片劑為臨(lin)床應(yīng)用廣泛(fan)的劑型(xing)，其處(chu)方組成復(fù)(fu)雜，微觀結(jié)構(gòu)(gou)和機械性(xing)能與其壓制(zhi)、包衣、崩解(jie)、溶出或釋放、體(ti)內(nèi)療效(xiao)及包(bao)裝和(he)運輸?shù)认⑾?xi)相關(guān)。但藥(yao)典規(guī)定的(de)片劑測試項目(mu)尚不能地闡(chan)明片劑(ji)微觀結(jié)構(gòu)(gou)與療效的關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(yi)(texture analyzer)又稱(cheng)物性測試(shi)儀，主(zhu)要由力量感應(yīng)(ying)元(load cell，或稱(cheng)微量天平(ping))、曲臂機(ji)械傳動(dong)和電路(lu)控制(zhi)元件(jian)組成。其測試探(tan)頭和夾具多(duo)樣，經(jīng)夾具固定(ding)藥片，選擇適宜(yi)探頭對藥片(pian)施加作用力(li)，記錄力或(huo)形變隨位(wei)移或時間的(de)變化(hua)曲線，可實現(xiàn)片(pian)劑從(cong)成型(xing)、崩解、溶(rong)出到體內(nèi)黏附(fu)與釋藥等過程(cheng)的微觀機械(xie)性能評(ping)價。

?

1、片劑的機(ji)械強(qiang)度

機械(xie)強度的(de)定量測(ce)定是片劑(ji)研究(jiu)從經(jīng)驗到科學(xué)(xue)的分水嶺。但目(mu)前片劑機(ji)械強度(du)的常(chang)規(guī)檢查僅為硬(ying)度和脆碎度(du)，不能直觀反映(ying)物料(liao)壓縮后的內(nèi)(nei)部和(he)表面結(jié)合特(te)性。采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀，測得力- 位(wei)移或(huo)力-時間曲(qu)線，可對片(pian)劑的(de)抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(zhe)(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等(deng)強度進行全面(mian)評價。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)部結(jié)(jie)合強度(du)

采用壓合(he)(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三(san)大壓片性能(neng)指數(shù)(shu)指導(dǎo)片劑處方(fang)篩選，其(qi)中壓(ya)合指(zhi)數(shù)為抗(kang)張強度( σT) 與壓入(ru)硬度(indentation hardness，P) 之比。將常(chang)用填充劑[ 微(wei)晶纖(xian)維素(MCC)、無水磷(lin)酸氫鈣、二(er)水磷(lin)酸氫鈣(gai)、甘露醇(chun)、乳糖和(he)預(yù)膠化淀(dian)粉等] 分別(bie)與2％硬(ying)脂酸鎂和0.2％微(wei)粉硅(gui)膠混合(he)壓制直徑10 mm 的(de)平片(pian)，采用壓(ya)縮模式，1 cm2不銹鋼(gang)探頭(tou)測定徑(jing)向破碎(sui)力，計算σT ；用直徑(jing)2 mm的P2 探頭測定穿(chuan)刺作(zuo)用力，計算P 值和(he)BI 值。研究表明，其(qi)σT 值依次為(wei)MCC> 無水磷酸(suan)氫鈣(gai)>二水磷酸氫(qing)鈣> 甘露醇(chun)> 乳糖> 預(yù)膠化淀(dian)粉；P 值(zhi)依次為無水磷(lin)酸氫鈣> 二水(shui)磷酸氫鈣> 乳(ru)糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預(yù)(yu)膠化淀(dian)粉。根據(jù)BI 值與(yu)形變速率的關(guān)(guan)系將(jiang)填充劑(ji)分為(wei)三大類：塑性物(wu)料( 如MCC)，隨(sui)形變速率增(zeng)大，BI 值降低，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合強度(du)降低(di)；黏彈(dan)性物料( 如預(yù)(yu)膠化(hua)淀粉與甘(gan)露醇)，隨形變速(su)率增(zeng)大，BI 值增大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)合強度(du)提高；脆性物(wu)料( 如無水磷酸(suan)氫鈣(gai)、二水(shui)磷酸氫(qing)鈣和乳糖(tang))，BI 值與形變速(su)率無關(guān)(guan)。

