臨方制劑(ji)是指針對(duì)依(yi)據(jù)辨證治療需(xu)要和(he)藥物性能所開(kai)具的臨時(shí)(shi)調(diào)配處方(fang)，按照患者需(xu)要加(jia)工成不同劑(ji)型的制(zhi)劑。傳統(tǒng)中藥(yao)臨方(fang)外用制劑包括(kuo)散劑、軟(ruan)膏劑、糊劑(ji)、膏藥、水劑(ji)、乳劑及煙熏劑(ji)等多種(zhong)劑型，可用(yong)于治療局部疾(ji)病，如肛瘺(lou)術(shù)后(hou)創(chuàng)面［1］、糖(tang)尿病(bing)潰瘍足［2］、銀屑病(bing)［3］、濕疹［4］等，同時(shí)，在(zai)防治(zhi)肺科(ke)疾病如哮(xiao)喘［5］、過敏性鼻炎(yan)［6］等方(fang)面亦有顯著效(xiao)果，此外，還對(duì)(dui)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有顯著療效(xiao)。然而，洗劑、黑(hei)膏藥及外用(yong)散劑等傳統(tǒng)外(wai)用制劑存在(zai)載藥量小(xiao)、生物利用(yong)度低、污染衣物(wu)等缺陷(xian)，且手工制備劑(ji)量不精確、工(gong)藝粗放，無(wu)法滿(man)足高質(zhì)量臨方(fang)制劑的需求。

凝膠貼膏(gao)劑又稱巴(ba)布劑(ji)，是以水(shui)溶性高分子(zi)材料(liao)為主要(yao)基質(zhì)，加入藥物(wu)，涂布于無紡(fang)布上，制成的(de)外用(yong)制劑。目前，在(zai)中藥新(xin)藥開發(fā)中，已(yi)有多(duo)種外用(yong)中藥劑(ji)型如散劑(ji)、油膏、洗劑(ji)、酊劑被成功(gong)改進(jìn)為凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠貼膏(gao)劑可容納中藥(yao)粉末(mo)及提取物，且(qie)具有制(zhi)備工藝相對(duì)(dui)簡單、生產(chǎn)(chan)周期短等(deng)優(yōu)點(diǎn)，有望成為(wei)中藥臨方制劑(ji)的候選(xuan)劑型。

本文從臨(lin)方外用(yong)制劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀出(chu)發(fā)，探(tan)索中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的發(fā)展(zhan)方向，總結(jié)歸納(na)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)狀、劑型(xing)特點(diǎn)、成型(xing)關(guān)鍵影響(xiang)因素及(ji)影響規(guī)律(lv)，以期通過(guo)對(duì)中藥制劑原(yuan)料物理性質(zhì)的(de)系統(tǒng)性研究，探(tan)尋中藥外用(yong)臨方(fang)制劑的(de)開發(fā)思路(lu)，形成成型率(lv)高、制備簡(jian)單、一次成型周(zhou)期短、具有普適(shi)性的臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)處方(fang)及工藝(yi)，為中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的開發(fā)提供(gong)啟示。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀(zhuang)及發(fā)(fa)展方向

1.1 中藥(yao)臨方外用(yong)制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀在(zai)臨方制劑(ji)的

實(shí)際(ji)應(yīng)用中，丸(wan)劑、散劑、膏劑應(yīng)(ying)用最多，顆粒劑(ji)、膠囊劑、袋泡茶(cha)［10］、合劑、糖(tang)漿劑［11］、酒劑［12］、外用(yong)貼敷散、外(wai)用膏劑、栓(shuan)劑等僅有(you)少量文(wen)獻(xiàn)報(bào)道。從文獻(xiàn)(xian)報(bào)道(dao)來看，臨方外(wai)用制劑研(yan)究所占比例有(you)限，工(gong)藝較為簡單(dan)［13-14］。鄧丙戌等［15］報(bào)道(dao)，由于多種(zhong)原因(yin)，多年來中藥臨(lin)方調(diào)配主要(yao)被應(yīng)用(yong)于內(nèi)服中藥(yao)方面；而對(duì)于(yu)外用中藥，尤(you)其對(duì)于皮(pi)膚病外用中(zhong)藥的(de)臨方調(diào)配，遠(yuǎn)(yuan)未受到重(zhong)視。實(shí)際上，由于(yu)皮膚病發(fā)于體(ti)表，在治療中外(wai)用中藥發(fā)揮著(zhe)非常重要的作(zuo)用，如皮膚病中(zhong)的皮疹(zhen)類型眾(zhong)多，并(bing)且在多種因素(su)（包括發(fā)(fa)病部位、季(ji)節(jié)、性別、年齡(ling)、刺激、過(guo)敏等(deng)）的影響下，這(zhe)些皮疹在不斷(duan)變化，特(te)別需要(yao)對(duì)外用中藥(yao)進(jìn)行臨方調(diào)配(pei)，以適應(yīng)臨(lin)床中(zhong)不斷變化的情(qing)況，從而達(dá)到(dao)不斷提高(gao)療效的目的(de)。因此，臨方(fang)外用制劑也應(yīng)(ying)受到(dao)重視。遺(yi)憾的(de)是，可(ke)能由(you)于技(ji)術(shù)及設(shè)備開(kai)發(fā)水平的(de)限制，相對(duì)于(yu)口服制劑，臨方(fang)外用制劑的(de)應(yīng)用較(jiao)少。

1.2 中藥臨(lin)方外用制劑的(de)發(fā)展(zhan)方向(xiang) ?

