意味著無基(ji)質(zhì)處(chu)方篩選的預(yù)實(shi)驗在通用基(ji)質(zhì)處方的基礎(chǔ)(chu)上僅能(neng)作較(jiao)小調(diào)整(zheng)，須快速成型(xing)，且一次成(cheng)型率高(gao)。所載藥物會(hui)對一(yi)次成型率造成(cheng)巨大影(ying)響，其形式(shi)有三，包括原生(sheng)藥粉、浸膏或兩(liang)者同時存在，3 種(zhong)形式均(jun)可在結(jié)合臨(lin)床需求的前(qian)提下應(yīng)用(yong)于臨方凝膠貼(tie)膏劑。凝(ning)膠貼膏劑所載(zai)藥物(wu)會對其凝膠(jiao)骨架(jia)的完整性造成(cheng)較大影響，表現(xiàn)(xian)為載藥凝(ning)膠貼膏(gao)劑的黏彈性(xing)稍遜于空(kong)白基質(zhì)(zhi)，保水性(xing)也有所(suo)降低，儲存中(zhong)易吸水導(dǎo)致(zhi)黏度降低［22］。

原生藥粉可(ke)作為基(ji)質(zhì)填充劑，其效(xiao)果與其他(ta)填充劑無明(ming)顯差異。這提示(shi)原生藥粉在實(shi)際運(yùn)用中(zhong)具有“藥輔合(he)一”的特性(xing)，可作填充劑，且(qie)可作為藥(yao)物成(cheng)分與中(zhong)藥浸膏(gao)形成雙(shuang)儲庫，即在(zai)第一儲庫中(zhong)藥浸膏的濃(nong)度降低后，中藥(yao)細(xì)粉被制(zhi)劑中的(de)水分提取出有(you)效部位來不斷(duan)彌補(bǔ)(bu)濃度，從(cong)而延長藥物作(zuo)用時間［23］。然(ran)而，由于原生藥(yao)粉的吸濕(shi)性，可能會導(dǎo)(dao)致載有中藥細(xì)(xi)粉的臨方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)品中帶有較(jiao)多氣泡，引起皮(pi)膚黏著性和(he)活動關(guān)節(jié)(jie)追隨性(xing)不佳［24］，這(zhe)可能會為臨方(fang)凝膠貼膏劑實(shi)際應(yīng)用帶來一(yi)定的(de)困難。

中藥浸膏(gao)成分復(fù)雜，其(qi)理化(hua)性質(zhì)(zhi)（如極性、溶解(jie)性、揮發(fā)性、pH 值(zhi)等）存(cun)在較大(da)差異［20］，對(dui)最終凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型具(ju)有重要(yao)影響。首先(xian)，基質(zhì)(zhi)與浸膏間(jian)的合理配比對(dui)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的成型有(you)重大影響：加入(ru)浸膏量(liang)過多時，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時間較長(zhang)，基質(zhì)成(cheng)型較(jiao)慢，且會有(you)少量(liang)的藥(yao)液滲出膜(mo)面，影響最終(zhong)產(chǎn)品的成型［18］。因(yin)此，在保(bao)證制劑成型的(de)條件下，為(wei)了滿足臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑快速成(cheng)型的(de)需求，其(qi)最大載(zai)藥量(liang)應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥浸膏(gao)的相(xiang)對密度應(yīng)為(wei)1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時的(de)凝膠貼膏劑成(cheng)型性良好(hao)，可分散均(jun)勻［26］。在成型過(guo)程中，浸膏稠度(du)過大(da)可能會導(dǎo)致(zhi)分散困難、結(jié)團(tuán)(tuan)等影響膏體含(han)量均勻性的(de)制劑難題，可(ke)通過適當(dāng)加入(ru)液體(ti)石蠟或提高(gao)甘油含(han)量，從而降低(di)涂布(bu)黏稠度，保障(zhang)膏體的(de)均勻性(xing)和延展(zhan)性［27］。

