臨方制劑是(shi)指針對依(yi)據(jù)辨證治療(liao)需要和藥物(wu)性能所開具的(de)臨時(shí)(shi)調(diào)配處方，按照(zhao)患者需(xu)要加工成(cheng)不同劑型(xing)的制(zhi)劑。傳統(tǒng)中(zhong)藥臨方外(wai)用制劑包(bao)括散劑(ji)、軟膏劑、糊劑(ji)、膏藥、水劑、乳(ru)劑及(ji)煙熏(xun)劑等多(duo)種劑型(xing)，可用于治療(liao)局部疾病(bing)，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿(niao)病潰(kui)瘍足［2］、銀屑(xie)病［3］、濕(shi)疹［4］等，同時(shí)，在防(fang)治肺科(ke)疾病如哮喘［5］、過(guo)敏性(xing)鼻炎［6］等方面亦(yi)有顯著(zhu)效果(guo)，此外，還對關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛［8］等具有(you)顯著療(liao)效。然而，洗(xi)劑、黑(hei)膏藥及外用散(san)劑等(deng)傳統(tǒng)外(wai)用制劑存在載(zai)藥量小(xiao)、生物利用(yong)度低、污染衣物(wu)等缺陷(xian)，且手工制備劑(ji)量不精確(que)、工藝粗放，無(wu)法滿足高質(zhì)(zhi)量臨方制劑的(de)需求(qiu)。

凝膠貼膏劑(ji)又稱巴布劑(ji)，是以水溶性高(gao)分子材料為(wei)主要基質(zhì)，加(jia)入藥物，涂布(bu)于無紡布上，制(zhi)成的外用制(zhi)劑。目前，在(zai)中藥(yao)新藥開發(fā)(fa)中，已有多(duo)種外用中(zhong)藥劑型如(ru)散劑、油(you)膏、洗劑、酊劑被(bei)成功改進(jìn)為(wei)凝膠(jiao)貼膏劑［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑可容納中(zhong)藥粉末及提(ti)取物，且具有(you)制備工藝(yi)相對簡(jian)單、生產(chǎn)周(zhou)期短(duan)等優(yōu)(you)點(diǎn)，有望成(cheng)為中藥臨(lin)方制(zhi)劑的候(hou)選劑型。

本文從臨(lin)方外用制劑的(de)研究現(xiàn)狀出發(fā)(fa)，探索中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)發(fā)展方向，總結(jié)(jie)歸納中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的制劑技(ji)術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑(ji)型特(te)點(diǎn)、成型(xing)關(guān)鍵影響因(yin)素及影響規(guī)律(lv)，以期通過(guo)對中藥制劑(ji)原料物理(li)性質(zhì)的系統(tǒng)(tong)性研究(jiu)，探尋中藥(yao)外用臨方制(zhi)劑的開(kai)發(fā)思路，形成成(cheng)型率(lv)高、制備(bei)簡單、一次(ci)成型周期(qi)短、具有普適(shi)性的(de)臨方凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)處方及工(gong)藝，為中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的開發(fā)(fa)提供啟示。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀及發(fā)展(zhan)方向

1.1 中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀(zhuang)在臨方制劑(ji)的

實(shí)際應(yīng)(ying)用中，丸劑(ji)、散劑、膏劑(ji)應(yīng)用最(zui)多，顆粒劑、膠囊(nang)劑、袋(dai)泡茶［10］、合劑(ji)、糖漿(jiang)劑［11］、酒劑(ji)［12］、外用貼(tie)敷散、外(wai)用膏劑、栓劑(ji)等僅有少量文(wen)獻(xiàn)報(bào)道。從(cong)文獻(xiàn)報(bào)道來看(kan)，臨方外用(yong)制劑(ji)研究所占(zhan)比例(li)有限，工藝較(jiao)為簡(jian)單［13-14］。鄧丙戌(xu)等［15］報(bào)道，由于(yu)多種原因(yin)，多年(nian)來中(zhong)藥臨(lin)方調(diào)配(pei)主要被應(yīng)(ying)用于內(nèi)服中藥(yao)方面；而對于外(wai)用中(zhong)藥，尤其對(dui)于皮膚(fu)病外用中藥的(de)臨方調(diào)配，遠(yuǎn)(yuan)未受到重(zhong)視。實(shí)(shi)際上，由于(yu)皮膚病發(fā)(fa)于體表，在(zai)治療中外用(yong)中藥發(fā)(fa)揮著非(fei)常重要的(de)作用(yong)，如皮膚病(bing)中的皮疹類型(xing)眾多，并且在多(duo)種因素(su)（包括發(fā)病(bing)部位、季(ji)節(jié)、性別、年齡、刺(ci)激、過敏等）的影(ying)響下，這些(xie)皮疹在不(bu)斷變化(hua)，特別需要(yao)對外用中(zhong)藥進(jìn)(jin)行臨方調(diào)(diao)配，以適應(yīng)(ying)臨床(chuang)中不斷變化(hua)的情(qing)況，從(cong)而達(dá)到(dao)不斷提高療(liao)效的目(mu)的。因(yin)此，臨(lin)方外用制劑(ji)也應(yīng)受到(dao)重視。遺(yi)憾的是，可(ke)能由于(yu)技術(shù)及設(shè)(she)備開發(fā)(fa)水平的(de)限制，相(xiang)對于(yu)口服制劑(ji)，臨方(fang)外用制(zhi)劑的(de)應(yīng)用較少。

1.2 中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的發(fā)展方向(xiang) ?

