臨方制(zhi)劑是指針(zhen)對依(yi)據(jù)辨證(zheng)治療(liao)需要和藥物(wu)性能(neng)所開具的臨時(shi)調(diào)配處方(fang)，按照患者需(xu)要加工成不(bu)同劑型的制劑(ji)。傳統(tǒng)中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑包括散(san)劑、軟(ruan)膏劑、糊劑(ji)、膏藥、水(shui)劑、乳劑及煙熏(xun)劑等多種劑型(xing)，可用(yong)于治療(liao)局部疾病(bing)，如肛(gang)瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰瘍(yang)足［2］、銀(yin)屑?。?］、濕疹［4］等，同(tong)時，在防治肺科(ke)疾病如哮(xiao)喘［5］、過敏性鼻炎(yan)［6］等方面亦(yi)有顯著效果(guo)，此外(wai)，還對(dui)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有顯著療(liao)效。然而，洗劑、黑(hei)膏藥(yao)及外用散劑等(deng)傳統(tǒng)外用制劑(ji)存在載藥量小(xiao)、生物利用度(du)低、污染(ran)衣物等缺陷，且(qie)手工制(zhi)備劑(ji)量不精確、工藝(yi)粗放，無法滿(man)足高質(zhì)量(liang)臨方(fang)制劑的需求(qiu)。

凝膠貼膏劑(ji)又稱巴(ba)布劑(ji)，是以(yi)水溶性高分子(zi)材料(liao)為主要基質(zhì)(zhi)，加入藥物，涂(tu)布于無(wu)紡布上，制成(cheng)的外用(yong)制劑。目前，在中(zhong)藥新(xin)藥開發(fā)中，已有(you)多種(zhong)外用中藥(yao)劑型如散劑、油(you)膏、洗劑、酊劑(ji)被成(cheng)功改進(jin)為凝(ning)膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝(ning)膠貼膏(gao)劑可容納中藥(yao)粉末及(ji)提取物(wu)，且具有制備(bei)工藝相(xiang)對簡(jian)單、生產(chǎn)周期短(duan)等優(yōu)點，有望成(cheng)為中藥臨方(fang)制劑的(de)候選(xuan)劑型。

本文從(cong)臨方外用制劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)，探索(suo)中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的發(fā)(fa)展方向，總結(jié)(jie)歸納中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的制(zhi)劑技術(shù)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點、成(cheng)型關(guān)鍵(jian)影響因素及影(ying)響規(guī)律，以期(qi)通過對中藥(yao)制劑原料物(wu)理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)(tong)性研(yan)究，探尋中藥(yao)外用臨方制劑(ji)的開(kai)發(fā)思路，形成成(cheng)型率(lv)高、制備簡單、一(yi)次成型周(zhou)期短、具有普(pu)適性的臨方(fang)凝膠貼膏劑基(ji)質(zhì)處方及工(gong)藝，為中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的開發(fā)提(ti)供啟示。

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1 中藥臨方(fang)外用制劑的研(yan)究現(xiàn)狀及發(fā)展(zhan)方向

1.1 中藥臨方外(wai)用制劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)在臨方制(zhi)劑的

實際應(yīng)(ying)用中(zhong)，丸劑、散劑、膏(gao)劑應(yīng)(ying)用最多，顆粒劑(ji)、膠囊(nang)劑、袋泡(pao)茶［10］、合劑、糖漿(jiang)劑［11］、酒劑［12］、外用(yong)貼敷散、外用(yong)膏劑、栓劑等(deng)僅有(you)少量文(wen)獻報(bao)道。從文(wen)獻報道(dao)來看，臨方外(wai)用制劑(ji)研究所占比(bi)例有限，工藝(yi)較為簡單(dan)［13-14］。鄧丙戌等［15］報(bao)道，由于多(duo)種原(yuan)因，多年(nian)來中藥臨方調(diào)(diao)配主要(yao)被應(yīng)用于內(nèi)(nei)服中藥方面；而(er)對于外用中藥(yao)，尤其(qi)對于(yu)皮膚病外(wai)用中藥的臨方(fang)調(diào)配(pei)，遠未(wei)受到重視。實(shi)際上，由于皮(pi)膚病發(fā)于(yu)體表(biao)，在治療中外用(yong)中藥發(fā)(fa)揮著非常(chang)重要的作(zuo)用，如皮(pi)膚病(bing)中的皮疹類型(xing)眾多，并(bing)且在多種(zhong)因素（包括發(fā)(fa)病部位、季(ji)節(jié)、性別、年齡(ling)、刺激、過敏等(deng)）的影響下(xia)，這些皮疹(zhen)在不(bu)斷變(bian)化，特別(bie)需要對外用(yong)中藥(yao)進行臨(lin)方調(diào)配，以適應(yīng)(ying)臨床中不(bu)斷變化的(de)情況(kuang)，從而達到(dao)不斷提(ti)高療效(xiao)的目的。因此(ci)，臨方外用制劑(ji)也應(yīng)受(shou)到重(zhong)視。遺憾(han)的是，可(ke)能由(you)于技術(shù)及(ji)設(shè)備開發(fā)水平(ping)的限制，相(xiang)對于口服制劑(ji)，臨方外用制(zhi)劑的(de)應(yīng)用較少。

1.2 中藥臨方外用(yong)制劑的發(fā)(fa)展方(fang)向 ?