由于凝(ning)膠貼膏劑的成(cheng)型過程(cheng)是一個持(chi)續(xù)的化學(xué)反應(yīng)(ying)過程(cheng)，中藥浸膏(gao)的化學(xué)性(xing)質(zhì)對最(zui)終成(cheng)型的影響甚至(zhi)超過載藥量(liang)、相對(dui)密度、稠度等物(wu)理性質(zhì)。在儲存(cun)過程中，載有中(zhong)藥浸(jin)膏的(de)凝膠貼膏劑會(hui)出現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減(jian)小或(huo)膏體黏性變(bian)大而難以(yi)揭開(kai)防黏(nian)層等(deng)問題，這可(ke)能要?dú)w(gui)因于中(zhong)藥浸膏與空白(bai)基質(zhì)中的Al3+、羧(suo)基、螯合劑EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反應(yīng)［20］。由于(yu)凝膠(jiao)骨架(jia)材料只有在(zai)酸性環(huán)境(jing)下才會發(fā)生交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故而(er)制備(bei)凝膠(jiao)貼膏劑時會添(tian)加一定(ding)量的酒(jiu)石酸等(deng)調(diào)節(jié)(jie)劑以降(jiang)低環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)(dang)原料藥(yao)含酸(suan)性成分時，可減(jian)少酒石酸等的(de)添加量，從而有(you)利于凝膠貼膏(gao)劑成型。但(dan)過酸(suan)的中(zhong)藥如酸(suan)棗仁、五(wu)味子等(deng)，會導(dǎo)致體系(xi)pH 值偏低，基質(zhì)(zhi)交聯(lián)固化(hua)速度(du)過快，進(jìn)而出現(xiàn)(xian)局部交聯(lián)不均(jun)勻的現(xiàn)象(xiang)，影響(xiang)凝膠貼膏劑的(de)剝離強(qiáng)度［19］。因(yin)此，處方中(zhong)含有此(ci)類過酸原料藥(yao)的臨方凝膠貼(tie)膏劑應(yīng)視(shi)情況(kuang)調(diào)整干(gan)燥熟化溫(wen)度，適當(dāng)延(yan)長熟化時間［28-29］，以(yi)滿足臨(lin)方制劑(ji)快速成型(xing)的要求。亦(yi)可通過添加螯(ao)合劑(ji)，與交(jiao)聯(lián)劑中部分游(you)離的鋁離(li)子螯合，從(cong)而降低反應(yīng)速(su)率，較好解決(jue)此類酸(suan)性中(zhong)藥原料藥的問(wen)題。

當(dāng)處方中(zhong)有人參、三七(qi)等富(fu)含皂(zao)苷類成(cheng)分的中藥原(yuan)料藥時，不(bu)同入藥形式對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)成型性具有(you)不同的影(ying)響。當(dāng)以原生藥(yao)粉入藥(yao)時，因其吸濕性(xing)、比表面積大(da)，易造成膏體的(de)含水量波(bo)動和pH 值(zhi)變化，從(cong)而影響膏體(ti)黏性［30］；以浸(jin)膏入藥時，皂苷(gan)類成分溶于(yu)水后(hou)會形成肥(fei)皂泡沫狀，使(shi)凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)蓬(peng)松而多泡，不利(li)于涂布(bu)或影響制劑的(de)外觀(guan)。同時，皂苷(gan)類成分在高(gao)溫下不(bu)穩(wěn)定，會對臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的(de)成型造成一定(ding)的困難［25］。針(zhen)對這種情況(kuang)，目前有效的(de)解決辦(ban)法是加(jia)入適量氮酮或(huo)表面活性(xing)劑，起到消泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方中有富(fu)含脂肪油的(de)中藥原(yuan)料藥時，由(you)于凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)的水溶性較(jiao)強(qiáng)，在長期(qi)保存過(guo)程中會因油脂(zhi)和膏體(ti)互溶性(xing)差而溢出藥液(ye)。根據(jù)目前凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)研究，尚(shang)無通過改變基(ji)質(zhì)處方來(lai)改善(shan)這一現(xiàn)象的解(jie)決方案，或可(ke)選用由(you)液體石(shi)蠟與(yu)聚乙(yi)烯或脂肪(fang)油與膠(jiao)體硅或鋁皂、鋅(xin)皂等構(gòu)成(cheng)的油性(xing)凝膠基(ji)質(zhì)作為基質(zhì)(zhi)材料［32］。

2.3 中間體物性(xing)參數(shù)對臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型性的(de)影響