臨方外(wai)用制劑(ji)與中成(cheng)藥外用(yong)制劑的(de)根本區(qū)別在于(yu)其能滿足(zu)患者個(gè)性(xing)化需求(qiu)，達(dá)到“一(yi)人一方一劑”的(de)要求。在具(ju)體制(zhi)劑過程(cheng)中，必須(xu)滿足以下幾個(gè)(ge)要求：①小(xiao)批量生產(chǎn)，一般(ban)為7 d 或14 d 的(de)處方用量(liang)，遠(yuǎn)低于大生(sheng)產(chǎn)kg 級(jí)用量；②需要(yao)一次成型，因(yin)每位患(huan)者的處(chu)方藥味不盡相(xiang)同，物(wu)料的理化(hua)性質(zhì)不一(yi)，需操(cao)作者快速判(pan)斷物料的(de)特性，快速(su)正確調(diào)(diao)整工藝參數(shù)(shu)，一次成型，沒(mei)有大規(guī)(gui)模生產(chǎn)的試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期必須(xu)短，至多(duo)1~2 d，否則延誤用藥(yao)時(shí)間。

基于以(yi)上的要求，傳(chuan)統(tǒng)臨方(fang)外用制劑(ji)劑型無法滿(man)足，且存在(zai)一系列問(wen)題，主要(yao)體現(xiàn)在以(yi)下幾個(gè)方面：①普(pu)遍存在易沾(zhan)污衣物(wu)、生物利用度低(di)、載藥量低的缺(que)點(diǎn)，患者(zhe)使用的順應(yīng)性(xing)不佳，如糊劑(ji)、油膏等(deng)；②存在(zai)皮膚安全性問(wen)題，主要涉及黑(hei)膏藥、藥油等，以(yi)皮膚系統(tǒng)(tong)不良反(fan)應(yīng)為主，表現(xiàn)(xian)為蕁麻(ma)疹、藥(yao)疹等，甚至出現(xiàn)(xian)呼吸困難或過(guo)敏性休克等，也(ye)有出現(xiàn)(xian)循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)(tong)及消化系統(tǒng)等(deng)不良反應(yīng)的報(bào)(bao)道；③部分劑型(xing)工藝復(fù)雜，加工(gong)周期長(zhang)，如膏藥的制(zhi)備涉及5 個(gè)耗(hao)時(shí)較長的步驟(zhou)，僅去火毒一(yi)項(xiàng)就需要(yao)浸泡(pao)3~7 d，無法快(kuai)速應(yīng)對(duì)患者(zhe)的病情(qing)變化(hua)，不符(fu)合臨方制劑快(kuai)速響應(yīng)(ying)患者需(xu)求的本(ben)質(zhì)要求(qiu)。因此，并(bing)非適用(yong)于成藥的外用(yong)劑型都適宜開(kai)發(fā)為臨方(fang)外用制劑。然(ran)而，凝膠(jiao)貼膏(gao)劑載藥量(liang)大、保濕透氣(qi)性好；皮膚(fu)相容性好(hao)，能水合(he)角質(zhì)層，促(cu)進(jìn)藥物(wu)透過，提(ti)高生(sheng)物利用度；可(ke)反復(fù)揭貼，對(duì)衣(yi)物污染少(shao)，給藥量可控。同(tong)時(shí)，凝膠貼(tie)膏劑的一次(ci)成型性和影(ying)響制劑質(zhì)量的(de)關(guān)鍵因(yin)素基本清晰(xi)，有條件形成(cheng)通用處方，通過(guo)簡單的制備(bei)工藝及較短的(de)加工周期來獲(huo)得，可(ke)解決目前中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑的現(xiàn)存問(wen)題，是中藥(yao)臨方(fang)外用制劑(ji)的適宜劑型(xing)。

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2 中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑制備(bei)的關(guān)鍵因素

凝膠貼膏劑(ji)分為3 層，即背襯(chen)層、膏體層和(he)防黏層。背襯(chen)層和防(fang)黏層起載(zai)體和保護(hù)(hu)膏體的作用(yong)，而膏體層為水(shui)溶性高(gao)分子骨架(jia)結(jié)構(gòu)，由基質(zhì)和(he)藥物組成，在(zai)使用過(guo)程中產(chǎn)(chan)生黏性，與(yu)皮膚(fu)緊密貼合，是凝(ning)膠貼(tie)膏劑的主要(yao)組成部分。根據(jù)(ju)原料藥性(xing)質(zhì)對(duì)基質(zhì)(zhi)的配方(fang)、比例進(jìn)(jin)行調(diào)整是(shi)通用(yong)處方研究的(de)核心(xin)，對(duì)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)的成型起(qi)關(guān)鍵影(ying)響。目前，對(duì)中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的研究(jiu)較少，可在(zai)現(xiàn)有中藥凝(ning)膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)研究上尋(xun)找規(guī)律，以(yi)指導(dǎo)中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑通用(yong)處方的(de)研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影(ying)響