臨方外用制(zhi)劑與中(zhong)成藥外用(yong)制劑的根本區(qū)(qu)別在于其能(neng)滿足患者(zhe)個(gè)性化需(xu)求，達(dá)到“一人(ren)一方一(yi)劑”的要求。在(zai)具體制劑(ji)過程中，必須滿(man)足以下幾個(gè)(ge)要求：①小(xiao)批量生(sheng)產(chǎn)，一般為7 d 或(huo)14 d 的處方用量(liang)，遠(yuǎn)低于大生(sheng)產(chǎn)kg 級用量(liang)；②需要一次(ci)成型，因(yin)每位患者的處(chu)方藥味不盡相(xiang)同，物(wu)料的理化性質(zhì)(zhi)不一，需操作(zuo)者快速判斷(duan)物料(liao)的特性，快(kuai)速正(zheng)確調(diào)整工藝參(can)數(shù)，一次成型，沒(mei)有大規(guī)模生產(chǎn)(chan)的試生產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周(zhou)期必須(xu)短，至多(duo)1~2 d，否則(ze)延誤用藥時(shí)(shi)間。

基于以上(shang)的要求，傳統(tǒng)臨(lin)方外(wai)用制劑劑型無(wu)法滿足，且存(cun)在一系列問(wen)題，主要(yao)體現(xiàn)在以下(xia)幾個(gè)方面(mian)：①普遍存(cun)在易沾污衣物(wu)、生物(wu)利用(yong)度低、載藥量(liang)低的缺點(diǎn)，患(huan)者使用的順應(yīng)(ying)性不佳，如糊(hu)劑、油膏等；②存(cun)在皮膚安(an)全性問題，主要(yao)涉及(ji)黑膏藥、藥油等(deng)，以皮膚(fu)系統(tǒng)不(bu)良反應(yīng)為(wei)主，表現(xiàn)(xian)為蕁(xun)麻疹、藥疹等，甚(shen)至出現(xiàn)呼吸困(kun)難或過敏性(xing)休克等，也有出(chu)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及消化系(xi)統(tǒng)等(deng)不良反(fan)應(yīng)的報(bào)(bao)道；③部(bu)分劑型工(gong)藝復(fù)(fu)雜，加工周(zhou)期長，如膏(gao)藥的制(zhi)備涉及5 個(gè)(ge)耗時(shí)較(jiao)長的步驟(zhou)，僅去火毒一項(xiàng)(xiang)就需(xu)要浸泡3~7 d，無法快(kuai)速應(yīng)(ying)對患者的(de)病情變化，不(bu)符合臨方制劑(ji)快速響(xiang)應(yīng)患者(zhe)需求的本質(zhì)(zhi)要求。因此，并非(fei)適用于成(cheng)藥的外用(yong)劑型都適(shi)宜開發(fā)(fa)為臨(lin)方外用制劑(ji)。然而(er)，凝膠貼(tie)膏劑載藥(yao)量大、保(bao)濕透氣性好(hao)；皮膚相容性好(hao)，能水合角(jiao)質(zhì)層(ceng)，促進(jìn)藥物透過(guo)，提高生(sheng)物利(li)用度(du)；可反復(fù)(fu)揭貼(tie)，對衣物污染少(shao)，給藥量可控。同(tong)時(shí)，凝膠貼膏(gao)劑的一(yi)次成型(xing)性和影響制劑(ji)質(zhì)量的關(guān)鍵因(yin)素基本清晰，有(you)條件形成通(tong)用處(chu)方，通過簡單(dan)的制備工(gong)藝及較(jiao)短的加工周期(qi)來獲得，可(ke)解決目(mu)前中(zhong)藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的現(xiàn)存問(wen)題，是中(zhong)藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的適(shi)宜劑(ji)型。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑制備(bei)的關(guān)鍵(jian)因素

凝膠貼膏劑分(fen)為3 層，即(ji)背襯層、膏體(ti)層和(he)防黏層。背襯(chen)層和防黏層起(qi)載體和保護(hù)膏(gao)體的作用，而(er)膏體層為水(shui)溶性高分子骨(gu)架結(jié)(jie)構(gòu)，由基質(zhì)(zhi)和藥物組成(cheng)，在使(shi)用過(guo)程中產(chǎn)生(sheng)黏性，與皮膚緊(jin)密貼(tie)合，是凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的主(zhu)要組成(cheng)部分。根據(jù)原料(liao)藥性質(zhì)對基質(zhì)(zhi)的配方、比(bi)例進(jìn)行調(diào)整是(shi)通用處方研(yan)究的(de)核心，對凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)的成型起關(guān)(guan)鍵影響。目前，對(dui)中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的研究(jiu)較少，可在現(xiàn)有(you)中藥(yao)凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)研究上(shang)尋找(zhao)規(guī)律，以指(zhi)導(dǎo)中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑通用處(chu)方的研究。

