臨方制(zhi)劑是指(zhi)針對依據(jù)辨(bian)證治療需要(yao)和藥物性(xing)能所開(kai)具的臨時調(diao)配處(chu)方，按照患者(zhe)需要加工成(cheng)不同劑型(xing)的制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥臨方(fang)外用(yong)制劑(ji)包括散(san)劑、軟膏劑、糊劑(ji)、膏藥、水劑、乳劑(ji)及煙(yan)熏劑等多種劑(ji)型，可(ke)用于治(zhi)療局部(bu)疾病，如肛瘺(lou)術后(hou)創(chuàng)面［1］、糖尿(niao)病潰瘍足［2］、銀(yin)屑病［3］、濕(shi)疹［4］等，同時，在防(fang)治肺(fei)科疾病如(ru)哮喘［5］、過敏(min)性鼻炎［6］等(deng)方面亦有(you)顯著效果，此(ci)外，還(hai)對關節(jié)炎［7-8］、癌(ai)痛［8］等具有(you)顯著療效。然而(er)，洗劑(ji)、黑膏藥及(ji)外用散劑(ji)等傳統(tǒng)外用制(zhi)劑存在(zai)載藥量小、生(sheng)物利用度低、污(wu)染衣物等缺陷(xian)，且手工(gong)制備劑量不精(jing)確、工藝粗放，無(wu)法滿足高質(zhi)量臨方制(zhi)劑的(de)需求。

凝膠(jiao)貼膏劑又稱巴(ba)布劑，是以水(shui)溶性高(gao)分子材料(liao)為主(zhu)要基質，加(jia)入藥物(wu)，涂布于無紡(fang)布上，制成的(de)外用制(zhi)劑。目(mu)前，在中藥(yao)新藥開發(fā)中，已(yi)有多種外用中(zhong)藥劑型如(ru)散劑、油(you)膏、洗劑、酊劑(ji)被成功(gong)改進為凝膠(jiao)貼膏劑(ji)［1，9］。凝膠貼膏劑可(ke)容納中藥粉末(mo)及提取物，且具(ju)有制備工藝相(xiang)對簡單、生產(chan)周期短等優(yōu)點(dian)，有望成(cheng)為中藥臨方制(zhi)劑的候選(xuan)劑型(xing)。

本文(wen)從臨方外用制(zhi)劑的研究現(xiàn)(xian)狀出(chu)發(fā)，探索中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的發(fā)展方向(xiang)，總結歸納中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的制劑技(ji)術現(xiàn)(xian)狀、劑型特(te)點、成型關(guan)鍵影(ying)響因素及影響(xiang)規(guī)律，以期(qi)通過(guo)對中藥制(zhi)劑原料物理性(xing)質的系(xi)統(tǒng)性研究(jiu)，探尋中(zhong)藥外用臨方(fang)制劑的(de)開發(fā)(fa)思路，形成成(cheng)型率高、制(zhi)備簡(jian)單、一(yi)次成型周期(qi)短、具(ju)有普適性的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑基質處方及(ji)工藝，為(wei)中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑的開(kai)發(fā)提(ti)供啟示(shi)。

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1 中藥臨(lin)方外(wai)用制劑(ji)的研究(jiu)現(xiàn)狀及發(fā)(fa)展方向

1.1 中藥臨方(fang)外用制(zhi)劑的研究(jiu)現(xiàn)狀在臨方制(zhi)劑的

實際應用中，丸(wan)劑、散(san)劑、膏劑(ji)應用最多(duo)，顆粒劑(ji)、膠囊劑、袋(dai)泡茶［10］、合(he)劑、糖漿劑［11］、酒(jiu)劑［12］、外用貼敷(fu)散、外用膏劑、栓(shuan)劑等僅有少量(liang)文獻報道(dao)。從文獻報(bao)道來看，臨方(fang)外用制(zhi)劑研究所占(zhan)比例有限，工(gong)藝較為簡單［13-14］。鄧(deng)丙戌等［15］報道(dao)，由于多種(zhong)原因，多年來(lai)中藥臨方調配(pei)主要被(bei)應用于(yu)內服中藥(yao)方面；而(er)對于外用(yong)中藥，尤(you)其對(dui)于皮膚病外(wai)用中藥(yao)的臨(lin)方調配(pei)，遠未受到重(zhong)視。實際上，由于(yu)皮膚病(bing)發(fā)于體表，在治(zhi)療中外用(yong)中藥發(fā)揮著(zhe)非常重要(yao)的作用，如(ru)皮膚病(bing)中的皮疹(zhen)類型眾多，并(bing)且在(zai)多種因素（包括(kuo)發(fā)病部位、季節(jié)(jie)、性別、年齡、刺(ci)激、過敏等）的(de)影響(xiang)下，這(zhe)些皮(pi)疹在不斷變(bian)化，特別(bie)需要(yao)對外用中藥進(jin)行臨方(fang)調配，以適應(ying)臨床中不斷(duan)變化的情(qing)況，從而達到不(bu)斷提(ti)高療效的目的(de)。因此，臨方外(wai)用制劑也(ye)應受到重視。遺(yi)憾的是(shi)，可能(neng)由于技術及(ji)設備開發(fā)(fa)水平(ping)的限制，相對(dui)于口服制(zhi)劑，臨方(fang)外用制(zhi)劑的(de)應用(yong)較少(shao)。

1.2 中藥(yao)臨方外用(yong)制劑的發(fā)(fa)展方向(xiang) ?