臨方外用(yong)制劑與中(zhong)成藥(yao)外用制劑(ji)的根本區(qū)(qu)別在于其能(neng)滿足(zu)患者個性化需(xu)求，達到“一人(ren)一方一劑”的(de)要求。在具體制(zhi)劑過程中，必須(xu)滿足以下幾(ji)個要(yao)求：①小批(pi)量生產(chǎn)(chan)，一般為7 d 或14 d 的處(chu)方用(yong)量，遠(yuan)低于大生產(chǎn)kg 級(ji)用量(liang)；②需要(yao)一次成型，因(yin)每位患者的(de)處方藥味不(bu)盡相同，物料(liao)的理化性質(zhì)(zhi)不一，需(xu)操作(zuo)者快速判斷(duan)物料的特(te)性，快速正確調(diào)(diao)整工藝參(can)數(shù)，一次成型，沒(mei)有大規(guī)模生(sheng)產(chǎn)的試生產(chǎn)環(huán)(huan)節(jié)；③加工周期必(bi)須短，至多1~2 d，否則(ze)延誤用藥(yao)時間。

基于(yu)以上的要(yao)求，傳(chuan)統(tǒng)臨方外(wai)用制劑(ji)劑型無法(fa)滿足，且存在一(yi)系列(lie)問題，主(zhu)要體現(xiàn)在以下(xia)幾個方面：①普遍(bian)存在易沾污衣(yi)物、生物利用度(du)低、載藥(yao)量低(di)的缺點(dian)，患者使用的順(shun)應(yīng)性不(bu)佳，如糊(hu)劑、油膏等；②存在(zai)皮膚安全性問(wen)題，主要涉及黑(hei)膏藥、藥油(you)等，以皮(pi)膚系統(tǒng)不(bu)良反應(yīng)為主(zhu)，表現(xiàn)(xian)為蕁麻疹(zhen)、藥疹等，甚(shen)至出(chu)現(xiàn)呼吸(xi)困難(nan)或過敏性休(xiu)克等，也有出現(xiàn)(xian)循環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)(tong)及消化(hua)系統(tǒng)(tong)等不良反應(yīng)(ying)的報(bao)道；③部分劑型工(gong)藝復(fù)雜，加工(gong)周期長(zhang)，如膏藥的(de)制備涉及5 個耗(hao)時較長(zhang)的步(bu)驟，僅去(qu)火毒(du)一項就需(xu)要浸泡(pao)3~7 d，無法快速(su)應(yīng)對(dui)患者的病(bing)情變化(hua)，不符合(he)臨方(fang)制劑(ji)快速(su)響應(yīng)患者需(xu)求的本(ben)質(zhì)要求。因此(ci)，并非適用于(yu)成藥(yao)的外(wai)用劑型都適(shi)宜開發(fā)為臨(lin)方外用制(zhi)劑。然而(er)，凝膠貼(tie)膏劑(ji)載藥量大、保濕(shi)透氣性好；皮(pi)膚相容性好(hao)，能水合角質(zhì)(zhi)層，促進藥(yao)物透過，提高生(sheng)物利用(yong)度；可反復(fù)揭(jie)貼，對衣物(wu)污染少，給藥量(liang)可控(kong)。同時，凝膠貼(tie)膏劑的(de)一次成(cheng)型性(xing)和影響(xiang)制劑質(zhì)量(liang)的關(guān)(guan)鍵因素基本清(qing)晰，有(you)條件形成通(tong)用處方，通過簡(jian)單的制備(bei)工藝及(ji)較短(duan)的加工周期(qi)來獲得，可解(jie)決目前中(zhong)藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的現(xiàn)(xian)存問題，是中(zhong)藥臨(lin)方外(wai)用制(zhi)劑的(de)適宜劑(ji)型。

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2 中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑制備的(de)關(guān)鍵(jian)因素

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑分為3 層(ceng)，即背襯層、膏體(ti)層和防黏層。背(bei)襯層和(he)防黏(nian)層起(qi)載體和保護膏(gao)體的作用，而膏(gao)體層為水(shui)溶性高分子(zi)骨架(jia)結(jié)構(gòu)，由基質(zhì)和(he)藥物(wu)組成(cheng)，在使用過程中(zhong)產(chǎn)生黏性，與皮(pi)膚緊(jin)密貼合，是凝(ning)膠貼膏劑(ji)的主要組成部(bu)分。根據(jù)原料藥(yao)性質(zhì)對基質(zhì)(zhi)的配方(fang)、比例進行調(diào)整(zheng)是通用處方研(yan)究的(de)核心，對(dui)凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)(zhi)的成(cheng)型起關(guān)鍵(jian)影響。目(mu)前，對中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的研究較少，可(ke)在現(xiàn)有中(zhong)藥凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)(zhi)研究上尋找(zhao)規(guī)律，以指(zhi)導(dǎo)中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)通用(yong)處方的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成型性(xing)的影響