2.1 基質(zhì)對臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型性的(de)影響

臨方凝膠(jiao)貼膏劑的輔料(liao)組成包括基質(zhì)(zhi)材料、交聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視(shi)原料藥(yao)的理(li)化性質(zhì)可(ke)增加增黏(nian)劑、螯合劑、促(cu)透劑等。通(tong)用處方(fang)基質(zhì)(zhi)的配方、比(bi)例選擇應(yīng)以生(sheng)產(chǎn)的順(shun)利進(jìn)行(xing)及制劑具有良(liang)好的黏著力(li)、含水量和(he)機(jī)械強(qiáng)(qiang)度為導(dǎo)向(xiang)。此外，為(wei)響應(yīng)臨(lin)方制劑快速(su)成型的需(xu)求，交聯(lián)(lian)速度應(yīng)比普通(tong)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)更快。

凝膠貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)材料(liao)包括聚丙(bing)烯酸鈉、聚乙烯(xi)醇、殼聚糖、卡波(bo)姆等，其(qi)中，聚丙(bing)烯酸鈉(na)是中藥凝膠(jiao)貼膏劑的zui常(chang)用基質(zhì)材料，其(qi)操作性更好(hao)，分子結(jié)構(gòu)為大(da)分子(zi)鏈狀，與小(xiao)分子(zi)多羥基交聯(lián)(lian)劑結(jié)(jie)合形成立(li)體網(wǎng)狀結(jié)(jie)構(gòu)，具(ju)有載藥作用，推(tui)薦其作(zuo)為臨方凝膠貼(tie)膏劑通用處方(fang)的基質(zhì)材(cai)料。以聚丙烯(xi)酸鈉(na)作為基質(zhì)(zhi)的凝膠(jiao)貼膏本質(zhì)(zhi)上是交聯(lián)(lian)型凝(ning)膠，用(yong)量過多時(shí)(shi)，膏體可能交(jiao)聯(lián)過度，黏性(xing)會(huì)顯著降低(di)甚至(zhi)沒有黏性；若(ruo)用量不(bu)足，則內(nèi)聚力(li)不夠，易導(dǎo)致揭(jie)貼后有殘留(liu)。同一種類交聯(lián)(lian)材料的不同型(xing)號也會(huì)(hui)對基質(zhì)成(cheng)型造成影(ying)響，通過比較聚(ju)丙烯酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同種類(lei)不同(tong)分子量(liang)的基(ji)質(zhì)材料(liao)可知，羧基含量(liang)更多的NP-800 交聯(lián)(lian)固化速度更(geng)快，黏性更高(gao)［16］，但同(tong)時(shí)更容易導(dǎo)(dao)致局部(bu)交聯(lián)過快(kuai)、交聯(lián)不均(jun)勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)團(tuán)現(xiàn)象(xiang)。由于臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)需要適用于更(geng)多種類、不(bu)同物性原料(liao)藥的需求(qiu)，故建議(yi)選用(yong)固化速度適(shi)中的(de)NP-700 作為臨方凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質(zhì)材(cai)料。

甘羥鋁、氫氧化(hua)鋁、氯化鋁等作(zuo)為交聯(lián)劑提供(gong)Al3+，與基質(zhì)(zhi)材料中的羧(suo)基、羥基發(fā)生交(jiao)聯(lián)，形成交(jiao)聯(lián)型基(ji)質(zhì)［17］。隨著交聯(lián)劑(ji)用量增加(jia)，交聯(lián)(lian)作用增(zeng)強(qiáng)，膏(gao)體內(nèi)聚(ju)力和初(chu)黏力(li)均增大，但(dan)交聯(lián)劑用量過(guo)多會(huì)(hui)導(dǎo)致交(jiao)聯(lián)過度，使內(nèi)(nei)聚力過大，膏(gao)體黏附性降低(di)，甚至無黏性，而(er)交聯(lián)劑用(yong)量過少則(ze)交聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)聚力差，易(yi)出現(xiàn)(xian)爛膏［16］。*等［18］對氯(lv)化鋁、甘羥鋁和(he)氫氧化(hua)鋁3 種交(jiao)聯(lián)劑進(jìn)行優(yōu)(you)選，在不添加(jia)填充劑的(de)條件下(xia)，三者的交(jiao)聯(lián)速度(du)依次降低、強(qiáng)度(du)依次降低(di)，且氫氧化鋁(lv)組和氯化鋁(lv)組基質(zhì)的均勻(yun)性明顯低于(yu)甘羥鋁組(zu)，表現(xiàn)(xian)出基質(zhì)偶有(you)結(jié)塊，不(bu)符合臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)應(yīng)用需求(qiu)，因此推薦選用(yong)甘羥鋁作為(wei)交聯(lián)劑。