臨方(fang)外用制(zhi)劑與(yu)中成藥外用(yong)制劑的根本區(qū)(qu)別在于其(qi)能滿足患者(zhe)個性化(hua)需求(qiu)，達到“一人一方(fang)一劑”的要求。在(zai)具體制劑過(guo)程中，必須(xu)滿足(zu)以下幾個(ge)要求：①小(xiao)批量生產，一(yi)般為7 d 或14 d 的(de)處方用量，遠(yuan)低于大(da)生產kg 級用量(liang)；②需要一次成型(xing)，因每位患者的(de)處方藥味不盡(jin)相同，物料的理(li)化性質(zhi)不一，需操(cao)作者快速判(pan)斷物料的特(te)性，快速正確調(diao)整工藝參數(shù)(shu)，一次成型，沒有(you)大規(guī)模生(sheng)產的試生(sheng)產環(huán)(huan)節(jié)；③加工周(zhou)期必(bi)須短，至(zhi)多1~2 d，否則延誤(wu)用藥時間。

基于以上的要(yao)求，傳統(tǒng)臨方外(wai)用制劑(ji)劑型無(wu)法滿足，且存在(zai)一系列問(wen)題，主要體現(xiàn)(xian)在以下(xia)幾個方(fang)面：①普遍存在(zai)易沾污衣物(wu)、生物(wu)利用度低、載(zai)藥量低的(de)缺點，患者使用(yong)的順應性不(bu)佳，如糊(hu)劑、油膏等；②存在(zai)皮膚安(an)全性(xing)問題，主要涉(she)及黑膏藥(yao)、藥油等，以(yi)皮膚系統(tǒng)(tong)不良反應(ying)為主，表現(xiàn)為(wei)蕁麻疹、藥(yao)疹等，甚至出(chu)現(xiàn)呼吸困(kun)難或過(guo)敏性休克等(deng)，也有(you)出現(xiàn)(xian)循環(huán)系統(tǒng)、神經(jing)系統(tǒng)(tong)、血液系統(tǒng)(tong)及消化系統(tǒng)(tong)等不良反應的(de)報道；③部分劑(ji)型工(gong)藝復雜，加(jia)工周期(qi)長，如(ru)膏藥的(de)制備涉及5 個耗(hao)時較長的步驟(zhou)，僅去火毒一項(xiang)就需要浸泡(pao)3~7 d，無法(fa)快速(su)應對(dui)患者的病情變(bian)化，不符合(he)臨方(fang)制劑快(kuai)速響應患(huan)者需求(qiu)的本質要求(qiu)。因此，并非適(shi)用于成藥(yao)的外(wai)用劑型都適宜(yi)開發(fā)為(wei)臨方外(wai)用制劑。然而，凝(ning)膠貼膏(gao)劑載藥量大、保(bao)濕透氣性好；皮(pi)膚相容(rong)性好，能水合角(jiao)質層，促進藥物(wu)透過，提高(gao)生物利用度；可(ke)反復揭貼，對(dui)衣物(wu)污染少，給藥量(liang)可控。同時，凝膠(jiao)貼膏劑的(de)一次(ci)成型性和(he)影響(xiang)制劑質量的關(guan)鍵因素基(ji)本清晰，有條(tiao)件形成通(tong)用處方，通過簡(jian)單的制備(bei)工藝及(ji)較短的加(jia)工周(zhou)期來獲得，可解(jie)決目前(qian)中藥(yao)臨方外用(yong)制劑的(de)現(xiàn)存(cun)問題(ti)，是中藥臨(lin)方外用制劑(ji)的適宜劑(ji)型。

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2 中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑制備的關(guan)鍵因素

凝膠貼膏劑(ji)分為3 層，即背襯(chen)層、膏(gao)體層和防黏(nian)層。背襯(chen)層和防黏(nian)層起載體和保(bao)護膏體的作用(yong)，而膏體層為水(shui)溶性高分子(zi)骨架結構(gou)，由基質和(he)藥物組成，在使(shi)用過程中產生(sheng)黏性，與皮膚(fu)緊密貼(tie)合，是凝膠貼(tie)膏劑的主(zhu)要組成部分(fen)。根據(jù)(ju)原料藥性(xing)質對基質的(de)配方、比例(li)進行(xing)調整是通(tong)用處方研究(jiu)的核(he)心，對凝膠貼膏(gao)劑基質(zhi)的成(cheng)型起(qi)關鍵(jian)影響。目(mu)前，對(dui)中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的研究(jiu)較少，可(ke)在現(xiàn)有中(zhong)藥凝膠貼(tie)膏劑的基(ji)質研(yan)究上尋(xun)找規(guī)律，以指(zhi)導中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑通用處(chu)方的研究。