臨方凝膠(jiao)貼膏劑的輔(fu)料組成(cheng)包括基質(zhì)(zhi)材料、交聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，視原(yuan)料藥的理化(hua)性質(zhì)(zhi)可增加增黏(nian)劑、螯合劑、促(cu)透劑(ji)等。通用處方(fang)基質(zhì)的配方(fang)、比例選(xuan)擇應(yīng)以生產(chǎn)(chan)的順(shun)利進(jin)行及制劑具有(you)良好的黏著力(li)、含水量和(he)機械(xie)強度為(wei)導(dǎo)向。此外，為(wei)響應(yīng)臨(lin)方制劑快速成(cheng)型的需求，交聯(lián)(lian)速度應(yīng)比普(pu)通凝膠貼膏劑(ji)更快。

凝膠貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)材料(liao)包括聚丙烯(xi)酸鈉(na)、聚乙烯(xi)醇、殼聚(ju)糖、卡(ka)波姆等，其(qi)中，聚丙烯(xi)酸鈉是(shi)中藥凝(ning)膠貼膏劑的zui常(chang)用基質(zhì)(zhi)材料，其操作(zuo)性更好，分子結(jié)(jie)構(gòu)為大分子鏈(lian)狀，與小分(fen)子多(duo)羥基交聯(lián)劑結(jié)(jie)合形成立(li)體網(wǎng)狀結(jié)(jie)構(gòu)，具有載藥作(zuo)用，推薦其作(zuo)為臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑通用處(chu)方的基(ji)質(zhì)材料。以(yi)聚丙烯(xi)酸鈉作為(wei)基質(zhì)的凝膠(jiao)貼膏本質(zhì)上是(shi)交聯(lián)型凝膠，用(yong)量過多(duo)時，膏體可(ke)能交(jiao)聯(lián)過(guo)度，黏性會(hui)顯著降低甚至(zhi)沒有黏性；若用(yong)量不(bu)足，則內(nèi)(nei)聚力不夠，易導(dǎo)(dao)致揭貼后有殘(can)留。同一(yi)種類(lei)交聯(lián)材料的(de)不同型號也(ye)會對基(ji)質(zhì)成型造成(cheng)影響，通過比(bi)較聚丙烯酸(suan)鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種(zhong)同種(zhong)類不同分子(zi)量的(de)基質(zhì)材料可(ke)知，羧基含量(liang)更多的NP-800 交(jiao)聯(lián)固化速度更(geng)快，黏性更(geng)高［16］，但(dan)同時更容易導(dǎo)(dao)致局部交(jiao)聯(lián)過快、交聯(lián)(lian)不均勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)團現(xiàn)(xian)象。由于臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑需要適用于(yu)更多種類、不(bu)同物性原料(liao)藥的(de)需求，故建(jian)議選(xuan)用固化速(su)度適(shi)中的NP-700 作(zuo)為臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)材(cai)料。

甘羥鋁、氫氧(yang)化鋁、氯化鋁等(deng)作為交聯(lián)劑提(ti)供Al3+，與(yu)基質(zhì)材料(liao)中的羧基(ji)、羥基發(fā)生交聯(lián)(lian)，形成(cheng)交聯(lián)型基(ji)質(zhì)［17］。隨著(zhe)交聯(lián)劑用量(liang)增加，交聯(lián)作用(yong)增強(qiang)，膏體內(nèi)(nei)聚力和初黏力(li)均增大，但(dan)交聯(lián)劑(ji)用量過多(duo)會導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過度，使(shi)內(nèi)聚力過(guo)大，膏體黏附性(xing)降低，甚至無黏(nian)性，而(er)交聯(lián)劑用量過(guo)少則交(jiao)聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)(nei)聚力差，易出(chu)現(xiàn)爛膏［16］。*等(deng)［18］對氯化鋁、甘(gan)羥鋁和氫氧(yang)化鋁(lv)3 種交聯(lián)劑(ji)進行(xing)優(yōu)選，在不(bu)添加填充(chong)劑的條件(jian)下，三者(zhe)的交聯(lián)速度(du)依次降低、強度(du)依次降低，且氫(qing)氧化鋁組(zu)和氯化鋁組(zu)基質(zhì)的(de)均勻(yun)性明顯低(di)于甘羥鋁(lv)組，表(biao)現(xiàn)出基質(zhì)(zhi)偶有結(jié)塊，不(bu)符合臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的應(yīng)用需(xu)求，因此(ci)推薦選(xuan)用甘羥鋁作(zuo)為交(jiao)聯(lián)劑。