鋁離子(zi)具有路易斯（Lewis）酸(suan)的行為特(te)征，易與中(zhong)性（H2O）或陰(yin)離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配(pei)位形成絡(luò)合物(wu)，絡(luò)合物(wu)越穩(wěn)定，鋁(lv)離子越不易從(cong)絡(luò)合物(wu)中解離(li)出來(lai)，凝膠體系的(de)交聯(lián)(lian)速度越慢(man)。這說明凝(ning)膠基(ji)質(zhì)的(de)交聯(lián)反應(yīng)不(bu)是勻速(su)完成(cheng)的，局部交聯(lián)(lian)速度過(guo)快會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體流動(dòng)性(xing)變差(cha)，使涂布厚度(du)不均(jun)勻，甚(shen)至無(wu)法涂布。這(zhe)對需要快速(su)成型的臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)而言無疑是(shi)最大的制劑困(kun)難，實(shí)踐中(zhong)可以(yi)通過調(diào)節(jié)體(ti)系的pH 值(zhi)起到調(diào)節(jié)交(jiao)聯(lián)的作用。目(mu)前，凝膠貼膏(gao)劑常用(yong)的pH 值調(diào)節(jié)劑有(you)酒石酸、乳酸(suan)、蘋果酸和檸檬(meng)酸，對應(yīng)的交聯(lián)(lian)速度由快(kuai)到慢排(pai)序依次為酒石(shi)酸>乳酸>蘋果(guo)酸>檸檬酸［19］。加(jia)入調(diào)(diao)節(jié)劑會(huì)降(jiang)低凝膠基質(zhì)的(de)彈性，彈性降(jiang)低程度(du)與調(diào)節(jié)劑化(hua)學(xué)結(jié)(jie)構(gòu)中羥基與羧(suo)基的個(gè)(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)(guan)。在比值不等的(de)情況下，羥基(ji)與羧基個(gè)數(shù)(shu)比越大，凝膠(jiao)基質(zhì)彈性下降(jiang)越?。?9］。因此，推(tui)薦羥基(ji)與羧基個(gè)數(shù)比(bi)最大、交聯(lián)速度(du)最快(kuai)的酒石酸(suan)作為(wei)臨方凝膠貼(tie)膏劑的交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)(jie)劑，以降(jiang)低環(huán)境(jing)的酸性，加(jia)快交聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針(zhen)對這一問題，除(chu)了調(diào)整基(ji)質(zhì)的pH 值，還可(ke)加入螯合(he)劑乙二胺四(si)乙酸（EDTA），通過(guo)其與部(bu)分游(you)離的鋁離子螯(ao)合來降低反應(yīng)(ying)速率(lv)，使固化時(shí)(shi)間與生(sheng)產(chǎn)工(gong)藝相適應(yīng)，從(cong)而保證充足的(de)涂布時(shí)間［20-21］。加入(ru)中藥浸膏(gao)后的(de)基質(zhì)，其(qi)初黏性、持黏(nian)性均弱于空白(bai)基質(zhì)，故必要時(shí)(shi)需要額外(wai)添加增黏劑。然(ran)而，不同種類的(de)增黏劑其(qi)增黏效果不(bu)同，如：卡波(bo)姆作(zuo)增黏劑的基(ji)質(zhì)黏(nian)性呈現(xiàn)隨(sui)其用量(liang)的增加而先(xian)增加后減小(xiao)的趨勢［18］；以(yi)聚乙烯吡咯(ge)烷酮（PVP）K30作增黏(nian)劑的基(ji)質(zhì)，其用量(liang)越大，黏性(xing)越大(da)，但用量過大(da)則會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體殘留［21］。

2.2 原料藥(yao)對臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成型性的影(ying)響

原料藥(yao)的復(fù)雜性是臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑區(qū)別于(yu)普通(tong)凝膠貼膏劑的(de)特征(zheng)所在，也是臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的主要制劑難(nan)點(diǎn)。這意味(wei)著無基質(zhì)處方(fang)篩選的預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)在通用(yong)基質(zhì)處方的(de)基礎(chǔ)上僅能(neng)作較小調(diào)整，須(xu)快速成型，且一(yi)次成(cheng)型率高。所(suo)載藥物會(huì)對(dui)一次成型率造(zao)成巨大影響(xiang)，其形(xing)式有三，包括(kuo)原生藥(yao)粉、浸膏(gao)或兩者同(tong)時(shí)存(cun)在，3 種形式均可(ke)在結(jié)合臨床需(xu)求的前(qian)提下應(yīng)用于臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑。凝膠貼(tie)膏劑所載(zai)藥物(wu)會(huì)對(dui)其凝(ning)膠骨架的完(wan)整性造(zao)成較(jiao)大影響，表現(xiàn)為(wei)載藥凝膠貼膏(gao)劑的黏(nian)彈性稍遜(xun)于空白基質(zhì)，保(bao)水性也(ye)有所(suo)降低(di)，儲(chǔ)存中(zhong)易吸水導(dǎo)(dao)致黏(nian)度降(jiang)低［22］。

原生藥(yao)粉可作為基質(zhì)(zhi)填充劑，其效(xiao)果與其(qi)他填充劑無明(ming)顯差(cha)異。這(zhe)提示原(yuan)生藥粉(fen)在實(shí)(shi)際運(yùn)用中具(ju)有“藥(yao)輔合一”的(de)特性(xing)，可作填充(chong)劑，且(qie)可作為藥物成(cheng)分與中藥浸膏(gao)形成雙儲(chǔ)庫(ku)，即在第一(yi)儲(chǔ)庫中藥(yao)浸膏的濃(nong)度降低(di)后，中藥(yao)細(xì)粉(fen)被制(zhi)劑中的水(shui)分提取出(chu)有效部位(wei)來不(bu)斷彌補(bǔ)濃(nong)度，從而延(yan)長藥物作用(yong)時(shí)間［23］。然而，由于(yu)原生藥(yao)粉的吸濕性(xing)，可能會(huì)(hui)導(dǎo)致載(zai)有中藥細(xì)粉的(de)臨方凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)品中帶有較多(duo)氣泡，引起皮(pi)膚黏著(zhe)性和活(huo)動(dòng)關(guān)節(jié)追隨性(xing)不佳(jia)［24］，這可能(neng)會(huì)為臨方(fang)凝膠貼膏劑實(shí)(shi)際應(yīng)用帶來(lai)一定的困難。