2.1 基質對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響

臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)輔料組成包括(kuo)基質材料、交聯(lián)(lian)劑、交聯(lián)(lian)調節(jié)劑(ji)，視原料藥的理(li)化性質可增(zeng)加增黏劑(ji)、螯合劑、促透劑(ji)等。通用處(chu)方基質的(de)配方、比例選擇(ze)應以生產的順(shun)利進(jin)行及制劑(ji)具有良好的黏(nian)著力、含水量(liang)和機(ji)械強度為(wei)導向。此外，為響(xiang)應臨方(fang)制劑快速成型(xing)的需(xu)求，交聯(lián)(lian)速度應(ying)比普通凝膠(jiao)貼膏劑更(geng)快。

凝膠貼膏劑的(de)基質材料包括(kuo)聚丙烯酸鈉、聚(ju)乙烯醇、殼聚(ju)糖、卡波姆(mu)等，其中，聚丙(bing)烯酸鈉是中(zhong)藥凝膠貼(tie)膏劑的zui常用(yong)基質材(cai)料，其(qi)操作性(xing)更好，分(fen)子結(jie)構為大分子鏈(lian)狀，與小(xiao)分子多(duo)羥基(ji)交聯(lián)劑結(jie)合形成立體(ti)網狀結構，具(ju)有載藥作(zuo)用，推薦其(qi)作為臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑通用處方的(de)基質材(cai)料。以聚丙烯(xi)酸鈉作為(wei)基質(zhi)的凝膠貼(tie)膏本質(zhi)上是交聯(lián)型(xing)凝膠，用量(liang)過多時，膏體可(ke)能交聯(lián)過度(du)，黏性會顯著降(jiang)低甚至沒有(you)黏性(xing)；若用(yong)量不足，則(ze)內聚力(li)不夠，易導致揭(jie)貼后有(you)殘留。同一種類(lei)交聯(lián)材料的(de)不同型號也會(hui)對基質(zhi)成型造成(cheng)影響(xiang)，通過比較(jiao)聚丙(bing)烯酸(suan)鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同種(zhong)類不同分子量(liang)的基質材料可(ke)知，羧基含量更(geng)多的NP-800 交聯(lián)固化(hua)速度更(geng)快，黏性更(geng)高［16］，但同時更(geng)容易導致局部(bu)交聯(lián)(lian)過快(kuai)、交聯(lián)不均(jun)勻，出現(xiàn)結團現(xiàn)(xian)象。由于臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑需要適用于(yu)更多種(zhong)類、不同物性(xing)原料藥(yao)的需求，故(gu)建議選用固化(hua)速度(du)適中的NP-700 作(zuo)為臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的基質(zhi)材料。

甘羥鋁、氫(qing)氧化鋁、氯化(hua)鋁等作為(wei)交聯(lián)劑提供(gong)Al3+，與基質(zhi)材料中的羧(suo)基、羥基發(fā)生交(jiao)聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)型基(ji)質［17］。隨著(zhe)交聯(lián)劑(ji)用量增加，交聯(lián)(lian)作用增強(qiang)，膏體內聚力和(he)初黏力均增大(da)，但交(jiao)聯(lián)劑用量過(guo)多會導致(zhi)交聯(lián)(lian)過度，使(shi)內聚力過(guo)大，膏體(ti)黏附性(xing)降低，甚至無黏(nian)性，而(er)交聯(lián)劑(ji)用量過少則(ze)交聯(lián)(lian)不*，膏體(ti)內聚力差(cha)，易出現(xiàn)爛膏［16］。*等(deng)［18］對氯(lv)化鋁、甘(gan)羥鋁(lv)和氫(qing)氧化鋁3 種交聯(lián)(lian)劑進行優(yōu)選，在(zai)不添加填充劑(ji)的條(tiao)件下，三(san)者的交聯(lián)(lian)速度依次(ci)降低、強度依(yi)次降(jiang)低，且氫氧化鋁(lv)組和氯化(hua)鋁組(zu)基質(zhi)的均勻性明顯(xian)低于(yu)甘羥鋁組，表(biao)現(xiàn)出基質偶(ou)有結塊(kuai)，不符合臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的應用(yong)需求，因此(ci)推薦(jian)選用甘羥(qiang)鋁作為(wei)交聯(lián)劑。