鋁離子具有(you)路易斯（Lewis）酸的(de)行為特征(zheng)，易與中性(xing)（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配位(wei)形成絡(luò)合(he)物，絡(luò)合物越穩(wěn)(wen)定，鋁離(li)子越不易從絡(luò)(luo)合物(wu)中解離(li)出來，凝膠體(ti)系的交(jiao)聯(lián)速度越(yue)慢。這說明凝膠(jiao)基質(zhì)的交(jiao)聯(lián)反應(yīng)不是(shi)勻速完成的(de)，局部交聯(lián)速度(du)過快(kuai)會導(dǎo)致膏體流(liu)動性變差(cha)，使涂布厚度不(bu)均勻，甚至(zhi)無法涂布(bu)。這對(dui)需要快速成型(xing)的臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑而言(yan)無疑(yi)是最大的(de)制劑困(kun)難，實踐中可以(yi)通過調(diào)節(jié)體(ti)系的pH 值起到調(diào)(diao)節(jié)交聯(lián)的作(zuo)用。目(mu)前，凝膠貼(tie)膏劑常(chang)用的pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑有酒石酸(suan)、乳酸、蘋果酸和(he)檸檬酸，對應(yīng)的(de)交聯(lián)(lian)速度由快到(dao)慢排序依(yi)次為酒(jiu)石酸>乳酸>蘋(ping)果酸>檸(ning)檬酸(suan)［19］。加入調(diào)節(jié)(jie)劑會降(jiang)低凝膠基質(zhì)(zhi)的彈性，彈性降(jiang)低程度與(yu)調(diào)節(jié)劑化學(xué)(xue)結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基與羧基的(de)個數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比值(zhi)不等的情況下(xia)，羥基與羧基(ji)個數(shù)比(bi)越大(da)，凝膠基質(zhì)(zhi)彈性下降越小(xiao)［19］。因此(ci)，推薦羥基(ji)與羧(suo)基個數(shù)比最大(da)、交聯(lián)速度最(zui)快的(de)酒石酸作為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑，以降(jiang)低環(huán)境的酸(suan)性，加快(kuai)交聯(lián)反(fan)應(yīng)速度。針對這(zhe)一問(wen)題，除了調(diào)整(zheng)基質(zhì)的pH 值，還(hai)可加入(ru)螯合劑乙(yi)二胺四乙酸(suan)（EDTA），通過其(qi)與部分游離(li)的鋁離子螯(ao)合來降(jiang)低反應(yīng)速率(lv)，使固化(hua)時間與生產(chǎn)工(gong)藝相適(shi)應(yīng)，從而(er)保證充足的(de)涂布(bu)時間(jian)［20-21］。加入中(zhong)藥浸(jin)膏后的基(ji)質(zhì)，其初黏性(xing)、持黏性均(jun)弱于空白基(ji)質(zhì)，故必(bi)要時需要額外(wai)添加(jia)增黏劑。然而，不(bu)同種類的增黏(nian)劑其增黏效果(guo)不同，如(ru)：卡波姆作(zuo)增黏劑的(de)基質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨(sui)其用量(liang)的增加而(er)先增加后減小(xiao)的趨勢(shi)［18］；以聚乙烯吡咯(ge)烷酮（PVP）K30作增黏劑(ji)的基質(zhì)，其用量(liang)越大，黏性越(yue)大，但用量過(guo)大則會導(dǎo)(dao)致膏體殘留(liu)［21］。

2.2 原料(liao)藥對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性的影響(xiang)

原料藥(yao)的復(fù)雜(za)性是臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑區(qū)(qu)別于普通凝膠(jiao)貼膏劑的(de)特征所在(zai)，也是臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的主要(yao)制劑難點。這(zhe)意味著無基質(zhì)(zhi)處方篩選(xuan)的預(yù)(yu)實驗在通用(yong)基質(zhì)處方(fang)的基礎(chǔ)上(shang)僅能(neng)作較小調(diào)整(zheng)，須快速成型(xing)，且一(yi)次成型率高。所(suo)載藥物會(hui)對一次成型率(lv)造成(cheng)巨大影響(xiang)，其形式有三，包(bao)括原生藥粉、浸(jin)膏或兩者同(tong)時存(cun)在，3 種(zhong)形式均可在(zai)結(jié)合臨床需(xu)求的前提下(xia)應(yīng)用于臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑。凝膠貼膏(gao)劑所載(zai)藥物會(hui)對其凝膠(jiao)骨架的完整性(xing)造成較大影(ying)響，表(biao)現(xiàn)為載藥凝(ning)膠貼膏(gao)劑的黏彈性(xing)稍遜于空白(bai)基質(zhì)，保水性也(ye)有所降(jiang)低，儲存中易(yi)吸水導(dǎo)致黏度(du)降低［22］。

原生藥粉可(ke)作為基(ji)質(zhì)填充(chong)劑，其效果與(yu)其他填(tian)充劑(ji)無明(ming)顯差異(yi)。這提(ti)示原生藥(yao)粉在實際(ji)運用中具(ju)有“藥輔合一”的(de)特性，可作填充(chong)劑，且可作(zuo)為藥物成(cheng)分與中藥浸(jin)膏形成(cheng)雙儲庫，即(ji)在第一儲庫中(zhong)藥浸膏的(de)濃度降低后，中(zhong)藥細粉被(bei)制劑中的(de)水分提取出(chu)有效部位來不(bu)斷彌補(bu)濃度，從(cong)而延長藥物(wu)作用(yong)時間［23］。然而，由(you)于原生藥粉的(de)吸濕性，可(ke)能會導(dǎo)致(zhi)載有中藥細(xi)粉的臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)成品中帶有較(jiao)多氣泡(pao)，引起皮膚黏著(zhe)性和(he)活動關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不佳［24］，這可(ke)能會為臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑實際應(yīng)用(yong)帶來(lai)一定的困難(nan)。