中藥浸膏成(cheng)分復(fù)(fu)雜，其理化(hua)性質(zhì)（如極性、溶(rong)解性(xing)、揮發(fā)性(xing)、pH 值等）存(cun)在較大差異［20］，對(dui)最終凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型具有(you)重要影(ying)響。首先，基(ji)質(zhì)與浸膏間的(de)合理(li)配比對臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)成型(xing)有重大影響(xiang)：加入(ru)浸膏量過(guo)多時(shí)(shi)，交聯(lián)反應(yīng)時(shí)間(jian)較長，基質(zhì)(zhi)成型較(jiao)慢，且會(huì)(hui)有少量的(de)藥液(ye)滲出膜面，影響(xiang)最終(zhong)產(chǎn)品的成型［18］。因(yin)此，在保證(zheng)制劑成型的(de)條件(jian)下，為了滿足臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑快速成(cheng)型的需求(qiu)，其最大載藥量(liang)應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥浸(jin)膏的(de)相對密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此(ci)時(shí)的凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)良好，可分(fen)散均勻［26］。在成(cheng)型過程中，浸(jin)膏稠度(du)過大(da)可能會(huì)(hui)導(dǎo)致分散困(kun)難、結(jié)(jie)團(tuán)等影響膏體(ti)含量均勻(yun)性的制劑(ji)難題(ti)，可通過適(shi)當(dāng)加入(ru)液體石(shi)蠟或提高甘(gan)油含量，從而降(jiang)低涂(tu)布黏稠度，保障(zhang)膏體的(de)均勻性和延展(zhan)性［27］。

由于凝膠貼膏(gao)劑的成(cheng)型過程是一(yi)個(gè)持續(xù)的化(hua)學(xué)反應(yīng)(ying)過程，中(zhong)藥浸膏的(de)化學(xué)性質(zhì)對最(zui)終成型的(de)影響(xiang)甚至超過(guo)載藥(yao)量、相(xiang)對密(mi)度、稠度等物理(li)性質(zhì)。在(zai)儲(chǔ)存過程中，載(zai)有中藥浸(jin)膏的(de)凝膠貼膏(gao)劑會(huì)出現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減小或(huo)膏體黏性變(bian)大而難(nan)以揭開防黏(nian)層等問題，這可(ke)能要?dú)w因(yin)于中藥浸(jin)膏與空白(bai)基質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等產(chǎn)生(sheng)了反應(yīng)［20］。由(you)于凝膠骨架材(cai)料只有在酸性(xing)環(huán)境(jing)下才會(huì)(hui)發(fā)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)［19］，故(gu)而制備凝膠(jiao)貼膏劑(ji)時(shí)會(huì)添加(jia)一定量的酒(jiu)石酸等(deng)調(diào)節(jié)(jie)劑以(yi)降低環(huán)境的pH 值(zhi)。當(dāng)原料藥(yao)含酸(suan)性成分時(shí)，可減(jian)少酒石酸等的(de)添加(jia)量，從而有利于(yu)凝膠貼膏劑(ji)成型。但(dan)過酸的(de)中藥如酸棗仁(ren)、五味子等(deng)，會(huì)導(dǎo)致體系pH 值(zhi)偏低，基質(zhì)交聯(lián)(lian)固化速(su)度過快，進(jìn)而(er)出現(xiàn)局部交(jiao)聯(lián)不均(jun)勻的現(xiàn)象(xiang)，影響凝(ning)膠貼膏劑的剝(bo)離強(qiáng)度［19］。因(yin)此，處方中(zhong)含有此類過(guo)酸原料藥(yao)的臨方凝膠(jiao)貼膏劑應(yīng)視(shi)情況調(diào)整(zheng)干燥熟(shu)化溫度，適(shi)當(dāng)延長(zhang)熟化時(shí)間(jian)［28-29］，以滿足(zu)臨方制(zhi)劑快速成型的(de)要求。亦(yi)可通過添加螯(ao)合劑，與交聯(lián)劑(ji)中部分游離(li)的鋁離(li)子螯合，從(cong)而降低反應(yīng)速(su)率，較好解決(jue)此類酸(suan)性中藥原料(liao)藥的(de)問題(ti)。

當(dāng)處方(fang)中有人參、三(san)七等(deng)富含皂苷類(lei)成分的中(zhong)藥原料藥時(shí)，不(bu)同入藥形式對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑的成型(xing)性具有不(bu)同的影(ying)響。當(dāng)以原生藥(yao)粉入藥(yao)時(shí)，因其(qi)吸濕性、比表(biao)面積大，易(yi)造成膏體的(de)含水(shui)量波動(dòng)和pH 值(zhi)變化，從而影(ying)響膏(gao)體黏性［30］；以浸(jin)膏入藥時(shí)(shi)，皂苷類成分(fen)溶于水后會(huì)(hui)形成肥皂泡(pao)沫狀，使(shi)凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)蓬松(song)而多泡，不利于(yu)涂布或(huo)影響制劑的(de)外觀。同時(shí)，皂(zao)苷類成分在(zai)高溫下不穩(wěn)定(ding)，會(huì)對(dui)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的成(cheng)型造(zao)成一定的(de)困難［25］。針對這(zhe)種情況，目前有(you)效的解決(jue)辦法是加入(ru)適量氮酮或表(biao)面活(huo)性劑(ji)，起到消泡(pao)作用［31］。