臨方凝膠貼膏(gao)劑的輔料(liao)組成包括基質(zhì)(zhi)材料、交聯(lián)劑、交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)劑，視(shi)原料藥的理(li)化性質(zhì)可增加(jia)增黏劑、螯合劑(ji)、促透劑等(deng)。通用處方(fang)基質(zhì)的配方(fang)、比例選擇應(yīng)以(yi)生產(chǎn)的順利(li)進(jìn)行及(ji)制劑具(ju)有良好的(de)黏著力、含水量(liang)和機(jī)械(xie)強(qiáng)度(du)為導(dǎo)向(xiang)。此外，為響(xiang)應(yīng)臨方制劑快(kuai)速成型的需(xu)求，交聯(lián)速(su)度應(yīng)比普通凝(ning)膠貼膏劑(ji)更快。

凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)材料(liao)包括聚丙烯酸(suan)鈉、聚乙烯(xi)醇、殼(ke)聚糖、卡(ka)波姆(mu)等，其中(zhong)，聚丙(bing)烯酸鈉是(shi)中藥(yao)凝膠貼(tie)膏劑的zui常用(yong)基質(zhì)材(cai)料，其操(cao)作性(xing)更好，分子結(jié)(jie)構(gòu)為大分(fen)子鏈狀(zhuang)，與小分子(zi)多羥基(ji)交聯(lián)劑結(jié)合形(xing)成立體(ti)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具有(you)載藥作用，推薦(jian)其作為臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑通用(yong)處方的基質(zhì)材(cai)料。以聚丙烯酸(suan)鈉作為基質(zhì)(zhi)的凝膠(jiao)貼膏本質(zhì)上是(shi)交聯(lián)型凝膠，用(yong)量過多(duo)時(shí)，膏體可(ke)能交聯(lián)過度(du)，黏性(xing)會(huì)顯著降(jiang)低甚至沒有(you)黏性；若用量(liang)不足，則內(nèi)聚(ju)力不夠，易導(dǎo)致(zhi)揭貼后有殘留(liu)。同一種類(lei)交聯(lián)材料的不(bu)同型號(hào)也會(huì)對(duì)(dui)基質(zhì)成型(xing)造成影(ying)響，通過比較聚(ju)丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這(zhe)3 種同(tong)種類不同(tong)分子量(liang)的基質(zhì)材料可(ke)知，羧基含量更(geng)多的NP-800 交聯(lián)固(gu)化速度更快(kuai)，黏性更高(gao)［16］，但同(tong)時(shí)更(geng)容易導(dǎo)致局部(bu)交聯(lián)過快(kuai)、交聯(lián)不均勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)團(tuán)現(xiàn)象(xiang)。由于臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)需要適(shi)用于更(geng)多種類(lei)、不同物性原料(liao)藥的需求，故(gu)建議選(xuan)用固化(hua)速度適中的NP-700 作(zuo)為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的基質(zhì)材(cai)料。

