片劑為(wei)臨床應(yīng)(ying)用廣泛的劑型(xing)，其處方(fang)組成復(fù)雜(za)，微觀結(jié)(jie)構(gòu)和(he)機(jī)械性能與其(qi)壓制、包衣、崩解(jie)、溶出或釋(shi)放、體內(nèi)療效(xiao)及包裝和運(yùn)輸(shu)等息息相關(guān)。但(dan)藥典規(guī)定(ding)的片劑測試(shi)項(xiàng)目尚不能(neng)地闡(chan)明片(pian)劑微觀(guan)結(jié)構(gòu)與(yu)療效(xiao)的關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱物(wu)性測試儀(yi)，主要由力量感(gan)應(yīng)元(load cell，或稱微量(liang)天平)、曲臂(bi)機(jī)械(xie)傳動和(he)電路控制元(yuan)件組成(cheng)。其測試(shi)探頭和(he)夾具多樣，經(jīng)(jing)夾具固定藥(yao)片，選擇適宜(yi)探頭對藥片(pian)施加作用力(li)，記錄(lu)力或形變隨(sui)位移或時(shi)間的(de)變化曲線(xian)，可實(shí)現(xiàn)片劑從(cong)成型(xing)、崩解、溶(rong)出到(dao)體內(nèi)黏附與(yu)釋藥等過程的(de)微觀(guan)機(jī)械(xie)性能評價。

?

1、片劑的機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)

機(jī)械強(qiáng)度(du)的定量測定(ding)是片劑(ji)研究從經(jīng)(jing)驗(yàn)到科學(xué)的分(fen)水嶺。但目前片(pian)劑機(jī)械強(qiáng)(qiang)度的常(chang)規(guī)檢(jian)查僅為硬度(du)和脆碎度(du)，不能直觀反映(ying)物料壓(ya)縮后的內(nèi)(nei)部和表面結(jié)(jie)合特(te)性。采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀，測(ce)得力- 位(wei)移或力-時間(jian)曲線，可對(dui)片劑(ji)的抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等強(qiáng)(qiang)度進(jìn)行全(quan)面評(ping)價。

1.1 單層片的(de)內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

采用壓(ya)合(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(bian)(strain index，SI) 三大壓片(pian)性能指數(shù)指(zhi)導(dǎo)片劑處方篩(shai)選，其中(zhong)壓合指數(shù)為抗(kang)張強(qiáng)度( σT) 與(yu)壓入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之比。將常(chang)用填充劑[ 微(wei)晶纖(xian)維素(MCC)、無水磷(lin)酸氫鈣、二(er)水磷(lin)酸氫鈣、甘露醇(chun)、乳糖和預(yù)膠(jiao)化淀粉等] 分(fen)別與2％硬脂酸鎂(mei)和0.2％微粉硅(gui)膠混合(he)壓制直徑(jing)10 mm 的平片，采用壓(ya)縮模式，1 cm2不銹鋼(gang)探頭測(ce)定徑向破碎力(li)，計(jì)算(suan)σT ；用直徑2 mm的P2 探(tan)頭測定穿刺作(zuo)用力，計(jì)算P 值(zhi)和BI 值。研(yan)究表(biao)明，其σT 值(zhi)依次為MCC> 無(wu)水磷酸氫鈣(gai)>二水磷酸氫鈣(gai)> 甘露(lu)醇> 乳(ru)糖> 預(yù)膠化淀(dian)粉；P 值依次為(wei)無水(shui)磷酸氫鈣> 二(er)水磷酸氫(qing)鈣> 乳(ru)糖> 甘露醇>MCC> 預(yù)膠(jiao)化淀(dian)粉。根(gen)據(jù)BI 值與形變速(su)率的(de)關(guān)系將填充劑(ji)分為三(san)大類：塑性物料(liao)( 如MCC)，隨形變速率(lv)增大，BI 值(zhi)降低，片劑內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度降低(di)；黏彈性物料( 如(ru)預(yù)膠化淀(dian)粉與(yu)甘露醇(chun))，隨形(xing)變速(su)率增大，BI 值(zhi)增大，片劑內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiáng)度(du)提高；脆性物料(liao)( 如無(wu)水磷(lin)酸氫鈣(gai)、二水磷酸(suan)氫鈣和乳糖)，BI 值(zhi)與形變(bian)速率無(wu)關(guān)。