中藥浸(jin)膏成分復(fù)(fu)雜，其理(li)化性質(zhì)(zhi)（如極性、溶解(jie)性、揮(hui)發(fā)性、pH 值等(deng)）存在較大差(cha)異［20］，對最終凝膠(jiao)貼膏劑成型具(ju)有重要(yao)影響(xiang)。首先(xian)，基質(zhì)與(yu)浸膏間的(de)合理配(pei)比對臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的成型有(you)重大(da)影響：加入(ru)浸膏量(liang)過多時，交聯(lián)反(fan)應(yīng)時間較長，基(ji)質(zhì)成(cheng)型較慢，且會(hui)有少量的藥液(ye)滲出膜(mo)面，影(ying)響最終產(chǎn)品的(de)成型(xing)［18］。因此(ci)，在保證制劑成(cheng)型的條(tiao)件下，為了滿(man)足臨方凝膠(jiao)貼膏劑快速成(cheng)型的需(xu)求，其最大載藥(yao)量應(yīng)在(zai)20%~25%［21，25］，中藥浸膏的相(xiang)對密度應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時的凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型(xing)性良好，可(ke)分散均勻(yun)［26］。在成型過程中(zhong)，浸膏(gao)稠度(du)過大(da)可能會(hui)導(dǎo)致分(fen)散困(kun)難、結(jié)團等(deng)影響膏(gao)體含量均勻性(xing)的制劑(ji)難題(ti)，可通過適當(dāng)(dang)加入液體(ti)石蠟或提(ti)高甘油含量(liang)，從而降(jiang)低涂(tu)布黏稠度(du)，保障膏體的(de)均勻性和延(yan)展性［27］。

由于凝膠貼膏(gao)劑的成型過程(cheng)是一個持(chi)續(xù)的化(hua)學(xué)反應(yīng)過程(cheng)，中藥浸(jin)膏的化學(xué)性(xing)質(zhì)對最終(zhong)成型的影響甚(shen)至超過載藥量(liang)、相對密(mi)度、稠度等物理(li)性質(zhì)(zhi)。在儲存過程中(zhong)，載有中藥浸(jin)膏的(de)凝膠貼膏劑(ji)會出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚力減(jian)小或膏(gao)體黏性變大(da)而難以揭(jie)開防黏層等(deng)問題，這可能要(yao)歸因于中(zhong)藥浸膏與空(kong)白基質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生(sheng)了反應(yīng)［20］。由于(yu)凝膠骨架材料(liao)只有在酸(suan)性環(huán)(huan)境下才會發(fā)(fa)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)［19］，故而(er)制備凝膠貼膏(gao)劑時會添加(jia)一定量的酒(jiu)石酸(suan)等調(diào)節(jié)劑以降(jiang)低環(huán)境的(de)pH 值。當(dāng)原料藥(yao)含酸性成分(fen)時，可(ke)減少酒石(shi)酸等(deng)的添加(jia)量，從(cong)而有利于凝膠(jiao)貼膏劑成型。但(dan)過酸的中藥如(ru)酸棗仁、五(wu)味子等，會導(dǎo)致(zhi)體系pH 值偏低(di)，基質(zhì)(zhi)交聯(lián)(lian)固化速度(du)過快，進(jin)而出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)不均勻(yun)的現(xiàn)象，影響凝(ning)膠貼膏劑的(de)剝離(li)強度［19］。因此，處(chu)方中含(han)有此類過(guo)酸原料(liao)藥的(de)臨方凝膠貼膏(gao)劑應(yīng)視(shi)情況(kuang)調(diào)整(zheng)干燥熟(shu)化溫度(du)，適當(dāng)(dang)延長熟化(hua)時間［28-29］，以滿(man)足臨(lin)方制劑快(kuai)速成型(xing)的要求。亦可(ke)通過添加螯(ao)合劑，與(yu)交聯(lián)劑中(zhong)部分游離的鋁(lv)離子(zi)螯合，從而降(jiang)低反應(yīng)速率(lv)，較好(hao)解決(jue)此類酸性(xing)中藥原料藥(yao)的問題。