當(dāng)處方(fang)中有(you)富含脂肪(fang)油的中藥原(yuan)料藥時(shí)，由于(yu)凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)的水溶性(xing)較強(qiáng)，在(zai)長期保存過程(cheng)中會(huì)因油脂和(he)膏體互(hu)溶性差而溢出(chu)藥液(ye)。根據(jù)目前凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)研(yan)究，尚無(wu)通過改(gai)變基(ji)質(zhì)處(chu)方來改善這一(yi)現(xiàn)象的解決(jue)方案，或可(ke)選用由(you)液體(ti)石蠟與聚(ju)乙烯或脂(zhi)肪油與膠體硅(gui)或鋁皂、鋅(xin)皂等構(gòu)(gou)成的油性凝(ning)膠基質(zhì)作為基(ji)質(zhì)材料［32］。

2.3 中間體物(wu)性參數(shù)對(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型性的影(ying)響

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)機(jī)制(zhi)包括交(jiao)聯(lián)過程(cheng)中金屬離子與(yu)凝膠骨架所(suo)形成絡(luò)合(he)物的穩(wěn)定性(xing)、解離(li)速度、交(jiao)聯(lián)速度、交聯(lián)程(cheng)度及各類成分(fen)在交聯(lián)(lian)過程(cheng)中所表現(xiàn)的行(xing)為特(te)點(diǎn)。簡單(dan)依靠《藥(yao)典》中所規(guī)(gui)定的包括含(han)膏量、賦形性(xing)、黏附力、含量(liang)均勻度在(zai)內(nèi)的(de)檢測項(xiàng)目，無法(fa)及時(shí)調(diào)整(zheng)凝膠貼(tie)膏劑的制備(bei)處方及工(gong)藝，因此，可(ke)以引入新的(de)物性評價(jià)(jia)方法，通過(guo)評價(jià)臨方凝膠(jiao)貼膏劑涂(tu)布前(qian)膏體的(de)物理性質(zhì)，從(cong)而對處(chu)方及工藝做出(chu)合理的調(diào)(diao)整。

黏彈性是高分(fen)子材(cai)料的重要特(te)征，凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)基質(zhì)作(zuo)為一種高分(fen)子材料，其黏(nian)彈性可通(tong)過流變學(xué)測試(shi)快速評價(jià)(jia)。流變(bian)學(xué)測試(shi)可迅速(su)和精確地(di)反映凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)的內(nèi)部(bu)行為，通過(guo)振幅掃描(miao)測試，評估基(ji)質(zhì)的線(xian)性黏(nian)彈區(qū)（LVE），并可(ke)引入儲(chǔ)存模量(liang)G′、損耗模量G″、復(fù)(fu)模量G*和(he)阻尼因子(zi)tanδ 等流變學(xué)指標(biāo)(biao)對臨方凝膠貼(tie)膏劑中間(jian)體進(jìn)行評(ping)價(jià)。G′、G″分別表現(xiàn)(xian)凝膠貼膏劑(ji)的彈性和黏(nian)性，G*表現(xiàn)其整(zheng)體黏彈性(xing)，并指(zhi)示凝(ning)膠強(qiáng)(qiang)度及其聚合(he)物分子的(de)糾纏密度(du)［33］，阻尼因子(zi)tanδ 則可指示(shi)是否交(jiao)聯(lián)及凝膠貼(tie)膏劑的柔(rou)軟程度［19，33］。各流(liu)變參(can)數(shù)測試方法簡(jian)便快速，且能(neng)根據(jù)參(can)數(shù)快速(su)調(diào)整(zheng)處方及工藝，有(you)利于(yu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的快速(su)制備。此(ci)外，食品工(gong)程中常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀對(dui)高分(fen)子材(cai)料進(jìn)(jin)行評價(jià)，評(ping)價(jià)所得的質(zhì)構(gòu)(gou)特性屬于機(jī)械(xie)和流變學(xué)的物(wu)理性(xing)質(zhì)，對臨方凝膠(jiao)貼膏劑的物(wu)性評價(jià)有一(yi)定指導(dǎo)意義(yi)，可借(jie)鑒的質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包括硬度、黏(nian)附性、彈性、內(nèi)聚(ju)性等。

2.4 工藝對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑成型性(xing)的影響

凝膠貼膏(gao)劑的制備工藝(yi)包括前處理、混(hun)合、涂布、靜置(zhi)熟化(hua)，每一(yi)步都可影(ying)響成品的最(zui)終效果。為保證(zheng)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的穩(wěn)定性(xing)，除應(yīng)確(que)定臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的通(tong)用處方，還應(yīng)設(shè)(she)立標(biāo)(biao)準(zhǔn)化的制備(bei)工藝。