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)(lian)機(jī)制包括交(jiao)聯(lián)過程(cheng)中金屬離(li)子與(yu)凝膠(jiao)骨架(jia)所形成絡(luò)合物(wu)的穩(wěn)(wen)定性(xing)、解離速(su)度、交聯(lián)速度、交(jiao)聯(lián)程(cheng)度及各類(lei)成分在交(jiao)聯(lián)過程中所表(biao)現(xiàn)的行(xing)為特點(diǎn)。簡單(dan)依靠《藥典(dian)》中所規(guī)定(ding)的包括含膏量(liang)、賦形(xing)性、黏附力、含(han)量均(jun)勻度在內(nèi)的(de)檢測項目，無法(fa)及時(shi)調(diào)整凝膠貼(tie)膏劑的制備(bei)處方(fang)及工(gong)藝，因(yin)此，可以引入新(xin)的物(wu)性評價方法(fa)，通過評(ping)價臨方凝膠貼(tie)膏劑涂(tu)布前膏體的(de)物理性(xing)質(zhì)，從而對處(chu)方及(ji)工藝做(zuo)出合理的調(diào)整(zheng)。

黏彈性是高(gao)分子材料的重(zhong)要特征，凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)基質(zhì)作(zuo)為一種(zhong)高分(fen)子材料，其(qi)黏彈性可(ke)通過流(liu)變學(xué)(xue)測試快速評(ping)價。流變學(xué)測(ce)試可迅速(su)和精確地反(fan)映凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)的內(nèi)(nei)部行為，通(tong)過振幅掃描測(ce)試，評估(gu)基質(zhì)的線(xian)性黏彈區(qū)（LVE），并可(ke)引入儲(chu)存模量G′、損耗(hao)模量G″、復(fù)模量G*和(he)阻尼因子(zi)tanδ 等流變學(xué)指(zhi)標(biāo)對臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)中間體(ti)進(jìn)行評價。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝膠貼(tie)膏劑的彈(dan)性和黏(nian)性，G*表現(xiàn)(xian)其整體黏(nian)彈性，并指示凝(ning)膠強(qiáng)度及其(qi)聚合(he)物分子(zi)的糾纏密度［33］，阻(zu)尼因(yin)子tanδ 則可指示(shi)是否(fou)交聯(lián)及凝膠(jiao)貼膏劑的(de)柔軟程(cheng)度［19，33］。各流變(bian)參數(shù)測(ce)試方法簡便(bian)快速，且能根據(jù)(ju)參數(shù)快(kuai)速調(diào)整處方(fang)及工(gong)藝，有利于臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的快(kuai)速制(zhi)備。此(ci)外，食品(pin)工程中常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀(yi)對高(gao)分子材料進(jìn)(jin)行評價(jia)，評價(jia)所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性屬(shu)于機(jī)械和流變(bian)學(xué)的物理性質(zhì)(zhi)，對臨方凝膠貼(tie)膏劑的物性(xing)評價有一(yi)定指導(dǎo)(dao)意義，可(ke)借鑒(jian)的質(zhì)構(gòu)參數(shù)(shu)包括硬度(du)、黏附性、彈性、內(nèi)(nei)聚性等(deng)。

2.4 工藝對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性的(de)影響

凝膠貼膏劑(ji)的制備(bei)工藝(yi)包括前(qian)處理、混合(he)、涂布、靜(jing)置熟(shu)化，每一步都可(ke)影響成品的(de)最終效(xiao)果。為保證臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的穩(wěn)定(ding)性，除應(yīng)確定臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑的(de)通用處方，還(hai)應(yīng)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)化(hua)的制備工藝。