甘羥鋁、氫(qing)氧化(hua)鋁、氯化鋁(lv)等作為交聯(lián)劑(ji)提供Al3+，與基質(zhì)材(cai)料中的羧(suo)基、羥基發(fā)生交(jiao)聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)型(xing)基質(zhì)［17］。隨(sui)著交(jiao)聯(lián)劑用量增加(jia)，交聯(lián)作用增(zeng)強(qiáng)，膏體內(nèi)聚(ju)力和初黏(nian)力均增大，但交(jiao)聯(lián)劑用量(liang)過多會(huì)導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過度，使(shi)內(nèi)聚力(li)過大，膏體黏(nian)附性降低，甚(shen)至無(wu)黏性(xing)，而交(jiao)聯(lián)劑(ji)用量(liang)過少則交聯(lián)(lian)不*，膏體內(nèi)聚(ju)力差，易出現(xiàn)(xian)爛膏［16］。*等［18］對(duì)氯化(hua)鋁、甘羥鋁和氫(qing)氧化鋁3 種交聯(lián)(lian)劑進(jìn)(jin)行優(yōu)(you)選，在不(bu)添加填充劑的(de)條件下，三(san)者的交聯(lián)速(su)度依次降(jiang)低、強(qiáng)度(du)依次降低，且氫(qing)氧化鋁(lv)組和氯化鋁組(zu)基質(zhì)的(de)均勻(yun)性明顯低于(yu)甘羥鋁(lv)組，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶有結(jié)(jie)塊，不(bu)符合臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)應(yīng)用需求(qiu)，因此推薦(jian)選用甘羥鋁(lv)作為(wei)交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子(zi)具有路易斯（Lewis）酸(suan)的行為特征(zheng)，易與中(zhong)性（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子(zi)配位形成(cheng)絡(luò)合物，絡(luò)合(he)物越穩(wěn)定，鋁離(li)子越不(bu)易從絡(luò)合物(wu)中解離(li)出來，凝膠體(ti)系的交聯(lián)速(su)度越(yue)慢。這說明凝(ning)膠基質(zhì)的(de)交聯(lián)反應(yīng)不(bu)是勻速完(wan)成的，局(ju)部交聯(lián)速度過(guo)快會(huì)導(dǎo)(dao)致膏(gao)體流動(dòng)性變差(cha)，使涂布厚(hou)度不均勻，甚至(zhi)無法涂布(bu)。這對(duì)需要快速(su)成型的臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑而言(yan)無疑是最(zui)大的制劑(ji)困難，實(shí)(shi)踐中(zhong)可以通過調(diào)節(jié)(jie)體系(xi)的pH 值起到(dao)調(diào)節(jié)交聯(lián)的作(zuo)用。目前，凝(ning)膠貼膏(gao)劑常用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑(ji)有酒石酸、乳酸(suan)、蘋果(guo)酸和檸檬酸，對(duì)(dui)應(yīng)的(de)交聯(lián)速度由快(kuai)到慢排序依(yi)次為酒石(shi)酸>乳酸(suan)>蘋果(guo)酸>檸檬酸(suan)［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會(huì)降(jiang)低凝膠(jiao)基質(zhì)的彈(dan)性，彈性降(jiang)低程度(du)與調(diào)節(jié)劑(ji)化學(xué)結(jié)構(gòu)(gou)中羥基與(yu)羧基的個(gè)數(shù)(shu)比（-COO-/-OH）有關(guān)(guan)。在比值不(bu)等的情況下(xia)，羥基與羧(suo)基個(gè)數(shù)(shu)比越大，凝膠基(ji)質(zhì)彈性下(xia)降越?。?9］。因此(ci)，推薦(jian)羥基與羧(suo)基個(gè)(ge)數(shù)比最大、交(jiao)聯(lián)速度最(zui)快的酒石酸作(zuo)為臨方凝膠貼(tie)膏劑的交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以降(jiang)低環(huán)境的酸(suan)性，加快(kuai)交聯(lián)反應(yīng)速(su)度。針對(duì)(dui)這一(yi)問題，除了調(diào)整(zheng)基質(zhì)的pH 值，還可(ke)加入螯合劑(ji)乙二胺四(si)乙酸（EDTA），通過(guo)其與部分(fen)游離的鋁離(li)子螯(ao)合來降低反應(yīng)(ying)速率，使固化(hua)時(shí)間與生產(chǎn)(chan)工藝相適應(yīng)，從(cong)而保(bao)證充足的涂(tu)布時(shí)間［20-21］。加入(ru)中藥浸膏后(hou)的基質(zhì)(zhi)，其初(chu)黏性(xing)、持黏性(xing)均弱(ruo)于空白(bai)基質(zhì)，故必(bi)要時(shí)需要額外(wai)添加增黏(nian)劑。然而，不(bu)同種(zhong)類的增(zeng)黏劑(ji)其增黏效果不(bu)同，如：卡(ka)波姆作增(zeng)黏劑的基(ji)質(zhì)黏(nian)性呈現(xiàn)隨(sui)其用(yong)量的增(zeng)加而先增加后(hou)減小(xiao)的趨勢(shì)(shi)［18］；以聚乙烯吡(bi)咯烷酮（PVP）K30作增(zeng)黏劑的(de)基質(zhì)，其用量越(yue)大，黏性越(yue)大，但用量過大(da)則會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體殘(can)留［21］。

2.2 原料藥對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成型(xing)性的(de)影響

原料藥的復(fù)(fu)雜性(xing)是臨方(fang)凝膠貼膏劑區(qū)(qu)別于普通凝(ning)膠貼膏劑的特(te)征所在(zai)，也是臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)主要制劑(ji)難點(diǎn)。這意味著(zhe)無基質(zhì)處(chu)方篩選(xuan)的預(yù)實(shí)驗(yàn)在通(tong)用基質(zhì)(zhi)處方的基礎(chǔ)上(shang)僅能作較小(xiao)調(diào)整(zheng)，須快速(su)成型，且一次成(cheng)型率高。所(suo)載藥物會(huì)對(duì)一(yi)次成型率造成(cheng)巨大(da)影響(xiang)，其形式(shi)有三，包括(kuo)原生藥粉、浸(jin)膏或兩者同時(shí)(shi)存在(zai)，3 種形式(shi)均可在結(jié)合(he)臨床需求(qiu)的前提(ti)下應(yīng)用于(yu)臨方凝膠貼膏(gao)劑。凝膠(jiao)貼膏劑所載(zai)藥物會(huì)對(duì)其(qi)凝膠骨(gu)架的完整性(xing)造成(cheng)較大影響，表現(xiàn)(xian)為載藥凝膠貼(tie)膏劑的黏彈(dan)性稍遜于空白(bai)基質(zhì)，保水性也(ye)有所降低，儲(chǔ)存(cun)中易(yi)吸水導(dǎo)(dao)致黏度(du)降低［22］。

原生(sheng)藥粉(fen)可作(zuo)為基質(zhì)填(tian)充劑，其效果(guo)與其他填(tian)充劑無明顯(xian)差異。這提(ti)示原生藥(yao)粉在實(shí)際(ji)運(yùn)用中具有(you)“藥輔合一”的(de)特性，可作填(tian)充劑，且(qie)可作為藥(yao)物成分與中藥(yao)浸膏形成雙儲(chǔ)(chu)庫，即在第一(yi)儲(chǔ)庫中藥浸(jin)膏的濃(nong)度降低(di)后，中藥細(xì)粉(fen)被制劑中的(de)水分提取出(chu)有效部位來不(bu)斷彌補(bǔ)濃(nong)度，從而延長(zhang)藥物(wu)作用時(shí)間［23］。然而(er)，由于原生藥(yao)粉的吸(xi)濕性(xing)，可能會(huì)導(dǎo)(dao)致載有中藥(yao)細(xì)粉的臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)品中帶有(you)較多氣泡，引起(qi)皮膚黏著性和(he)活動(dòng)關(guān)節(jié)追隨(sui)性不佳［24］，這可(ke)能會(huì)為(wei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑實(shí)(shi)際應(yīng)用(yong)帶來一定(ding)的困難。