鋁離子具(ju)有路易斯（Lewis）酸(suan)的行為特征(zheng)，易與中性(xing)（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等(deng)）分子(zi)配位形成絡(luo)合物(wu)，絡合(he)物越(yue)穩(wěn)定，鋁離子(zi)越不易從(cong)絡合物中解離(li)出來(lai)，凝膠體系的交(jiao)聯(lián)速度越慢(man)。這說明凝(ning)膠基質(zhi)的交聯(lián)反應(ying)不是勻速完(wan)成的，局部交聯(lián)(lian)速度過快會(hui)導致(zhi)膏體流動性變(bian)差，使涂布厚度(du)不均勻，甚至(zhi)無法涂布。這(zhe)對需要(yao)快速成型的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑而言無疑(yi)是最大的制劑(ji)困難，實踐中(zhong)可以通過調(diao)節(jié)體系的pH 值(zhi)起到調節(jié)交聯(lián)(lian)的作用。目前(qian)，凝膠貼膏劑(ji)常用的pH 值(zhi)調節(jié)劑(ji)有酒石(shi)酸、乳酸(suan)、蘋果(guo)酸和檸檬酸，對(dui)應的(de)交聯(lián)速度(du)由快到(dao)慢排序(xu)依次為酒(jiu)石酸(suan)>乳酸>蘋果酸>檸(ning)檬酸［19］。加入調(diao)節(jié)劑會降(jiang)低凝膠基質的(de)彈性，彈性降低(di)程度與(yu)調節(jié)劑化(hua)學結構(gou)中羥基與羧基(ji)的個數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guan)。在比值不等(deng)的情況下，羥基(ji)與羧基個(ge)數(shù)比(bi)越大，凝膠基(ji)質彈(dan)性下降越?。?9］。因(yin)此，推薦羥基與(yu)羧基個數(shù)(shu)比最大(da)、交聯(lián)速度最(zui)快的酒石(shi)酸作為臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的交(jiao)聯(lián)調節(jié)劑，以降(jiang)低環(huán)境(jing)的酸性(xing)，加快(kuai)交聯(lián)反(fan)應速(su)度。針(zhen)對這一問題(ti)，除了調(diao)整基質的pH 值(zhi)，還可(ke)加入螯合(he)劑乙二(er)胺四(si)乙酸(suan)（EDTA），通過其(qi)與部分游(you)離的鋁離(li)子螯合來降(jiang)低反應速(su)率，使固化時(shi)間與(yu)生產工藝相(xiang)適應(ying)，從而(er)保證充足(zu)的涂布(bu)時間［20-21］。加(jia)入中(zhong)藥浸膏后(hou)的基質，其初黏(nian)性、持黏(nian)性均弱于空(kong)白基質，故必(bi)要時需要額外(wai)添加(jia)增黏劑(ji)。然而，不同(tong)種類的增(zeng)黏劑其增(zeng)黏效(xiao)果不同，如(ru)：卡波(bo)姆作(zuo)增黏劑的(de)基質黏性(xing)呈現(xiàn)隨(sui)其用量的增(zeng)加而先增加后(hou)減小的趨勢(shi)［18］；以聚乙(yi)烯吡咯烷(wan)酮（PVP）K30作(zuo)增黏劑的基(ji)質，其用量越大(da)，黏性越大(da)，但用量過大則(ze)會導致膏體殘(can)留［21］。

2.2 原料藥對臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型性(xing)的影(ying)響

原料(liao)藥的復雜(za)性是臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)區(qū)別于普通凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)特征所在，也是(shi)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的主(zhu)要制(zhi)劑難點。這意(yi)味著無基質(zhi)處方篩(shai)選的預實驗在(zai)通用基(ji)質處方的基礎(chu)上僅(jin)能作(zuo)較小調整，須(xu)快速成型，且一(yi)次成型(xing)率高。所載(zai)藥物會對一(yi)次成型率造成(cheng)巨大影響(xiang)，其形式有三，包(bao)括原生藥粉(fen)、浸膏(gao)或兩(liang)者同時存在，3 種(zhong)形式均可在(zai)結合臨床需(xu)求的(de)前提下應用于(yu)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)。凝膠貼(tie)膏劑所(suo)載藥(yao)物會對其(qi)凝膠骨架的完(wan)整性造(zao)成較大(da)影響，表現(xiàn)為載(zai)藥凝膠貼(tie)膏劑的(de)黏彈(dan)性稍遜(xun)于空白基(ji)質，保水性也有(you)所降低(di)，儲存中易吸水(shui)導致黏(nian)度降低［22］。