1.2 多層片的層(ceng)間結(jié)合強(qiáng)度

多層片的層(ceng)間脫(tuo)離主(zhu)要與處方中(zhong)彈性、塑性(xing)和脆性物(wu)料的(de)配比，壓力大(da)小和形變速率(lv)等有關(guān)。層間結(jié)(jie)合缺陷和層(ceng)間結(jié)合力是多(duo)層片的重要(yao)制劑性能評(ping)價指(zhi)標(biāo)。層間(jian)結(jié)合缺陷常用(yong)掃描(miao)電鏡(SEM)、X 射線斷(duan)層掃描(MicroCT)、太赫茲(zi)、近紅外等直觀(guan)成像觀察(cha)法檢測(ce)。層間結(jié)(jie)合力常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀測(ce)定，測(ce)試模式有(you)彎曲、拉伸、剪(jian)切、徑向壓縮和(he)V 型斷裂等。

分別采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)剪切(qie)和拉伸模式測(ce)定層間結(jié)合力(li)( 圖1)。研(yan)究表明，雙層(ceng)片的(de)剪切應(yīng)力大(da)于拉(la)伸應(yīng)力(li)，二者之(zhi)間具有相關(guān)(guan)關(guān)系。若能固(gu)定片(pian)劑并精(jing)密定位測(ce)試界面(mian)，剪切測試更(geng)簡便；但在片劑(ji)層間結(jié)合機(jī)(ji)械性能(neng)研究(jiu)時，拉伸測試結(jié)(jie)果更準(zhǔn)確可靠(kao)。

為了防止釋(shi)藥過程層間分(fen)離所(suo)致的藥物(wu)突釋或片間釋(shi)藥差異(yi)，研究(jiu)人員設(shè)計(jì)(ji)了中間藥物速(su)釋層、上下(xia)阻滯(zhi)層[PEO 303 和(he)聚乙二醇(chun)(PEG)6000]的鹽酸坦索(suo)羅辛三層骨(gu)架緩(huan)釋片。測試條件(jian)為力(li)量感應(yīng)元5 kg，直徑(jing)2.5 mm 的球形探頭，下(xia)行速率0.1 mm/s，探頭(tou)大位移20.0 mm( 圖2)。結(jié)(jie)果顯(xian)示，釋藥(yao)0.5 h 時，藥片的層(ceng)間剪切功大，中(zhong)間層片(pian)重為60 mg 的藥(yao)片剪切功較90 mg 的(de)大；之(zhi)后剪切功急(ji)劇下降(jiang)，至1 h 時趨于(yu)平衡，且2 種三層(ceng)片間無顯(xian)著性差異(yi)。原因可能在(zai)于0.5 h 時(shi)，中間(jian)層溶(rong)解，上下阻滯(zhi)層中(zhong)的PEO 快速(su)吸水溶脹、卷(juan)曲并包裹中(zhong)間層。其(qi)中，中間層60 mg 的(de)藥片(pian)，阻滯層溶(rong)脹后對中間(jian)層包(bao)裹完(wan)整，故層間(jian)結(jié)合(he)力大(da)；隨著時間推(tui)移，PEO 繼續(xù)吸水，高(gao)分子(zi)鏈松(song)弛，層(ceng)間結(jié)合力下降(jiang)。若中間層太厚(hou)，上下阻滯層(ceng)在釋(shi)藥初期溶脹后(hou)的程(cheng)度不能*包裹中(zhong)間層或阻(zu)滯層的包裹(guo)作用力(li)較弱，則(ze)極可(ke)能導(dǎo)致(zhi)胃腸道中藥(yao)物突釋。

2、親水凝膠(jiao)骨架片的溶脹(zhang)、溶蝕(shi)與釋藥機(jī)制(zhi)