中藥浸膏成(cheng)分復(fù)雜(za)，其理化性質(zhì)(zhi)（如極性(xing)、溶解性、揮發(fā)性(xing)、pH 值等）存在(zai)較大(da)差異(yi)［20］，對(duì)最(zui)終凝膠貼(tie)膏劑成型具有(you)重要影響。首(shou)先，基質(zhì)(zhi)與浸膏(gao)間的合(he)理配比對(duì)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的成(cheng)型有重(zhong)大影響：加入浸(jin)膏量過多(duo)時(shí)，交聯(lián)反(fan)應(yīng)時(shí)間較(jiao)長，基質(zhì)(zhi)成型較(jiao)慢，且會(huì)有(you)少量的藥液(ye)滲出膜面，影響(xiang)最終產(chǎn)(chan)品的(de)成型(xing)［18］。因此，在保證(zheng)制劑成型的條(tiao)件下(xia)，為了滿足臨方(fang)凝膠貼膏劑快(kuai)速成型的需(xu)求，其最(zui)大載藥量應(yīng)在(zai)20%~25%［21，25］，中藥浸膏的相(xiang)對(duì)密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此(ci)時(shí)的凝膠貼膏(gao)劑成型性良(liang)好，可(ke)分散均(jun)勻［26］。在成型(xing)過程(cheng)中，浸膏(gao)稠度過大可能(neng)會(huì)導(dǎo)致分散困(kun)難、結(jié)團(tuán)等影響(xiang)膏體(ti)含量均勻(yun)性的制劑難題(ti)，可通過適(shi)當(dāng)加入液(ye)體石(shi)蠟或(huo)提高甘油含(han)量，從而(er)降低涂布黏(nian)稠度，保障(zhang)膏體的均勻性(xing)和延展性［27］。

由于凝膠貼膏(gao)劑的成型(xing)過程是一個(gè)(ge)持續(xù)(xu)的化學(xué)反應(yīng)過(guo)程，中藥浸膏(gao)的化學(xué)性(xing)質(zhì)對(duì)最終(zhong)成型的(de)影響(xiang)甚至超過載藥(yao)量、相對(duì)密(mi)度、稠度(du)等物(wu)理性質(zhì)。在儲(chǔ)存(cun)過程中(zhong)，載有中藥浸膏(gao)的凝膠貼膏劑(ji)會(huì)出現(xiàn)因內(nèi)(nei)聚力減小(xiao)或膏(gao)體黏(nian)性變大而難(nan)以揭開(kai)防黏(nian)層等問題(ti)，這可能要?dú)w(gui)因于中藥浸(jin)膏與空(kong)白基質(zhì)中的Al3+、羧(suo)基、螯合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生了反應(yīng)［20］。由(you)于凝膠骨(gu)架材料只有(you)在酸性環(huán)境(jing)下才會(huì)發(fā)(fa)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)(ying)［19］，故而制備凝(ning)膠貼膏劑(ji)時(shí)會(huì)添加一定(ding)量的(de)酒石酸(suan)等調(diào)節(jié)劑以降(jiang)低環(huán)(huan)境的(de)pH 值。當(dāng)原料藥(yao)含酸性成分(fen)時(shí)，可減少酒石(shi)酸等的添加(jia)量，從而有利(li)于凝膠貼膏(gao)劑成型。但過(guo)酸的中藥如酸(suan)棗仁、五(wu)味子(zi)等，會(huì)(hui)導(dǎo)致(zhi)體系pH 值偏低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)(lian)固化速度過快(kuai)，進(jìn)而(er)出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)不均勻的(de)現(xiàn)象，影響凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的剝離強(qiáng)度［19］。因(yin)此，處方中含(han)有此(ci)類過酸原料藥(yao)的臨方凝膠貼(tie)膏劑應(yīng)視情況(kuang)調(diào)整干(gan)燥熟化(hua)溫度，適當(dāng)(dang)延長(zhang)熟化(hua)時(shí)間［28-29］，以滿足(zu)臨方制劑快速(su)成型的要求(qiu)。亦可通過添(tian)加螯(ao)合劑(ji)，與交聯(lián)(lian)劑中(zhong)部分游離的鋁(lv)離子(zi)螯合，從(cong)而降低反應(yīng)速(su)率，較(jiao)好解(jie)決此類(lei)酸性中(zhong)藥原料藥(yao)的問題。