物料(liao)添加順序和禁(jin)忌會影(ying)響膏體的固化(hua)成型(xing)。制備中，應(yīng)(ying)分別混合均(jun)勻水相(xiang)、油相，視藥物(wu)的相(xiang)容性將其混入(ru)水相(xiang)或油相，再將水(shui)相倒入(ru)油相，充(chong)分?jǐn)嚢杈鶆?，?chen)熱均勻涂布(bu)。適宜的(de)物料添加順(shun)序利于膏體(ti)的攪拌和(he)涂布，無拉絲(si)、氣泡少則制(zhi)得的凝(ning)膠貼膏(gao)表面平整光(guang)滑、富有(you)彈性、黏性(xing)適中［31］?；旌享?shun)序的禁(jin)忌包括：不(bu)能直接混合(he)基質(zhì)材料(liao)與水，這(zhe)一行為將(jiang)導(dǎo)致形(xing)成團(tuán)(tuan)塊，基質(zhì)材料(liao)外出(chu)形成(cheng)一層(ceng)致密的膜(mo)，使基質(zhì)混合(he)失?。桓视团c水(shui)不能同時加入(ru)，否則將(jiang)導(dǎo)致不溶團(tuán)(tuan)塊的產(chǎn)生［20］。由(you)于基質(zhì)黏性大(da)，基質(zhì)(zhi)混合(he)后極易產(chǎn)(chan)生氣泡等現(xiàn)(xian)象。制備過(guo)程中(zhong)需控制(zhi)適宜的攪拌(ban)速度(du)、攪拌時(shi)間，并保持同一(yi)攪拌方向，以(yi)降低膏體產(chǎn)生(sheng)氣泡(pao)的概率。攪(jiao)拌速(su)度過快易產(chǎn)(chan)生大氣泡(pao)，使成(cheng)品外(wai)觀均一(yi)性不佳，剪切(qie)力過(guo)大易(yi)造成高分子鏈(lian)斷裂，使機(jī)械(xie)強(qiáng)度不足，膏(gao)體附著力(li)不足［34］；而(er)攪拌(ban)速度(du)過慢則凝膠貼(tie)膏劑不(bu)易混合均勻［30，35］。綜(zong)合各文獻(xiàn)描述(shu)來看，目前(qian)實驗室(shi)等小規(guī)模制備(bei)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑時，可將(jiang)攪拌速度(du)控制在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)藥量(liang)和藥(yao)物性質(zhì)，在(zai)此范(fan)圍內(nèi)做出調(diào)(diao)整［35］。攪拌溫度對(dui)膏劑質(zhì)量(liang)也有一定的(de)影響(xiang)，溫度高，膏體(ti)形變較(jiao)快，易(yi)于混合(he)，能使(shi)膏體中各組(zu)分均勻(yun)分布，易于(yu)涂布，溫度太(tai)高又(you)會使膏(gao)體黏性下降(jiang)，故攪拌(ban)溫度應(yīng)(ying)控制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為(wei)宜［25］。

即使是同一藥(yao)物處方，不同(tong)批次(ci)間的涂布(bu)時間、晾干時長(zhang)、蓋膜時間(jian)等參數(shù)的不同(tong)，都會(hui)導(dǎo)致(zhi)凝膠貼膏劑中(zhong)的水分流(liu)失有差異［20］，因(yin)此制(zhi)備臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑時(shi)，要確(que)保涂布(bu)的各參數(shù)一(yi)致。靜置(zhi)過程中，將背襯(chen)層朝上可(ke)以縮短干燥(zao)時間，并需要根(gen)據(jù)藥(yao)物處方中各成(cheng)分的物(wu)化性質(zhì)調(diào)整適(shi)宜的熟化溫(wen)度和(he)濕度。推薦(jian)在25 ℃左右溫(wen)度較低(di)的環(huán)(huan)境下(xia)靜置熟化(hua)，這樣得到的(de)膏體(ti)柔軟、初(chu)黏力較好，膏(gao)面較光(guang)滑，且使用(yong)后無殘留(liu)或殘留較(jiao)少［34］，過高(gao)的熟(shu)化溫度(du)可導(dǎo)致(zhi)失水過(guo)多，出現(xiàn)皮膚追(zhui)隨性(xing)差、初黏力(li)和持黏力降低(di)的現(xiàn)象。不同相(xiang)對濕度的比(bi)較研(yan)究發(fā)現(xiàn)，低(di)濕環(huán)境的(de)靜置時間更短(duan)，但會導(dǎo)致膏(gao)體邊緣與(yu)中間干(gan)燥程(cheng)度不一致的現(xiàn)(xian)象；高濕環(huán)境靜(jing)置則(ze)膏體難(nan)以成型，易(yi)出現(xiàn)膏面(mian)爛面(mian)、蓋襯(chen)與膏體難(nan)以分離的現(xiàn)(xian)象［34］。加水混合(he)時易產(chǎn)生(sheng)團(tuán)塊，針對這一(yi)技術(shù)困(kun)難，李(li)慧敏等［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)(xian)，放置幾小時(shi)后再進(jìn)行攪拌(ban)可以混合(he)均勻。目前，當(dāng)其(qi)他步驟(zhou)出現(xiàn)不(bu)溶團(tuán)塊時(shi)，仍沒有較(jiao)好的(de)補(bǔ)救措施，需(xu)要重(zhong)新制備?？v(zong)切凝膠貼(tie)膏劑時如果(guo)出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)(xian)象，導(dǎo)致藥膏邊(bian)緣呈鋸(ju)齒狀，其原(yuan)因可能(neng)是膏體(ti)沒有剛性或黏(nian)稠度高(gao)。此問題可通(tong)過調(diào)整基(ji)質(zhì)處方或(huo)成型凝膠貼(tie)膏劑切割(ge)的刀具設(shè)計來(lai)解決［30］。