原生藥粉可(ke)作為基(ji)質填(tian)充劑(ji)，其效(xiao)果與其(qi)他填充劑(ji)無明顯(xian)差異。這提示(shi)原生(sheng)藥粉在實(shi)際運用中具(ju)有“藥輔合(he)一”的特性，可作(zuo)填充劑，且(qie)可作為藥物(wu)成分與中(zhong)藥浸(jin)膏形成雙(shuang)儲庫，即(ji)在第一(yi)儲庫中(zhong)藥浸膏的濃度(du)降低后，中藥細(xi)粉被制劑中的(de)水分提取出有(you)效部(bu)位來(lai)不斷彌補濃度(du)，從而延長(zhang)藥物(wu)作用(yong)時間［23］。然而，由于(yu)原生藥(yao)粉的吸濕性(xing)，可能會導致(zhi)載有中藥(yao)細粉(fen)的臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑成品(pin)中帶有較多(duo)氣泡，引起(qi)皮膚(fu)黏著性和活(huo)動關節(jié)追(zhui)隨性不(bu)佳［24］，這可能會(hui)為臨方凝膠貼(tie)膏劑實際(ji)應用帶來一(yi)定的(de)困難。

中藥(yao)浸膏(gao)成分復雜，其理(li)化性質(zhi)（如極性、溶(rong)解性、揮發(fā)性、pH 值(zhi)等）存在較(jiao)大差異(yi)［20］，對最終凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型具有(you)重要影響(xiang)。首先，基質(zhi)與浸膏間的合(he)理配比對臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)成型有重大影(ying)響：加入(ru)浸膏量(liang)過多時，交(jiao)聯(lián)反應(ying)時間較(jiao)長，基質成型較(jiao)慢，且會有(you)少量的(de)藥液滲(shen)出膜面，影響最(zui)終產品(pin)的成型(xing)［18］。因此，在保證(zheng)制劑成(cheng)型的條件下(xia)，為了滿足臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑快速成(cheng)型的需求(qiu)，其最(zui)大載藥(yao)量應在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對(dui)密度應為(wei)1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時(shi)的凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型性良好(hao)，可分散(san)均勻［26］。在(zai)成型過程中(zhong)，浸膏(gao)稠度過大可(ke)能會(hui)導致分(fen)散困難(nan)、結團等影(ying)響膏(gao)體含量均勻(yun)性的制劑(ji)難題，可通(tong)過適當加入(ru)液體(ti)石蠟或提高(gao)甘油含量，從(cong)而降低涂布黏(nian)稠度(du)，保障膏體的(de)均勻(yun)性和延展(zhan)性［27］。

由于凝(ning)膠貼膏劑的成(cheng)型過程是一(yi)個持(chi)續(xù)的化(hua)學反應過(guo)程，中藥浸膏的(de)化學性質(zhi)對最終成型(xing)的影響(xiang)甚至(zhi)超過(guo)載藥量、相(xiang)對密(mi)度、稠度等物(wu)理性質(zhi)。在儲存過程(cheng)中，載有中(zhong)藥浸膏的凝膠(jiao)貼膏劑會出(chu)現(xiàn)因(yin)內聚力減小或(huo)膏體(ti)黏性變(bian)大而難(nan)以揭開(kai)防黏(nian)層等問(wen)題，這可(ke)能要(yao)歸因于中藥浸(jin)膏與空白基質(zhi)中的Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等(deng)產生了(le)反應［20］。由于(yu)凝膠骨(gu)架材料只(zhi)有在酸性環(huán)境(jing)下才會(hui)發(fā)生交聯(lián)反應(ying)［19］，故而制備(bei)凝膠貼膏劑時(shi)會添加(jia)一定(ding)量的酒(jiu)石酸(suan)等調節(jié)劑以降(jiang)低環(huán)境的pH 值(zhi)。當原(yuan)料藥含酸(suan)性成分時(shi)，可減少酒石(shi)酸等的(de)添加量，從(cong)而有利(li)于凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型。但過酸的中(zhong)藥如酸棗(zao)仁、五味子(zi)等，會導致體(ti)系pH 值偏低，基質(zhi)交聯(lián)固(gu)化速度過快，進(jin)而出(chu)現(xiàn)局部交聯(lián)(lian)不均(jun)勻的現(xiàn)象，影響(xiang)凝膠(jiao)貼膏劑的(de)剝離強(qiang)度［19］。因(yin)此，處方中含有(you)此類(lei)過酸原(yuan)料藥的臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑應(ying)視情況調整干(gan)燥熟(shu)化溫(wen)度，適當延(yan)長熟(shu)化時間［28-29］，以(yi)滿足臨方制劑(ji)快速成(cheng)型的要求(qiu)。亦可通過添(tian)加螯合劑，與(yu)交聯(lián)劑中部(bu)分游離的鋁離(li)子螯合，從(cong)而降(jiang)低反應速率(lv)，較好解(jie)決此類酸性(xing)中藥原料(liao)藥的問題。