當(dāng)處方中有人(ren)參、三七(qi)等富含皂苷類(lei)成分的中藥(yao)原料(liao)藥時，不同入藥(yao)形式對臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的成型性具有(you)不同的影響(xiang)。當(dāng)以原生藥(yao)粉入藥時，因其(qi)吸濕性(xing)、比表面(mian)積大，易(yi)造成膏體的含(han)水量(liang)波動和pH 值變化(hua)，從而影響膏體(ti)黏性［30］；以(yi)浸膏入藥(yao)時，皂苷(gan)類成(cheng)分溶于水后(hou)會形成肥皂泡(pao)沫狀，使凝(ning)膠貼膏(gao)劑基質(zhì)蓬松(song)而多泡，不利于(yu)涂布或(huo)影響(xiang)制劑的(de)外觀。同時，皂(zao)苷類成分在(zai)高溫下(xia)不穩(wěn)(wen)定，會對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的成型造成(cheng)一定的(de)困難［25］。針對(dui)這種情況，目前(qian)有效的解決辦(ban)法是加入適(shi)量氮酮(tong)或表(biao)面活(huo)性劑，起到(dao)消泡作用［31］。

當(dāng)處(chu)方中(zhong)有富(fu)含脂肪(fang)油的中藥原料(liao)藥時(shi)，由于(yu)凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)(zhi)的水溶(rong)性較強，在(zai)長期(qi)保存過程中(zhong)會因油脂(zhi)和膏體互溶性(xing)差而溢出(chu)藥液(ye)。根據(jù)目前凝(ning)膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)研究(jiu)，尚無通過(guo)改變基質(zhì)(zhi)處方來改(gai)善這一現(xiàn)象的(de)解決方案，或(huo)可選用(yong)由液體石蠟(la)與聚乙烯(xi)或脂肪油與膠(jiao)體硅或(huo)鋁皂、鋅皂等構(gòu)(gou)成的油性凝膠(jiao)基質(zhì)作為基(ji)質(zhì)材料［32］。

2.3 中間體物性參(can)數(shù)對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型性的(de)影響

凝膠(jiao)貼膏劑的交(jiao)聯(lián)機(ji)制包括交聯(lián)(lian)過程中金(jin)屬離子與凝(ning)膠骨(gu)架所形成絡(luò)(luo)合物(wu)的穩(wěn)(wen)定性、解離速度(du)、交聯(lián)速度(du)、交聯(lián)程度及(ji)各類(lei)成分(fen)在交聯(lián)過程中(zhong)所表(biao)現(xiàn)的行(xing)為特(te)點。簡單依靠《藥(yao)典》中所規(guī)定的(de)包括(kuo)含膏量(liang)、賦形性、黏附(fu)力、含量(liang)均勻(yun)度在內(nèi)的檢測(ce)項目，無(wu)法及時調(diào)整(zheng)凝膠貼膏劑的(de)制備處方(fang)及工藝，因此，可(ke)以引(yin)入新的物(wu)性評(ping)價方法，通過(guo)評價臨方凝(ning)膠貼膏劑涂布(bu)前膏體(ti)的物理性(xing)質(zhì)，從(cong)而對處方及工(gong)藝做出合理(li)的調(diào)整(zheng)。

黏彈性是高(gao)分子材料的重(zhong)要特征，凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)作(zuo)為一種高分子(zi)材料，其(qi)黏彈性可通(tong)過流變學(xué)測(ce)試快速評價。流(liu)變學(xué)(xue)測試可迅(xun)速和精確地(di)反映凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的(de)內(nèi)部行(xing)為，通(tong)過振幅掃描測(ce)試，評估基質(zhì)的(de)線性黏彈區(qū)(qu)（LVE），并可(ke)引入(ru)儲存(cun)模量G′、損耗(hao)模量(liang)G″、復(fù)模量G*和(he)阻尼因子tanδ 等(deng)流變學(xué)指標(biāo)(biao)對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑中(zhong)間體進(jin)行評價。G′、G″分(fen)別表現(xiàn)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的彈(dan)性和黏性(xing)，G*表現(xiàn)其整(zheng)體黏彈性，并指(zhi)示凝(ning)膠強度及其(qi)聚合(he)物分子的糾纏(chan)密度［33］，阻(zu)尼因子(zi)tanδ 則可指示是否(fou)交聯(lián)及(ji)凝膠貼膏劑(ji)的柔軟程度［19，33］。各(ge)流變參數(shù)測(ce)試方法簡(jian)便快速，且能根(gen)據(jù)參數(shù)快速調(diào)(diao)整處方及工藝(yi)，有利于臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的快速(su)制備(bei)。此外，食品(pin)工程中常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀對高(gao)分子(zi)材料進行(xing)評價(jia)，評價(jia)所得的(de)質(zhì)構(gòu)特性(xing)屬于機械和(he)流變學(xué)(xue)的物理性質(zhì)(zhi)，對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的物(wu)性評價有(you)一定指導(dǎo)(dao)意義，可借鑒(jian)的質(zhì)構(gòu)參數(shù)包(bao)括硬度、黏附(fu)性、彈性、內(nèi)(nei)聚性等。

2.4 工藝對(dui)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影響

凝膠貼膏(gao)劑的(de)制備(bei)工藝(yi)包括前(qian)處理、混(hun)合、涂(tu)布、靜置熟(shu)化，每一步(bu)都可影(ying)響成品的(de)最終效果。為保(bao)證臨方凝膠(jiao)貼膏劑的穩(wěn)(wen)定性，除應(yīng)確定(ding)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的通(tong)用處(chu)方，還應(yīng)設(shè)立標(biāo)(biao)準(zhǔn)化的制備(bei)工藝。