物料添加順(shun)序和禁忌會(huì)影(ying)響膏體的固化(hua)成型(xing)。制備中(zhong)，應(yīng)分別(bie)混合均勻(yun)水相、油相，視(shi)藥物的相容性(xing)將其混入水相(xiang)或油相，再將(jiang)水相倒入油相(xiang)，充分?jǐn)嚢杈鶆?yun)，趁熱均勻涂布(bu)。適宜(yi)的物料添加順(shun)序利(li)于膏體的攪拌(ban)和涂布，無(wu)拉絲、氣泡(pao)少則(ze)制得(de)的凝膠貼(tie)膏表面平(ping)整光滑、富(fu)有彈性、黏(nian)性適中(zhong)［31］。混合順序的禁(jin)忌包括：不(bu)能直接混(hun)合基質(zhì)材料(liao)與水，這一(yi)行為將(jiang)導(dǎo)致形成團(tuán)塊(kuai)，基質(zhì)材(cai)料外出形成(cheng)一層(ceng)致密的膜，使(shi)基質(zhì)混合失(shi)??；甘油與水不(bu)能同時(shí)加入(ru)，否則將(jiang)導(dǎo)致(zhi)不溶(rong)團(tuán)塊的產(chǎn)(chan)生［20］。由于基質(zhì)(zhi)黏性(xing)大，基質(zhì)(zhi)混合后極易(yi)產(chǎn)生氣泡(pao)等現(xiàn)象。制(zhi)備過程(cheng)中需控(kong)制適(shi)宜的(de)攪拌速度(du)、攪拌時(shí)(shi)間，并保持(chi)同一攪(jiao)拌方(fang)向，以(yi)降低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概率(lv)。攪拌速度過快(kuai)易產(chǎn)生大(da)氣泡，使成品外(wai)觀均一(yi)性不(bu)佳，剪切力(li)過大(da)易造成高(gao)分子鏈斷裂，使(shi)機(jī)械強(qiáng)度不足(zu)，膏體附著力不(bu)足［34］；而攪拌速(su)度過慢則(ze)凝膠貼膏(gao)劑不易混合均(jun)勻［30，35］。綜合各文獻(xiàn)(xian)描述來看，目前(qian)實(shí)驗(yàn)室等(deng)小規(guī)模制備(bei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)時(shí)，可將攪拌速(su)度控(kong)制在30~60 r/min，并根據(jù)(ju)藥量和藥(yao)物性(xing)質(zhì)，在此范圍內(nèi)(nei)做出調(diào)整［35］。攪(jiao)拌溫度(du)對膏劑(ji)質(zhì)量也有一定(ding)的影響(xiang)，溫度高(gao)，膏體形變較(jiao)快，易于混合，能(neng)使膏體(ti)中各組分均(jun)勻分布，易于涂(tu)布，溫(wen)度太高又會(huì)使(shi)膏體黏性下降(jiang)，故攪(jiao)拌溫度應(yīng)控(kong)制在<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是(shi)同一藥(yao)物處方，不(bu)同批次(ci)間的(de)涂布時(shí)(shi)間、晾(liang)干時(shí)長、蓋(gai)膜時(shí)間等(deng)參數(shù)的(de)不同，都會(huì)導(dǎo)致(zhi)凝膠貼膏(gao)劑中的水分流(liu)失有差(cha)異［20］，因此制(zhi)備臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑時(shí)，要(yao)確保涂布的(de)各參(can)數(shù)一致。靜置(zhi)過程中，將背(bei)襯層朝(chao)上可以(yi)縮短干燥時(shí)(shi)間，并需要根據(jù)(ju)藥物(wu)處方中(zhong)各成分(fen)的物(wu)化性(xing)質(zhì)調(diào)整(zheng)適宜的熟(shu)化溫(wen)度和濕度。推薦(jian)在25 ℃左右(you)溫度較低的環(huán)(huan)境下靜置熟化(hua)，這樣得到的(de)膏體柔(rou)軟、初(chu)黏力較好，膏(gao)面較光(guang)滑，且使用(yong)后無(wu)殘留或殘留較(jiao)少［34］，過(guo)高的熟化溫度(du)可導(dǎo)(dao)致失(shi)水過多，出現(xiàn)皮(pi)膚追隨性差(cha)、初黏力和持黏(nian)力降低(di)的現(xiàn)象。不同(tong)相對濕度的(de)比較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低濕環(huán)境(jing)的靜置時(shí)(shi)間更短，但(dan)會(huì)導(dǎo)致膏體(ti)邊緣與中(zhong)間干燥程度(du)不一致的現(xiàn)象(xiang)；高濕(shi)環(huán)境靜(jing)置則膏(gao)體難以(yi)成型，易出(chu)現(xiàn)膏面爛面(mian)、蓋襯與(yu)膏體難以分(fen)離的(de)現(xiàn)象［34］。加水混合(he)時(shí)易產(chǎn)生(sheng)團(tuán)塊，針對這(zhe)一技術(shù)困(kun)難，李慧敏等(deng)［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放置幾小時(shí)(shi)后再(zai)進(jìn)行(xing)攪拌可以混合(he)均勻。目(mu)前，當(dāng)其他步驟(zhou)出現(xiàn)(xian)不溶(rong)團(tuán)塊時(shí)(shi)，仍沒有較好(hao)的補(bǔ)救措施，需(xu)要重新制(zhi)備?？v(zong)切凝膠貼膏(gao)劑時(shí)(shi)如果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)(xian)象，導(dǎo)致藥膏邊(bian)緣呈鋸齒狀(zhuang)，其原(yuan)因可能是(shi)膏體沒有剛性(xing)或黏稠度高(gao)。此問題可通(tong)過調(diào)整基(ji)質(zhì)處方或成(cheng)型凝膠(jiao)貼膏(gao)劑切割(ge)的刀具設(shè)(she)計(jì)來解決［30］。