當(dāng)處方(fang)中有人參、三七(qi)等富含皂苷類(lei)成分(fen)的中藥(yao)原料藥時(shí)(shi)，不同入藥(yao)形式對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的成型性具(ju)有不同的(de)影響。當(dāng)以(yi)原生藥粉入(ru)藥時(shí)(shi)，因其(qi)吸濕性、比(bi)表面積大，易造(zao)成膏體的(de)含水(shui)量波動(dòng)和(he)pH 值變化，從而(er)影響膏體(ti)黏性［30］；以(yi)浸膏入(ru)藥時(shí)，皂苷類成(cheng)分溶于(yu)水后會(huì)形(xing)成肥皂泡沫(mo)狀，使(shi)凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)蓬松(song)而多泡，不(bu)利于涂布或(huo)影響制劑(ji)的外觀。同時(shí)，皂(zao)苷類成分在高(gao)溫下不(bu)穩(wěn)定，會(huì)(hui)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的成型造成(cheng)一定的(de)困難(nan)［25］。針對(duì)這種情況(kuang)，目前(qian)有效的(de)解決(jue)辦法是加入適(shi)量氮酮或表(biao)面活性劑，起(qi)到消泡(pao)作用［31］。

當(dāng)處方中有富(fu)含脂肪(fang)油的中藥(yao)原料藥時(shí)，由(you)于凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)的水溶(rong)性較強(qiáng)(qiang)，在長(zhang)期保存過程(cheng)中會(huì)因(yin)油脂和膏(gao)體互溶性(xing)差而溢出藥液(ye)。根據(jù)目前(qian)凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究，尚無通過改(gai)變基質(zhì)(zhi)處方來改善這(zhe)一現(xiàn)象的解決(jue)方案(an)，或可選用由(you)液體石蠟(la)與聚乙烯或(huo)脂肪油與膠(jiao)體硅或鋁皂(zao)、鋅皂等構(gòu)成(cheng)的油(you)性凝膠基質(zhì)(zhi)作為(wei)基質(zhì)材(cai)料［32］。

2.3 中間體物(wu)性參數(shù)對(duì)(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型性的(de)影響

凝膠貼(tie)膏劑的交聯(lián)機(jī)(ji)制包(bao)括交(jiao)聯(lián)過程(cheng)中金(jin)屬離(li)子與凝(ning)膠骨架(jia)所形成絡(luò)合物(wu)的穩(wěn)定性(xing)、解離速度、交(jiao)聯(lián)速(su)度、交聯(lián)程(cheng)度及各類成分(fen)在交聯(lián)過(guo)程中(zhong)所表現(xiàn)的(de)行為特點(diǎn)。簡(jian)單依(yi)靠《藥(yao)典》中(zhong)所規(guī)(gui)定的包括含(han)膏量、賦(fu)形性、黏附力、含(han)量均(jun)勻度在內(nèi)的檢(jian)測項(xiàng)(xiang)目，無法及(ji)時(shí)調(diào)整凝(ning)膠貼膏劑的制(zhi)備處(chu)方及工藝，因此(ci)，可以(yi)引入(ru)新的物性評(píng)價(jià)(jia)方法，通(tong)過評(píng)價(jià)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑涂布前(qian)膏體的物(wu)理性質(zhì)，從(cong)而對(duì)處(chu)方及工藝做出(chu)合理的調(diào)(diao)整。

黏彈性是(shi)高分(fen)子材料(liao)的重要(yao)特征，凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)作為一(yi)種高(gao)分子材(cai)料，其黏(nian)彈性可通(tong)過流變學(xué)測試(shi)快速(su)評(píng)價(jià)。流變學(xué)測(ce)試可迅速和精(jing)確地反映凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)的(de)內(nèi)部行(xing)為，通過(guo)振幅掃描測試(shi)，評(píng)估基(ji)質(zhì)的線性黏(nian)彈區(qū)（LVE），并可(ke)引入儲(chǔ)存(cun)模量(liang)G′、損耗模量G″、復(fù)模(mo)量G*和阻尼因子(zi)tanδ 等流變學(xué)指標(biāo)(biao)對(duì)臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑中間(jian)體進(jìn)行評(píng)(ping)價(jià)。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝膠貼膏(gao)劑的彈(dan)性和(he)黏性，G*表(biao)現(xiàn)其整體黏(nian)彈性，并指示凝(ning)膠強(qiáng)度及其(qi)聚合物(wu)分子的糾(jiu)纏密度［33］，阻(zu)尼因(yin)子tanδ 則可指示是(shi)否交(jiao)聯(lián)及凝(ning)膠貼(tie)膏劑的柔軟(ruan)程度(du)［19，33］。各流變參(can)數(shù)測試(shi)方法簡便(bian)快速，且能(neng)根據(jù)參(can)數(shù)快速調(diào)整(zheng)處方及工藝(yi)，有利于臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的(de)快速(su)制備。此(ci)外，食(shi)品工程中(zhong)常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對(duì)高(gao)分子材料進(jìn)行(xing)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)所(suo)得的質(zhì)構(gòu)特性(xing)屬于機(jī)械和(he)流變(bian)學(xué)的物(wu)理性(xing)質(zhì)，對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的物性評(píng)(ping)價(jià)有一定指導(dǎo)(dao)意義，可(ke)借鑒的(de)質(zhì)構(gòu)參數(shù)包括(kuo)硬度(du)、黏附性、彈性、內(nèi)(nei)聚性等。

2.4 工藝(yi)對(duì)臨方凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性的影(ying)響

凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備工藝(yi)包括(kuo)前處理、混(hun)合、涂布、靜置(zhi)熟化，每一步(bu)都可影響成品(pin)的最終效果。為(wei)保證臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的穩(wěn)定性，除(chu)應(yīng)確定臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的通(tong)用處方，還應(yīng)設(shè)(she)立標(biāo)準(zhǔn)化的(de)制備工藝(yi)。