物料添(tian)加順序和禁忌(ji)會影響膏體的(de)固化成型。制(zhi)備中，應(yīng)分別混(hun)合均勻水相(xiang)、油相，視藥物的(de)相容性將其混(hun)入水相或油(you)相，再將水相倒(dao)入油相，充分(fen)攪拌均勻，趁熱(re)均勻涂布。適宜(yi)的物料添加(jia)順序利(li)于膏體的攪拌(ban)和涂布，無拉絲(si)、氣泡少則制(zhi)得的(de)凝膠貼膏(gao)表面平(ping)整光滑(hua)、富有彈(dan)性、黏性(xing)適中［31］。混合順(shun)序的禁忌(ji)包括：不(bu)能直接混合基(ji)質(zhì)材料與水，這(zhe)一行為將導(dǎo)致(zhi)形成團塊(kuai)，基質(zhì)材料(liao)外出形成(cheng)一層致密的(de)膜，使基(ji)質(zhì)混合失敗(bai)；甘油與水(shui)不能同時(shi)加入，否則(ze)將導(dǎo)(dao)致不(bu)溶團塊的產(chǎn)(chan)生［20］。由于基質(zhì)黏(nian)性大，基質(zhì)混合(he)后極易產(chǎn)生(sheng)氣泡等現(xiàn)象(xiang)。制備過(guo)程中需控制(zhi)適宜的攪拌(ban)速度、攪拌時(shi)間，并(bing)保持同一(yi)攪拌方(fang)向，以降低膏體(ti)產(chǎn)生氣泡的概(gai)率。攪拌速度(du)過快(kuai)易產(chǎn)生大(da)氣泡，使成品外(wai)觀均(jun)一性不佳(jia)，剪切(qie)力過大易造成(cheng)高分子鏈斷(duan)裂，使機械(xie)強度不足，膏體(ti)附著力(li)不足［34］；而攪(jiao)拌速度過(guo)慢則凝(ning)膠貼(tie)膏劑不易(yi)混合均(jun)勻［30，35］。綜(zong)合各(ge)文獻(xian)描述來看，目前(qian)實驗室等小規(guī)(gui)模制備(bei)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)時，可將(jiang)攪拌速度控(kong)制在30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥量(liang)和藥物(wu)性質(zhì)(zhi)，在此范圍內(nèi)(nei)做出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌溫度對(dui)膏劑(ji)質(zhì)量也(ye)有一定的影響(xiang)，溫度(du)高，膏體(ti)形變較(jiao)快，易于(yu)混合，能使膏(gao)體中各組分均(jun)勻分(fen)布，易于涂布，溫(wen)度太(tai)高又(you)會使膏體(ti)黏性(xing)下降，故攪(jiao)拌溫(wen)度應(yīng)控(kong)制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為宜(yi)［25］。