1.2 多層片的(de)層間結(jié)合強度(du)

多層(ceng)片的層(ceng)間脫離主要(yao)與處方中彈(dan)性、塑性和(he)脆性物(wu)料的配比，壓力(li)大小和形(xing)變速率等有關(guān)(guan)。層間結(jié)合缺(que)陷和層(ceng)間結(jié)合力是多(duo)層片的重(zhong)要制劑性(xing)能評價指標(biāo)。層(ceng)間結(jié)(jie)合缺陷(xian)常用掃描(miao)電鏡(SEM)、X 射線斷層(ceng)掃描(MicroCT)、太赫(he)茲、近紅外(wai)等直觀成(cheng)像觀察法檢(jian)測。層間結(jié)合力(li)常用質(zhì)構(gòu)儀測(ce)定，測試模式有(you)彎曲、拉伸、剪切(qie)、徑向(xiang)壓縮和V 型(xing)斷裂(lie)等。

分別(bie)采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀剪切和(he)拉伸模(mo)式測(ce)定層(ceng)間結(jié)合(he)力( 圖1)。研究(jiu)表明，雙(shuang)層片的剪(jian)切應(yīng)力大于拉(la)伸應(yīng)(ying)力，二者(zhe)之間具(ju)有相關(guān)關(guān)系。若(ruo)能固定(ding)片劑(ji)并精密定位(wei)測試界(jie)面，剪(jian)切測試(shi)更簡便；但(dan)在片劑層(ceng)間結(jié)合(he)機械性能研究(jiu)時，拉伸測試(shi)結(jié)果(guo)更準(zhǔn)確可靠。

為了防(fang)止釋藥過程(cheng)層間分離所(suo)致的藥(yao)物突釋或(huo)片間釋(shi)藥差異，研究(jiu)人員設(shè)計了(le)中間藥物速(su)釋層、上下阻滯(zhi)層[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索羅辛三(san)層骨架(jia)緩釋片。測(ce)試條件(jian)為力量感(gan)應(yīng)元(yuan)5 kg，直徑(jing)2.5 mm 的球形探頭，下(xia)行速率(lv)0.1 mm/s，探頭(tou)大位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)(jie)果顯示(shi)，釋藥0.5 h 時，藥(yao)片的層間(jian)剪切(qie)功大，中(zhong)間層片重為60 mg 的(de)藥片(pian)剪切(qie)功較(jiao)90 mg 的大(da)；之后剪切功(gong)急劇下降(jiang)，至1 h 時趨(qu)于平衡(heng)，且2 種三(san)層片間無顯著(zhu)性差異。原因可(ke)能在(zai)于0.5 h 時，中(zhong)間層溶解，上(shang)下阻滯層中(zhong)的PEO 快速(su)吸水(shui)溶脹、卷(juan)曲并包(bao)裹中間層。其(qi)中，中間層(ceng)60 mg 的藥(yao)片，阻滯層溶脹(zhang)后對中間(jian)層包裹完(wan)整，故層間(jian)結(jié)合力大(da)；隨著時間(jian)推移，PEO 繼續(xù)吸(xi)水，高分子鏈(lian)松弛，層間結(jié)(jie)合力下降。若中(zhong)間層太厚，上下(xia)阻滯(zhi)層在釋藥初(chu)期溶脹后的(de)程度不能*包裹(guo)中間層或(huo)阻滯(zhi)層的包裹作用(yong)力較弱，則極可(ke)能導(dǎo)致胃腸道(dao)中藥(yao)物突(tu)釋。