當處方中(zhong)有人參、三(san)七等(deng)富含(han)皂苷類(lei)成分(fen)的中藥原料(liao)藥時，不同(tong)入藥形式對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成型(xing)性具有(you)不同的影(ying)響。當以原生(sheng)藥粉入(ru)藥時(shi)，因其吸(xi)濕性、比表面積(ji)大，易造成(cheng)膏體的含(han)水量(liang)波動和pH 值(zhi)變化，從而影(ying)響膏體黏性［30］；以(yi)浸膏入(ru)藥時，皂苷(gan)類成分溶于水(shui)后會形(xing)成肥皂泡沫(mo)狀，使凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質蓬松(song)而多泡，不利于(yu)涂布(bu)或影響制劑(ji)的外觀。同時(shi)，皂苷(gan)類成分在高(gao)溫下不穩(wěn)定，會(hui)對臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的成型造成(cheng)一定的困難(nan)［25］。針對這(zhe)種情況，目前(qian)有效的(de)解決(jue)辦法是(shi)加入適量(liang)氮酮或表面活(huo)性劑，起到(dao)消泡(pao)作用［31］。

當處(chu)方中(zhong)有富含脂肪油(you)的中藥原料(liao)藥時，由于(yu)凝膠貼膏(gao)劑基質的(de)水溶性(xing)較強，在(zai)長期保存過(guo)程中會(hui)因油脂和(he)膏體互溶(rong)性差而溢出(chu)藥液(ye)。根據(jù)目前凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhi)研究，尚無通過(guo)改變基質處方(fang)來改善這(zhe)一現(xiàn)象(xiang)的解決方案(an)，或可選用由(you)液體石蠟與(yu)聚乙烯或脂肪(fang)油與膠體硅(gui)或鋁皂(zao)、鋅皂等構(gou)成的油性凝膠(jiao)基質(zhi)作為基質材(cai)料［32］。

2.3 中間(jian)體物性(xing)參數(shù)(shu)對臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性的(de)影響

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)交聯(lián)(lian)機制包括交(jiao)聯(lián)過程中金屬(shu)離子與凝膠(jiao)骨架所形成(cheng)絡合物的穩(wěn)定(ding)性、解(jie)離速度、交(jiao)聯(lián)速度、交聯(lián)程(cheng)度及(ji)各類(lei)成分(fen)在交聯(lián)(lian)過程中所表現(xiàn)(xian)的行為特點(dian)。簡單依(yi)靠《藥典》中所規(guī)(gui)定的包括含膏(gao)量、賦形(xing)性、黏附力、含量(liang)均勻(yun)度在內的檢(jian)測項目(mu)，無法及(ji)時調整凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制備處(chu)方及(ji)工藝(yi)，因此，可以引(yin)入新的物性評(ping)價方(fang)法，通過評價臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑涂布(bu)前膏體的物(wu)理性質，從而(er)對處方(fang)及工藝做出合(he)理的調整(zheng)。

黏彈性是(shi)高分子(zi)材料的(de)重要特征，凝(ning)膠貼膏(gao)劑的基質作為(wei)一種高分子(zi)材料，其黏彈(dan)性可通(tong)過流(liu)變學測試快速(su)評價。流(liu)變學測(ce)試可迅(xun)速和精確地反(fan)映凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質的內部行為(wei)，通過振(zhen)幅掃描測試，評(ping)估基質的線性(xing)黏彈區(qū)（LVE），并可引(yin)入儲存模量G′、損(sun)耗模量G″、復(fu)模量G*和阻(zu)尼因(yin)子tanδ 等流變學指(zhi)標對臨方凝膠(jiao)貼膏劑中(zhong)間體進行(xing)評價。G′、G″分別表(biao)現(xiàn)凝膠(jiao)貼膏劑的彈性(xing)和黏(nian)性，G*表現(xiàn)其整體(ti)黏彈性，并(bing)指示(shi)凝膠(jiao)強度及其聚合(he)物分子的糾(jiu)纏密(mi)度［33］，阻尼因(yin)子tanδ 則可指(zhi)示是否交聯(lián)及(ji)凝膠貼膏劑的(de)柔軟程(cheng)度［19，33］。各流(liu)變參(can)數(shù)測試方法(fa)簡便快速(su)，且能根(gen)據(jù)參數(shù)(shu)快速(su)調整(zheng)處方及(ji)工藝，有(you)利于臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的快速(su)制備。此外，食品(pin)工程中常用質(zhi)構儀對高分子(zi)材料進行(xing)評價，評價所得(de)的質構特性(xing)屬于機械(xie)和流變學的(de)物理性質，對臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的物性評(ping)價有一(yi)定指(zhi)導意義，可借鑒(jian)的質(zhi)構參數(shù)包括硬(ying)度、黏附性、彈(dan)性、內(nei)聚性等。

2.4 工藝對臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響(xiang)

凝膠(jiao)貼膏劑的制備(bei)工藝(yi)包括前處(chu)理、混合、涂布(bu)、靜置熟化，每(mei)一步都可影(ying)響成品的(de)最終效果。為(wei)保證(zheng)臨方凝膠貼(tie)膏劑的穩(wěn)定性(xing)，除應確(que)定臨方凝膠貼(tie)膏劑的通(tong)用處方，還(hai)應設立標準(zhun)化的制備工藝(yi)。