即使是同一藥(yao)物處(chu)方，不(bu)同批次(ci)間的涂(tu)布時間、晾干(gan)時長(zhang)、蓋膜時間等參(can)數(shù)的(de)不同，都會(hui)導(dǎo)致凝(ning)膠貼膏劑中的(de)水分流失有(you)差異［20］，因此制備(bei)臨方凝膠貼(tie)膏劑時，要確保(bao)涂布的各(ge)參數(shù)一致。靜置(zhi)過程中，將背(bei)襯層朝(chao)上可以縮(suo)短干燥(zao)時間，并需要(yao)根據(jù)藥(yao)物處方(fang)中各(ge)成分的物(wu)化性質(zhì)調(diào)整(zheng)適宜的熟化溫(wen)度和濕度。推薦(jian)在25 ℃左(zuo)右溫(wen)度較(jiao)低的環(huán)境下靜(jing)置熟化，這樣(yang)得到(dao)的膏體柔軟、初(chu)黏力較好，膏面(mian)較光滑(hua)，且使(shi)用后無殘(can)留或殘(can)留較少［34］，過(guo)高的熟化溫度(du)可導(dǎo)致失水過(guo)多，出現(xiàn)皮(pi)膚追隨(sui)性差、初黏(nian)力和持黏力(li)降低的現(xiàn)象(xiang)。不同相對濕(shi)度的比(bi)較研究發(fā)現(xiàn)，低(di)濕環(huán)境的靜(jing)置時間(jian)更短，但會導(dǎo)(dao)致膏體邊(bian)緣與中間(jian)干燥程度不一(yi)致的(de)現(xiàn)象；高濕環(huán)境(jing)靜置則(ze)膏體難以成型(xing)，易出(chu)現(xiàn)膏面爛面(mian)、蓋襯與膏體難(nan)以分離(li)的現(xiàn)(xian)象［34］。加水(shui)混合時易產(chǎn)(chan)生團塊，針對(dui)這一技(ji)術(shù)困難，李慧(hui)敏等［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，放置(zhi)幾小時后再(zai)進行攪(jiao)拌可以(yi)混合均勻。目(mu)前，當(dāng)其他步驟(zhou)出現(xiàn)不溶團塊(kuai)時，仍沒有(you)較好的補救(jiu)措施，需(xu)要重新制備(bei)。縱切凝(ning)膠貼(tie)膏劑時(shi)如果出現(xiàn)(xian)溢膏(gao)現(xiàn)象，導(dǎo)致藥膏(gao)邊緣呈(cheng)鋸齒狀(zhuang)，其原因可(ke)能是(shi)膏體沒有(you)剛性或(huo)黏稠度高。此問(wen)題可通(tong)過調(diào)整基質(zhì)(zhi)處方(fang)或成型凝(ning)膠貼膏劑切割(ge)的刀具設(shè)(she)計來解(jie)決［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)多以原生藥粉(fen)、浸膏入(ru)藥，制劑原料(liao)的理化性質(zhì)(zhi)及混合均勻度(du)是決定其成型(xing)工藝成(cheng)功的兩大關(guān)鍵(jian)因素。面對各種(zhong)不同臨(lin)床用途(tu)的中藥處方(fang)，需要根據(jù)藥(yao)物的物性(xing)特點結(jié)(jie)合制劑基(ji)質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計系列通用(yong)基質(zhì)處(chu)方，以(yi)方便質(zhì)(zhi)量控制和個性(xing)化給藥。因此，在(zai)建立原(yuan)料藥和輔料(liao)的物性(xing)參數(shù)數(shù)據(jù)庫的(de)基礎(chǔ)上，應(yīng)探討(tao)“原料理化性質(zhì)(zhi)-成型工藝-制(zhi)劑質(zhì)量”三者(zhe)之間的相(xiang)關(guān)性，根據(jù)數(shù)據(jù)(ju)庫信(xin)息調(diào)整輔料及(ji)工藝參數(shù)，實(shi)現(xiàn)無需(xu)預(yù)實驗(yan)、快速成型(xing)且具有高載(zai)藥量的目(mu)標(biāo)。

臨方制劑意味(wei)著方多量(liang)少，手工制備和(he)大型機械(xie)制備(bei)都無法*契合其(qi)需求。目前標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)設(shè)(she)備自動化(hua)程度低，故需要(yao)開發(fā)(fa)小型自動化(hua)生產(chǎn)(chan)設(shè)備，但具體問(wen)題體現(xiàn)在藥(yao)膜涂層(ceng)存在氣泡、藥(yao)膏涂布不均(jun)勻、縱切時膏(gao)體溢出、藥膏邊(bian)緣呈(cheng)鋸齒形(xing)等［36］。缺乏規(guī)(gui)格合適的(de)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)(she)備將大大制約(yue)臨方外用制劑(ji)的發(fā)展(zhan)，故可將自主研(yan)發(fā)核心設(shè)(she)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)有大(da)型設(shè)備雙線并(bing)進，實現(xiàn)(xian)小規(guī)模的機械(xie)化生產(chǎn)，從(cong)而提高(gao)制備效率，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)定(ding)。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半固(gu)體制劑，其含(han)水量高，加(jia)載藥(yao)物后容易(yi)發(fā)生(sheng)霉變，添(tian)加適量的(de)抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿足(zu)D 級潔凈(jing)要求等手(shou)段可保(bao)證大(da)部分臨(lin)方外用制(zhi)劑的用藥安(an)全需求。目前(qian)，臨方制劑都(dou)缺乏相應(yīng)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范和質(zhì)(zhi)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)(ying)當(dāng)參考現(xiàn)行中(zhong)成藥制劑的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)合(he)臨方制劑的特(te)點，建立(li)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之(zhi)，凝膠貼膏(gao)劑作為(wei)一種新型制(zhi)劑，具有(you)載藥量(liang)高、使用方(fang)便、藥效(xiao)持久等優(yōu)(you)點，符(fu)合中醫(yī)藥臨床(chuang)診療需求(qiu)。目前(qian)，中藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的開發(fā)還(hai)處于(yu)初級階段，開(kai)發(fā)時應(yīng)注重(zhong)對原料(liao)藥理化性(xing)質(zhì)、工藝參數(shù)(shu)的系統(tǒng)研(yan)究與分(fen)析，選擇適宜的(de)輔料(liao)種類和規(guī)(gui)格，確定普(pu)適性處方(fang)及工藝，研發(fā)(fa)小型自(zi)動化設(shè)備。在(zai)提升凝(ning)膠貼膏劑的(de)制備工藝(yi)與質(zhì)量的同(tong)時，進一步(bu)擴大(da)該制劑的臨(lin)床應(yīng)用領(lǐng)域(yu)，助力臨方(fang)制劑技術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料來(lai)源：項金(jin)曦，朱森發(fā)，林曉(xiao)，張磊，洪燕龍，沈(shen)嵐。中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀及展望。上海(hai)中醫(yī)藥大(da)學(xué)學(xué)報。2022年(nian)。

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