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3 小結(jié)(jie)與展(zhan)望

中藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)多以原生藥(yao)粉、浸膏(gao)入藥(yao)，制劑原料的(de)理化性(xing)質(zhì)及混合均勻(yun)度是決(jue)定其成(cheng)型工藝(yi)成功的(de)兩大關(guān)鍵因(yin)素。面(mian)對各種(zhong)不同臨床用途(tu)的中藥處(chu)方，需要根(gen)據(jù)藥(yao)物的(de)物性特點(diǎn)結(jié)(jie)合制(zhi)劑基質(zhì)性(xing)質(zhì)設(shè)計(jì)系列通(tong)用基質(zhì)處(chu)方，以方便質(zhì)(zhi)量控制(zhi)和個(gè)性化給(gei)藥。因此，在建立(li)原料藥(yao)和輔料的物性(xing)參數(shù)數(shù)據(jù)(ju)庫的基礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探討“原料(liao)理化性(xing)質(zhì)-成型(xing)工藝-制劑(ji)質(zhì)量”三者之間(jian)的相關(guān)性，根(gen)據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫信息調(diào)(diao)整輔料(liao)及工藝(yi)參數(shù)，實(shí)(shi)現(xiàn)無需預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)、快速成(cheng)型且具有(you)高載(zai)藥量的目(mu)標(biāo)。

臨方制劑意味(wei)著方多(duo)量少，手(shou)工制備和大(da)型機(jī)械制備(bei)都無法(fa)*契合其(qi)需求。目前標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)備(bei)自動(dòng)化(hua)程度低，故需(xu)要開(kai)發(fā)小型自(zi)動(dòng)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備，但具體(ti)問題體現(xiàn)(xian)在藥膜涂(tu)層存在氣(qi)泡、藥膏涂(tu)布不(bu)均勻、縱切時(shí)膏(gao)體溢出(chu)、藥膏(gao)邊緣呈鋸(ju)齒形(xing)等［36］。缺乏規(guī)格(ge)合適的標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備將大(da)大制約臨方外(wai)用制劑的發(fā)展(zhan)，故可將(jiang)自主研發(fā)核(he)心設(shè)(she)備、縮小優(yōu)(you)化現(xiàn)有大(da)型設(shè)(she)備雙線并進(jìn)，實(shí)(shi)現(xiàn)小規(guī)模的(de)機(jī)械(xie)化生產(chǎn)(chan)，從而提高制備(bei)效率，保證質(zhì)(zhi)量穩(wěn)定。

凝膠貼膏(gao)劑作(zuo)為半固(gu)體制劑，其含(han)水量高，加載藥(yao)物后容易(yi)發(fā)生霉(mei)變，添加適量的(de)抑菌(jun)劑、制(zhi)劑環(huán)境滿(man)足D 級潔(jie)凈要(yao)求等(deng)手段(duan)可保證(zheng)大部分(fen)臨方外用(yong)制劑(ji)的用藥(yao)安全需求。目前(qian)，臨方制(zhi)劑都缺乏相(xiang)應(yīng)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范和質(zhì)量(liang)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參考(kao)現(xiàn)行中成藥制(zhi)劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范(fan)，結(jié)合(he)臨方(fang)制劑的(de)特點(diǎn)，建立中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之，凝膠(jiao)貼膏劑作(zuo)為一種新(xin)型制劑，具(ju)有載藥(yao)量高、使用(yong)方便、藥效持(chi)久等優(yōu)點(diǎn)，符(fu)合中醫(yī)藥臨(lin)床診療需求。目(mu)前，中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的開(kai)發(fā)還處(chu)于初(chu)級階(jie)段，開(kai)發(fā)時(shí)應(yīng)注重對(dui)原料藥理化(hua)性質(zhì)、工藝參(can)數(shù)的(de)系統(tǒng)研究(jiu)與分析(xi)，選擇適宜的(de)輔料種類和規(guī)(gui)格，確定普(pu)適性處方及工(gong)藝，研發(fā)小型(xing)自動(dòng)化設(shè)備(bei)。在提升凝(ning)膠貼膏劑(ji)的制備(bei)工藝與質(zhì)(zhi)量的同時(shí)，進(jìn)一(yi)步擴(kuò)大(da)該制劑的臨床(chuang)應(yīng)用領(lǐng)(ling)域，助(zhu)力臨(lin)方制(zhi)劑技術(shù)發(fā)展(zhan)。

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資料(liao)來源(yuan)：項(xiàng)金(jin)曦，朱森(sen)發(fā)，林曉，張(zhang)磊，洪燕龍，沈嵐(lan)。中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的研究現(xiàn)狀(zhuang)及展望。上海中(zhong)醫(yī)藥大(da)學(xué)學(xué)(xue)報(bào)。2022年。

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