物料(liao)添加順序和(he)禁忌會(hui)影響(xiang)膏體的固化(hua)成型。制備中(zhong)，應分別混(hun)合均勻水相(xiang)、油相，視藥物(wu)的相(xiang)容性將(jiang)其混入水(shui)相或油相，再將(jiang)水相(xiang)倒入(ru)油相(xiang)，充分(fen)攪拌(ban)均勻，趁熱均(jun)勻涂(tu)布。適宜(yi)的物料(liao)添加順序利(li)于膏體的攪(jiao)拌和涂布，無拉(la)絲、氣泡少則制(zhi)得的凝膠(jiao)貼膏表面平整(zheng)光滑、富(fu)有彈性、黏(nian)性適(shi)中［31］?；?hun)合順(shun)序的禁忌包(bao)括：不能直接混(hun)合基質材料與(yu)水，這一行為(wei)將導致形(xing)成團塊，基質材(cai)料外出形成(cheng)一層致密的膜(mo)，使基(ji)質混合失敗(bai)；甘油與水(shui)不能同時加(jia)入，否則(ze)將導致(zhi)不溶(rong)團塊(kuai)的產生［20］。由(you)于基質黏(nian)性大，基質混(hun)合后極(ji)易產生氣泡等(deng)現(xiàn)象。制備(bei)過程中需控制(zhi)適宜的攪(jiao)拌速度、攪拌(ban)時間，并保持同(tong)一攪(jiao)拌方(fang)向，以降低(di)膏體產生氣(qi)泡的概率。攪(jiao)拌速(su)度過快易產(chan)生大氣泡，使成(cheng)品外觀均(jun)一性(xing)不佳(jia)，剪切力過大(da)易造成高分子(zi)鏈斷裂，使機械(xie)強度不足，膏(gao)體附著力(li)不足［34］；而攪(jiao)拌速度過(guo)慢則凝膠貼膏(gao)劑不易混合均(jun)勻［30，35］。綜合各文(wen)獻描述(shu)來看，目前實驗(yan)室等小規(guī)(gui)模制備臨方(fang)凝膠貼膏劑時(shi)，可將攪拌(ban)速度控制(zhi)在30~60 r/min，并根據(jù)藥(yao)量和藥物性(xing)質，在此(ci)范圍內做出調(diao)整［35］。攪拌溫(wen)度對膏劑(ji)質量也有(you)一定的(de)影響，溫度(du)高，膏體(ti)形變較快(kuai)，易于混合(he)，能使膏體(ti)中各組分均(jun)勻分(fen)布，易于(yu)涂布，溫(wen)度太高又會使(shi)膏體黏(nian)性下降，故攪(jiao)拌溫度(du)應控制在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜［25］。

即使(shi)是同一藥(yao)物處方，不同批(pi)次間的涂(tu)布時(shi)間、晾干時(shi)長、蓋膜時(shi)間等(deng)參數(shù)(shu)的不同(tong)，都會導致凝(ning)膠貼膏劑(ji)中的水分流(liu)失有差(cha)異［20］，因(yin)此制(zhi)備臨方凝膠貼(tie)膏劑時(shi)，要確保(bao)涂布的各(ge)參數(shù)一致。靜置(zhi)過程中，將背襯(chen)層朝上可(ke)以縮短(duan)干燥時間，并需(xu)要根據(jù)(ju)藥物處方中(zhong)各成分的物化(hua)性質(zhi)調整適宜的熟(shu)化溫度和濕(shi)度。推薦在(zai)25 ℃左右溫(wen)度較(jiao)低的環(huán)境下(xia)靜置(zhi)熟化(hua)，這樣得(de)到的膏體柔(rou)軟、初黏力較好(hao)，膏面較光滑，且(qie)使用后無殘(can)留或(huo)殘留(liu)較少［34］，過高(gao)的熟化溫度可(ke)導致失(shi)水過多，出現(xiàn)(xian)皮膚追隨性差(cha)、初黏力和持黏(nian)力降(jiang)低的現(xiàn)象。不(bu)同相(xiang)對濕度的比(bi)較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低濕環(huán)(huan)境的靜置時(shi)間更短，但(dan)會導致膏(gao)體邊緣與中(zhong)間干燥程(cheng)度不一致的(de)現(xiàn)象(xiang)；高濕環(huán)境(jing)靜置則膏(gao)體難以成型，易(yi)出現(xiàn)膏面爛面(mian)、蓋襯與膏(gao)體難以分(fen)離的現(xiàn)(xian)象［34］。加水混(hun)合時(shi)易產生團塊，針(zhen)對這一(yi)技術(shu)困難，李慧敏(min)等［20］研究發(fā)現(xiàn)，放(fang)置幾小時后(hou)再進行攪拌可(ke)以混(hun)合均勻。目(mu)前，當(dang)其他步(bu)驟出現(xiàn)不(bu)溶團(tuan)塊時(shi)，仍沒有較(jiao)好的(de)補救措施，需要(yao)重新(xin)制備?？v切(qie)凝膠貼(tie)膏劑時如(ru)果出現(xiàn)溢膏(gao)現(xiàn)象，導致藥膏(gao)邊緣呈鋸齒(chi)狀，其原因(yin)可能是(shi)膏體沒有剛(gang)性或(huo)黏稠度(du)高。此問題(ti)可通過(guo)調整基(ji)質處方(fang)或成(cheng)型凝(ning)膠貼膏劑切割(ge)的刀(dao)具設計來(lai)解決［30］。