2、親水凝膠(jiao)骨架片的(de)溶脹(zhang)、溶蝕與(yu)釋藥(yao)機制

親水凝膠骨(gu)架片(pian)由藥物(wu)、親水凝膠型高(gao)分子、適宜的填(tian)充劑、黏合劑(ji)及潤滑劑(ji)等組成。藥物的(de)釋放是(shi)介質(zhì)由(you)外向內(nèi)、藥(yao)物和可(ke)溶性輔料(liao)由內(nèi)向外的(de)傳質(zhì)(zhi)，與凝膠(jiao)骨架(jia)的溶脹與溶(rong)蝕相(xiang)結(jié)合(he)的復(fù)雜動(dong)力學(xué)過程。通常(chang)，親水凝膠骨架(jia)片在釋(shi)藥過程中(zhong)由內(nèi)至(zhi)外可依(yi)次分為(wei)干片芯(xin)( 高分子以玻(bo)璃態(tài)存在，藥物(wu)分子(zi)和水分(fen)子的(de)擴散速率(lv)極慢)、水滲入層(ceng)[ 水分子(zi)擴散進入高分(fen)子的致密間(jian)隙，破(po)壞分子間氫鍵(jian)，增塑高(gao)分子，使(shi)其玻璃(li)化轉(zhuǎn)變溫(wen)度(Tg) 降至37 ℃以下(xia)] 和高度(du)水化的凝(ning)膠層( 高分(fen)子鏈(lian)的運動速率和(he)介質(zhì)的擴散速(su)率均較快)( 圖6)。藥(yao)物的(de)溶解主要(yao)發(fā)生在水滲入(ru)層和凝膠層(ceng)的界面。片(pian)芯的吸水(shui)速率、高分子的(de)溶脹速率、凝膠(jiao)層的(de)厚度和凝膠(jiao)強度決定了片(pian)劑的釋藥(yao)速率。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀可同時(shi)進行介質(zhì)擴(kuo)散速率、凝膠(jiao)層厚(hou)度和凝膠強度(du)測定，方便快(kuai)捷，結(jié)果準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴散速(su)率和凝膠(jiao)層厚(hou)度

通常采用穿(chuan)刺模式(shi)，使用直徑2 mm的圓(yuan)柱形不銹鋼探(tan)頭，得(de)到力- 位移(yi)或力- 時間(jian)曲線(xian)。根據(jù)(ju)干片芯與凝(ning)膠層相界面處(chu)的阻(zu)力差異(yi)，確定介(jie)質(zhì)擴散速率和(he)凝膠層厚(hou)度。

2.2 凝膠強(qiang)度

骨架中(zhong)親水凝(ning)膠的強度(du)決定了(le)藥物釋放(fang)的可能(neng)機制。凝膠強度(du)高，藥物以擴散(san)釋放為主；而凝(ning)膠強度(du)低，則以擴散(san)和溶蝕相結(jié)(jie)合為主(zhu)，且水中溶解度(du)大的藥(yao)物可能出現(xiàn)突(tu)釋。凝膠(jiao)強度(du)的測定(ding)常用穿刺(ci)模式，使用直徑(jing)2或4 mm 柱形(xing)探頭，或(huo)直徑(jing)1.5 mm 的球形(xing)探頭，探(tan)頭穿(chuan)刺阻(zu)力愈大，則(ze)凝膠強(qiang)度愈大。

3、生物滯留(liu)片的胃腸道黏(nian)附與釋(shi)藥

生物(wu)滯留片口服后(hou)在胃腸(chang)道的生(sheng)物黏附性、滯留(liu)性及胃腸運(yun)動擠壓對滯留(liu)和釋藥(yao)的影響與制劑(ji)療效(xiao)的發(fā)揮有(you)重要關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀不僅可測(ce)定黏膜表(biao)面片劑的黏附(fu)力，還可模擬(ni)胃腸運(yun)動以研(yan)究片劑受擠壓(ya)后的釋藥情況(kuang)。

3.1 黏附強度

山羊胃黏(nian)膜是胃黏附性(xing)研究(jiu)中常(chang)用的(de)黏膜(mo)之一。研究人(ren)員將2 cm×2 cm 的新鮮山(shan)羊胃黏膜(mo)固定于質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)組織(zhi)夾具中，黏膜朝(chao)上；用雙面膠(jiao)將藥片(pian)固定于探頭(tou)下端。將(jiang)藥片浸入0.1 mol/L 鹽(yan)酸30 s，取出平衡(heng)90 s ；探頭以0.5 mm/s 速(su)率下行至藥(yao)片接觸胃(wei)黏膜表(biao)面，施加(jia)10 g 作用力(li)并維持300 s ；之后探(tan)頭以(yi)0.5 mm/s 速率上行(xing)，記錄(lu)藥片與(yu)胃黏膜剝(bo)離的力- 時間曲(qu)線，曲線的(de)頂點即(ji)剝離力(li)。結(jié)果表明，當(dāng)(dang)卡波姆974P 與PEO303 之比(bi)為75 ∶ 25 時，自制阿(a)昔洛韋胃(wei)黏附片與(yu)山羊(yang)胃黏膜(mo)的黏附強度(du)大，為(19.3±4.7) g ；而市售速(su)釋片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提(ti)高處方(fang)中PEO 的用量(liang)會降低藥片(pian)與胃黏(nian)膜的(de)黏附力。X 射(she)線成像(xiang)結(jié)果顯示，自(zi)制片經(jīng)兔口(kou)服后，可在胃(wei)表面黏(nian)附滯(zhi)留8 h。此外，以(yi)新鮮(xian)的豬腸(chang)黏膜為模(mo)型，測得伊曲(qu)康唑- 卡波姆(mu)固體分散微(wei)片的黏附力為(wei)100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃(wei)腸機械作用(yong)后片劑(ji)的滯(zhi)留和釋(shi)藥特性