物料添加(jia)順序和禁忌會(huì)(hui)影響膏(gao)體的固(gu)化成型。制備(bei)中，應(yīng)分別混合(he)均勻水相、油相(xiang)，視藥物的相容(rong)性將其混(hun)入水(shui)相或油相，再(zai)將水(shui)相倒入油相，充(chong)分?jǐn)?jiao)拌均(jun)勻，趁熱均勻涂(tu)布。適宜的物(wu)料添加(jia)順序(xu)利于膏體(ti)的攪拌和涂(tu)布，無(wu)拉絲、氣泡少則(ze)制得的凝膠(jiao)貼膏(gao)表面平整光滑(hua)、富有彈(dan)性、黏性適中［31］?；?hun)合順序的禁(jin)忌包括：不能(neng)直接混合基(ji)質(zhì)材(cai)料與(yu)水，這一行為將(jiang)導(dǎo)致形成團(tuán)(tuan)塊，基(ji)質(zhì)材料外(wai)出形成(cheng)一層致密的膜(mo)，使基質(zhì)(zhi)混合失??；甘油(you)與水不能(neng)同時(shí)加(jia)入，否(fou)則將導(dǎo)(dao)致不溶團(tuán)塊的(de)產(chǎn)生(sheng)［20］。由于基(ji)質(zhì)黏性大，基(ji)質(zhì)混合后(hou)極易產(chǎn)(chan)生氣泡等現(xiàn)(xian)象。制(zhi)備過(guo)程中需控制(zhi)適宜的攪(jiao)拌速度、攪拌時(shí)(shi)間，并(bing)保持同一攪拌(ban)方向，以(yi)降低膏體(ti)產(chǎn)生(sheng)氣泡的概(gai)率。攪拌速度(du)過快易產(chǎn)(chan)生大氣泡(pao)，使成品外觀均(jun)一性不(bu)佳，剪切力過大(da)易造成(cheng)高分(fen)子鏈斷裂，使(shi)機(jī)械強(qiáng)(qiang)度不足，膏體(ti)附著力不足［34］；而(er)攪拌速度過慢(man)則凝膠貼膏(gao)劑不易混合均(jun)勻［30，35］。綜合各(ge)文獻(xiàn)描述(shu)來看，目(mu)前實(shí)(shi)驗(yàn)室(shi)等小規(guī)模制備(bei)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑時(shí)，可將攪(jiao)拌速度控(kong)制在30~60 r/min，并根據(jù)藥(yao)量和藥物(wu)性質(zhì)，在此范(fan)圍內(nèi)做出(chu)調(diào)整(zheng)［35］。攪拌溫度對(duì)(dui)膏劑質(zhì)量(liang)也有一定的(de)影響，溫度高(gao)，膏體形(xing)變較快(kuai)，易于混(hun)合，能使(shi)膏體中(zhong)各組分均(jun)勻分布(bu)，易于涂布，溫度(du)太高又會(huì)(hui)使膏體(ti)黏性下降，故(gu)攪拌溫度應(yīng)控(kong)制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是(shi)同一藥物處方(fang)，不同批(pi)次間的涂布(bu)時(shí)間、晾干(gan)時(shí)長、蓋膜時(shí)間(jian)等參數(shù)的不同(tong)，都會(huì)(hui)導(dǎo)致凝膠貼膏(gao)劑中的水(shui)分流失有差異(yi)［20］，因此制(zhi)備臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑時(shí)(shi)，要確保(bao)涂布的各(ge)參數(shù)一致。靜(jing)置過程中(zhong)，將背襯層(ceng)朝上可以縮(suo)短干燥時(shí)間，并(bing)需要根(gen)據(jù)藥(yao)物處方(fang)中各成分(fen)的物化性質(zhì)(zhi)調(diào)整適宜的熟(shu)化溫(wen)度和濕度。推(tui)薦在25 ℃左右溫(wen)度較低(di)的環(huán)境下(xia)靜置熟化，這(zhe)樣得(de)到的膏(gao)體柔軟、初黏(nian)力較好，膏(gao)面較光滑，且(qie)使用后無(wu)殘留(liu)或殘(can)留較少［34］，過高(gao)的熟化溫(wen)度可導(dǎo)致(zhi)失水過(guo)多，出現(xiàn)皮(pi)膚追隨(sui)性差、初黏(nian)力和持黏力(li)降低(di)的現(xiàn)象。不(bu)同相(xiang)對(duì)濕度(du)的比(bi)較研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)境的靜(jing)置時(shí)間(jian)更短，但會(huì)(hui)導(dǎo)致(zhi)膏體邊緣(yuan)與中間干燥程(cheng)度不一致的(de)現(xiàn)象；高濕(shi)環(huán)境(jing)靜置則膏體(ti)難以成(cheng)型，易出現(xiàn)膏面(mian)爛面、蓋襯與(yu)膏體難以分離(li)的現(xiàn)象(xiang)［34］。加水混合時(shí)(shi)易產(chǎn)生團(tuán)塊，針(zhen)對(duì)這(zhe)一技術(shù)困難，李(li)慧敏等［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)(xian)，放置幾小(xiao)時(shí)后再進(jìn)(jin)行攪(jiao)拌可以混合均(jun)勻。目前(qian)，當(dāng)其他步驟出(chu)現(xiàn)不(bu)溶團(tuán)塊時(shí)，仍(reng)沒有(you)較好的(de)補(bǔ)救措施(shi)，需要重新制備(bei)?？v切(qie)凝膠貼膏劑時(shí)(shi)如果出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)(xian)象，導(dǎo)(dao)致藥膏邊緣呈(cheng)鋸齒狀，其原因(yin)可能是膏體沒(mei)有剛性或黏稠(chou)度高。此問題(ti)可通過(guo)調(diào)整基質(zhì)(zhi)處方或成(cheng)型凝膠貼(tie)膏劑切割(ge)的刀(dao)具設(shè)(she)計(jì)來解決［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望(wang)