親水(shui)凝膠(jiao)骨架片由藥物(wu)、親水凝膠(jiao)型高分子、適宜(yi)的填充劑、黏合(he)劑及(ji)潤滑劑等組(zu)成。藥物(wu)的釋放是介(jie)質(zhì)由外向內(nèi)(nei)、藥物和可溶性(xing)輔料由內(nèi)(nei)向外的傳質(zhì)，與(yu)凝膠骨架(jia)的溶脹與(yu)溶蝕相結(jié)合的(de)復(fù)雜動力(li)學(xué)過程。通常(chang)，親水凝膠(jiao)骨架片在釋(shi)藥過程(cheng)中由內(nèi)至(zhi)外可依次分(fen)為干片芯( 高(gao)分子以玻(bo)璃態(tài)存在(zai)，藥物(wu)分子(zi)和水(shui)分子的擴(kuò)散(san)速率極慢(man))、水滲(shen)入層[ 水分子擴(kuò)(kuo)散進(jìn)(jin)入高分子的致(zhi)密間(jian)隙，破(po)壞分子間(jian)氫鍵，增(zeng)塑高分(fen)子，使其玻璃化(hua)轉(zhuǎn)變溫度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以下] 和高度(du)水化的凝(ning)膠層( 高(gao)分子鏈的運(yùn)(yun)動速率和介質(zhì)(zhi)的擴(kuò)散速率(lv)均較快)( 圖6)。藥(yao)物的溶(rong)解主要發(fā)(fa)生在水滲入(ru)層和凝膠層(ceng)的界面。片芯(xin)的吸水速率(lv)、高分子(zi)的溶脹速(su)率、凝膠層的(de)厚度(du)和凝(ning)膠強(qiáng)(qiang)度決定了片劑(ji)的釋藥速率。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀可同(tong)時進(jìn)行介質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率、凝膠(jiao)層厚度和(he)凝膠(jiao)強(qiáng)度測(ce)定，方便快捷，結(jié)(jie)果準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散(san)速率(lv)和凝膠(jiao)層厚度(du)

通常采用(yong)穿刺模式(shi)，使用直徑(jing)2 mm的圓柱形(xing)不銹鋼探頭(tou)，得到力(li)- 位移(yi)或力- 時間曲(qu)線。根(gen)據(jù)干片(pian)芯與凝膠層相(xiang)界面處的(de)阻力(li)差異(yi)，確定(ding)介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和凝膠層(ceng)厚度。

2.2 凝膠(jiao)強(qiáng)度

骨架(jia)中親(qin)水凝膠的(de)強(qiáng)度決定了藥(yao)物釋(shi)放的可能機(jī)(ji)制。凝膠(jiao)強(qiáng)度高，藥物(wu)以擴(kuò)散釋放(fang)為主；而(er)凝膠強(qiáng)度(du)低，則以擴(kuò)(kuo)散和溶蝕相(xiang)結(jié)合為主，且水(shui)中溶解度(du)大的藥物可能(neng)出現(xiàn)突釋。凝膠(jiao)強(qiáng)度的測定常(chang)用穿刺模式，使(shi)用直徑2或(huo)4 mm 柱形探頭(tou)，或直徑(jing)1.5 mm 的球形探頭(tou)，探頭穿刺(ci)阻力愈大，則凝(ning)膠強(qiáng)度愈大(da)。

3、生物滯留片(pian)的胃腸道黏附(fu)與釋藥

生物滯留片口(kou)服后在胃腸道(dao)的生物黏附(fu)性、滯留(liu)性及(ji)胃腸運(yùn)(yun)動擠壓對滯留(liu)和釋(shi)藥的影響(xiang)與制(zhi)劑療(liao)效的發(fā)(fa)揮有重要(yao)關(guān)聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)不僅可測(ce)定黏膜表面片(pian)劑的黏(nian)附力，還可模擬(ni)胃腸(chang)運(yùn)動以研(yan)究片劑受擠壓(ya)后的釋藥(yao)情況。

3.1 黏附強(qiáng)(qiang)度

山羊(yang)胃黏膜是胃(wei)黏附性研究中(zhong)常用的(de)黏膜之一(yi)。研究(jiu)人員(yuan)將2 cm×2 cm 的(de)新鮮山羊胃黏(nian)膜固定于質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)組織(zhi)夾具中，黏(nian)膜朝上(shang)；用雙面膠(jiao)將藥片(pian)固定于探頭下(xia)端。將藥片(pian)浸入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出(chu)平衡90 s ；探頭以0.5 mm/s 速(su)率下行至藥(yao)片接觸胃黏膜(mo)表面，施加10 g 作用(yong)力并(bing)維持300 s ；之(zhi)后探頭(tou)以0.5 mm/s 速率上行，記(ji)錄藥片與(yu)胃黏膜(mo)剝離的力(li)- 時間曲線，曲(qu)線的頂點(diǎn)即剝(bo)離力。結(jié)(jie)果表明，當(dāng)卡(ka)波姆974P 與PEO303 之比為(wei)75 ∶ 25 時，自(zi)制阿(a)昔洛韋胃(wei)黏附片與山羊(yang)胃黏膜的黏(nian)附強(qiáng)度大，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售速釋片(Zovira) 僅(jin)為(9.3±0.8)g ；提高處(chu)方中PEO 的(de)用量會(hui)降低(di)藥片與胃黏(nian)膜的(de)黏附力。X 射(she)線成(cheng)像結(jié)(jie)果顯示，自制(zhi)片經(jīng)兔口服(fu)后，可在(zai)胃表面黏附滯(zhi)留8 h。此(ci)外，以新鮮的(de)豬腸黏(nian)膜為模型，測(ce)得伊曲康唑(zuo)- 卡波姆固體分(fen)散微(wei)片的黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬(ni)胃腸機(jī)械作(zuo)用后(hou)片劑的滯(zhi)留和釋藥特(te)性