片劑口服后(hou)通常在胃和小(xiao)腸的(de)轉(zhuǎn)運時間(jian)為2 和4 h。餐(can)后人胃的機械(xie)力約2.0 N，而空腹(fu)時人小腸的(de)機械(xie)力約1.2 N。為此(ci)，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的(de)藥片從溶出(chu)杯中(zhong)取出，采(cai)用直徑13 mm 的(de)柱形(xing)探頭，以(yi)2.0 和1.2 N 的作用力(li)分別模擬人(ren)胃和小腸(chang)的收縮(suo)力以擠壓(ya)藥片，再(zai)將該片(pian)放回溶(rong)出杯中(zhong)繼續(xù)釋(shi)放試(shi)驗。結(jié)果顯示(shi)，鹽酸四(si)環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣- 膠體(ti)二氧化硅- 硬脂(zhi)酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝膠骨架(jia)片，釋藥1 ～ 6 h 時探頭(tou)位移(yi)逐漸增大至3.5 mm，但(dan)8 h 時探頭至(zhi)1.3 mm 即感應(yīng)不到作(zuo)用力，說(shuo)明受擠壓5 次(ci)的藥片失去機(ji)械強度(du)；且釋藥速率(lv)從6 h 開始加(jia)快。同樣(yang)處方比(bi)例，當(dāng)填充劑為(wei)乳糖時(shi)，藥片(pian)連續(xù)受(shou)擠壓3 次就(jiu)失去機(ji)械強(qiang)度，從3 h 開(kai)始釋藥加(jia)快。兩種藥片的(de)釋藥均(jun)隨作用力增大(da)而加快。這說(shuo)明水溶(rong)性填充劑(ji)壓制的親水(shui)凝膠骨(gu)架片在體(ti)內(nèi)的(de)機械(xie)強度較不溶(rong)性填充劑小(xiao)。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用(yong)于片劑機(ji)械性能的評(ping)價客(ke)觀、靈敏、準(zhǔn)(zhun)確，其形變或(huo)力隨時間和位(wei)移的變(bian)化曲線(xian)，為片劑的(de)處方研(yan)究、工藝優(yōu)(you)化、釋放機制探(tan)討和(he)產(chǎn)品控制等(deng)提供了科(ke)學(xué)的(de)指導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)與磁共振成(cheng)像、冷凍掃描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉曼光譜(pu)、激光共聚焦顯(xian)微鏡等(deng)成像方(fang)式的聯(lián)用(yong)將更有(you)力地闡述片劑(ji)的結(jié)構(gòu)(gou)與療效(xiao)關(guān)系。質(zhì)構(gòu)儀(yi)除用于片(pian)劑研究和評價(jia)外，還廣(guang)泛用于評價包(bao)衣膜的楊氏(shi)模量，膠(jiao)囊劑(ji)的崩(beng)解，乳劑(ji)、乳膏、凝膠等(deng)半固(gu)體制(zhi)劑的附著力(li)和內(nèi)聚力(li)，貼劑的(de)斷裂與(yu)抗張強(qiang)度，熱熔擠出(chu)條狀固(gu)體分散體的(de)脆性，及(ji)模擬牙齒對(dui)咀嚼片的咬合(he)滑動。

參考文獻(xian)：質(zhì)構(gòu)儀在(zai)片劑研究中的(de)應(yīng)用進展。中國(guo)醫(yī)藥(yao)工業(yè)雜志