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3 小結(jie)與展望

中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑多(duo)以原生藥粉(fen)、浸膏(gao)入藥(yao)，制劑原(yuan)料的(de)理化性質(zhi)及混合均(jun)勻度是決(jue)定其成型工藝(yi)成功的(de)兩大關鍵(jian)因素。面(mian)對各種(zhong)不同臨(lin)床用途的中(zhong)藥處方，需要(yao)根據(jù)藥物的(de)物性特點結(jie)合制劑(ji)基質性質設計(ji)系列通(tong)用基(ji)質處方，以(yi)方便(bian)質量(liang)控制和個性(xing)化給藥。因此(ci)，在建立原料(liao)藥和(he)輔料(liao)的物性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)庫(ku)的基(ji)礎上(shang)，應探討“原料理(li)化性質(zhi)-成型工藝(yi)-制劑(ji)質量(liang)”三者之(zhi)間的相關性(xing)，根據(jù)數(shù)據(jù)(ju)庫信息調整(zheng)輔料及(ji)工藝(yi)參數(shù)，實現(xiàn)無需(xu)預實驗、快速(su)成型且具有(you)高載藥量(liang)的目(mu)標。

臨方(fang)制劑意味(wei)著方(fang)多量(liang)少，手工(gong)制備和(he)大型(xing)機械制備都(dou)無法*契合其需(xu)求。目(mu)前標準(zhun)化生產設備自(zi)動化程度低(di)，故需要開(kai)發(fā)小型自動化(hua)生產設備(bei)，但具(ju)體問題(ti)體現(xiàn)在藥膜(mo)涂層存在氣(qi)泡、藥膏涂布(bu)不均勻、縱切時(shi)膏體(ti)溢出、藥(yao)膏邊緣呈鋸齒(chi)形等［36］。缺乏規(guī)(gui)格合(he)適的(de)標準化(hua)生產設(she)備將大(da)大制約臨(lin)方外用制(zhi)劑的發(fā)展(zhan)，故可將自主(zhu)研發(fā)核心設備(bei)、縮小優(yōu)化(hua)現(xiàn)有大型(xing)設備(bei)雙線并進(jin)，實現(xiàn)小(xiao)規(guī)模的機(ji)械化(hua)生產(chan)，從而提(ti)高制備(bei)效率，保證(zheng)質量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑(ji)作為半(ban)固體制劑，其(qi)含水量(liang)高，加(jia)載藥物后容(rong)易發(fā)生霉(mei)變，添加(jia)適量的抑菌劑(ji)、制劑環(huán)(huan)境滿足D 級潔(jie)凈要求等(deng)手段可保證(zheng)大部分臨方(fang)外用制劑的用(yong)藥安(an)全需(xu)求。目(mu)前，臨(lin)方制劑(ji)都缺乏(fa)相應的生(sheng)產規(guī)范和質(zhi)量標準，應(ying)當參考現(xiàn)行中(zhong)成藥制(zhi)劑的生產規(guī)(gui)范，結合臨方(fang)制劑(ji)的特點，建立中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的生產規(guī)范(fan)。

總之，凝(ning)膠貼(tie)膏劑作為(wei)一種新型(xing)制劑，具有(you)載藥量高、使用(yong)方便、藥效(xiao)持久等優(yōu)(you)點，符合中醫(yī)藥(yao)臨床診療需(xu)求。目前，中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的開發(fā)還(hai)處于初(chu)級階(jie)段，開發(fā)時(shi)應注重對原(yuan)料藥理(li)化性質、工(gong)藝參數(shù)的(de)系統(tǒng)研究(jiu)與分析，選(xuan)擇適宜的輔料(liao)種類和規(guī)格，確(que)定普適(shi)性處方(fang)及工藝，研(yan)發(fā)小型(xing)自動化(hua)設備。在提(ti)升凝膠(jiao)貼膏劑的制備(bei)工藝(yi)與質(zhi)量的同(tong)時，進一步擴(kuo)大該制劑(ji)的臨床(chuang)應用領域，助(zhu)力臨方制(zhi)劑技術(shu)發(fā)展。

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資料來(lai)源：項金曦，朱森(sen)發(fā)，林曉(xiao)，張磊，洪燕龍，沈(shen)嵐。中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀及(ji)展望。上海中(zhong)醫(yī)藥大學(xue)學報。2022年(nian)。

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