中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑多以原(yuan)生藥(yao)粉、浸膏入藥，制(zhi)劑原料的理(li)化性質(zhì)及混合(he)均勻度(du)是決(jue)定其(qi)成型工藝成(cheng)功的兩大(da)關(guān)鍵因素。面(mian)對(duì)各種不(bu)同臨(lin)床用途(tu)的中藥(yao)處方(fang)，需要根據(jù)藥(yao)物的物性特點(diǎn)(dian)結(jié)合制劑基(ji)質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計(jì)系列(lie)通用(yong)基質(zhì)(zhi)處方，以方便質(zhì)(zhi)量控(kong)制和個(gè)性化給(gei)藥。因此，在建(jian)立原料藥和輔(fu)料的物性參(can)數(shù)數(shù)據(jù)(ju)庫的基礎(chǔ)(chu)上，應(yīng)(ying)探討“原(yuan)料理化性(xing)質(zhì)-成型工藝(yi)-制劑質(zhì)量”三(san)者之間的相關(guān)(guan)性，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫(ku)信息調(diào)整輔(fu)料及工藝參(can)數(shù)，實(shí)現(xiàn)(xian)無需預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)、快(kuai)速成(cheng)型且具有(you)高載藥量的目(mu)標(biāo)。

臨方(fang)制劑(ji)意味著方多(duo)量少，手(shou)工制備(bei)和大型機(jī)(ji)械制備都(dou)無法(fa)*契合(he)其需求。目前(qian)標(biāo)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備自(zi)動(dòng)化程(cheng)度低，故需要(yao)開發(fā)小(xiao)型自動(dòng)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備，但具(ju)體問題體(ti)現(xiàn)在(zai)藥膜涂層(ceng)存在氣泡(pao)、藥膏涂布不(bu)均勻、縱切(qie)時(shí)膏(gao)體溢出(chu)、藥膏邊緣呈(cheng)鋸齒形等［36］。缺乏(fa)規(guī)格合適(shi)的標(biāo)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備(bei)將大大制約臨(lin)方外(wai)用制劑的(de)發(fā)展，故可將(jiang)自主研發(fā)(fa)核心設(shè)備、縮小(xiao)優(yōu)化現(xiàn)有(you)大型設(shè)備雙線(xian)并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)(xian)小規(guī)模的(de)機(jī)械化(hua)生產(chǎn)，從而提(ti)高制備效率，保(bao)證質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半(ban)固體制劑，其含(han)水量(liang)高，加載(zai)藥物后容易(yi)發(fā)生霉變(bian)，添加適量的(de)抑菌劑、制(zhi)劑環(huán)境滿(man)足D 級(jí)潔凈(jing)要求(qiu)等手段可(ke)保證大部分臨(lin)方外用制劑的(de)用藥安全(quan)需求(qiu)。目前，臨方制(zhi)劑都(dou)缺乏相應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)量(liang)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行中(zhong)成藥制(zhi)劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)合(he)臨方(fang)制劑的特(te)點(diǎn)，建(jian)立中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的(de)生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之，凝膠(jiao)貼膏劑作(zuo)為一種(zhong)新型制劑(ji)，具有(you)載藥量高(gao)、使用方便、藥(yao)效持久等(deng)優(yōu)點(diǎn)(dian)，符合(he)中醫(yī)藥臨床診(zhen)療需求。目前，中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的開發(fā)還處于(yu)初級(jí)階(jie)段，開發(fā)(fa)時(shí)應(yīng)(ying)注重對(duì)原料(liao)藥理(li)化性質(zhì)、工藝參(can)數(shù)的(de)系統(tǒng)研究(jiu)與分析，選(xuan)擇適宜的輔(fu)料種(zhong)類和規(guī)(gui)格，確(que)定普適性處(chu)方及工藝，研發(fā)(fa)小型自動(dòng)化設(shè)(she)備。在提升凝膠(jiao)貼膏劑的制備(bei)工藝與質(zhì)量(liang)的同時(shí)(shi)，進(jìn)一步擴(kuò)大(da)該制劑(ji)的臨床應(yīng)用(yong)領(lǐng)域，助力臨方(fang)制劑技術(shù)發(fā)展(zhan)。

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資料來源：項(xiàng)金曦，朱森(sen)發(fā)，林(lin)曉，張磊，洪燕龍(long)，沈嵐。中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀及展(zhan)望。上海中(zhong)醫(yī)藥(yao)大學(xué)學(xué)報(bào)(bao)。2022年。

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