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3 小結(jié)(jie)與展望

中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑多(duo)以原生藥(yao)粉、浸膏入(ru)藥，制劑(ji)原料的理化(hua)性質(zhì)及(ji)混合(he)均勻(yun)度是決定(ding)其成型(xing)工藝成功的(de)兩大關(guān)鍵因(yin)素。面對各(ge)種不(bu)同臨床用途的(de)中藥(yao)處方，需要根(gen)據(jù)藥(yao)物的物性特點(diǎn)(dian)結(jié)合(he)制劑(ji)基質(zhì)性(xing)質(zhì)設(shè)計系列(lie)通用基質(zhì)處方(fang)，以方便質(zhì)量(liang)控制和個(ge)性化給藥。因(yin)此，在建立原料(liao)藥和輔料的物(wu)性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)(ju)庫的基礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探討(tao)“原料理化性質(zhì)(zhi)-成型工藝(yi)-制劑質(zhì)(zhi)量”三者之間的(de)相關(guān)性，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫信(xin)息調(diào)整(zheng)輔料及工藝(yi)參數(shù)，實現(xiàn)(xian)無需預(yù)實驗(yan)、快速成型且(qie)具有高載藥(yao)量的目標(biāo)。

臨方制(zhi)劑意味(wei)著方多量少(shao)，手工制(zhi)備和大型機(jī)(ji)械制(zhi)備都(dou)無法*契合(he)其需求。目前(qian)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)(she)備自(zi)動化程度低，故(gu)需要開發(fā)小(xiao)型自動化(hua)生產(chǎn)設(shè)備(bei)，但具體問題(ti)體現(xiàn)在藥(yao)膜涂層存在氣(qi)泡、藥膏涂(tu)布不均勻(yun)、縱切時膏體(ti)溢出、藥膏邊緣(yuan)呈鋸齒形等［36］。缺(que)乏規(guī)格合(he)適的標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)(chan)設(shè)備將大大制(zhi)約臨方外用制(zhi)劑的發(fā)展，故可(ke)將自主研發(fā)核(he)心設(shè)(she)備、縮小(xiao)優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大型設(shè)備雙(shuang)線并進(jìn)，實現(xiàn)小(xiao)規(guī)模的機(jī)(ji)械化生產(chǎn)(chan)，從而提高(gao)制備效率(lv)，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑(ji)作為半固(gu)體制劑(ji)，其含(han)水量高，加載藥(yao)物后(hou)容易發(fā)(fa)生霉變，添加(jia)適量的(de)抑菌劑、制劑環(huán)(huan)境滿足D 級潔凈(jing)要求等手段可(ke)保證大部分(fen)臨方外用(yong)制劑的用藥安(an)全需求(qiu)。目前，臨方制(zhi)劑都缺乏相(xiang)應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)范和質(zhì)(zhi)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行中(zhong)成藥制劑的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)合臨方(fang)制劑(ji)的特(te)點(diǎn)，建立中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的(de)生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作為(wei)一種新(xin)型制劑，具有(you)載藥量(liang)高、使用方便、藥(yao)效持(chi)久等優(yōu)點(diǎn)(dian)，符合中醫(yī)藥臨(lin)床診療(liao)需求。目前，中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的開發(fā)還(hai)處于(yu)初級(ji)階段，開發(fā)時應(yīng)(ying)注重對原料藥(yao)理化(hua)性質(zhì)、工藝參(can)數(shù)的系統(tǒng)研(yan)究與分析，選擇(ze)適宜的輔料種(zhong)類和規(guī)格，確(que)定普適(shi)性處方及工藝(yi)，研發(fā)小(xiao)型自動化設(shè)備(bei)。在提升凝膠(jiao)貼膏劑的制(zhi)備工藝與(yu)質(zhì)量的(de)同時，進(jìn)(jin)一步擴(kuò)大該(gai)制劑的臨(lin)床應(yīng)用領(lǐng)域，助(zhu)力臨方制(zhi)劑技術(shù)(shu)發(fā)展。

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資料來源(yuan)：項金(jin)曦，朱森發(fā)，林曉(xiao)，張磊(lei)，洪燕龍(long)，沈嵐。中(zhong)藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的研(yan)究現(xiàn)狀(zhuang)及展望。上海中(zhong)醫(yī)藥(yao)大學(xué)學(xué)報。2022年。

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