片劑口服后通(tong)常在胃(wei)和小腸的轉(zhuǎn)(zhuan)運(yùn)時間為2 和4 h。餐(can)后人(ren)胃的機(jī)械(xie)力約(yue)2.0 N，而空腹(fu)時人(ren)小腸的機(jī)械(xie)力約1.2 N。為此，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和(he)8 h 的藥片從溶出(chu)杯中取(qu)出，采用(yong)直徑13 mm 的柱(zhu)形探頭，以2.0 和1.2 N 的(de)作用力(li)分別模(mo)擬人胃和(he)小腸的收縮(suo)力以擠(ji)壓藥片，再將該(gai)片放回溶(rong)出杯中繼續(xù)釋(shi)放試驗(yàn)。結(jié)果顯(xian)示，鹽酸四(si)環(huán)素-PEO-HPMC- 磷(lin)酸氫鈣- 膠體(ti)二氧化硅- 硬脂(zhi)酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝膠骨(gu)架片，釋藥1 ～ 6 h 時(shi)探頭位移逐(zhu)漸增大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時探(tan)頭至1.3 mm 即感應(yīng)不(bu)到作用(yong)力，說(shuo)明受擠(ji)壓5 次的(de)藥片(pian)失去機(jī)(ji)械強(qiáng)度；且(qie)釋藥速(su)率從6 h 開始(shi)加快。同樣處(chu)方比例，當(dāng)填充(chong)劑為乳糖時，藥(yao)片連續(xù)受擠(ji)壓3 次就失(shi)去機(jī)械強(qiáng)度(du)，從3 h 開(kai)始釋藥加快。兩(liang)種藥片的釋(shi)藥均隨作用(yong)力增(zeng)大而加快(kuai)。這說明水溶(rong)性填充(chong)劑壓制的(de)親水凝膠骨(gu)架片(pian)在體內(nèi)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度較(jiao)不溶性(xing)填充劑小。

4、展望(wang)

質(zhì)構(gòu)(gou)儀用于(yu)片劑機(jī)械(xie)性能的評(ping)價客(ke)觀、靈(ling)敏、準(zhǔn)確，其形(xing)變或力隨(sui)時間和位移的(de)變化曲線，為片(pian)劑的處(chu)方研究(jiu)、工藝(yi)優(yōu)化、釋放機(jī)制(zhi)探討和產(chǎn)品控(kong)制等提供了(le)科學(xué)的指導(dǎo)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)與磁共(gong)振成像、冷凍(dong)掃描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉曼光(guang)譜、激光共(gong)聚焦顯微鏡(jing)等成像方式(shi)的聯(lián)用將(jiang)更有力(li)地闡述片(pian)劑的結(jié)構(gòu)與(yu)療效關(guān)系(xi)。質(zhì)構(gòu)儀除(chu)用于片劑研究(jiu)和評價外，還廣(guang)泛用(yong)于評價(jia)包衣膜(mo)的楊氏模(mo)量，膠囊劑的崩(beng)解，乳劑、乳膏、凝(ning)膠等半固(gu)體制(zhi)劑的附著力(li)和內(nèi)(nei)聚力(li)，貼劑的斷裂(lie)與抗張強(qiáng)(qiang)度，熱(re)熔擠出(chu)條狀固體分散(san)體的脆性，及模(mo)擬牙齒對咀(ju)嚼片的咬合滑(hua)動。

參考文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀在片(pian)劑研(yan)究中的應(yīng)用進(jìn)(jin)展。中國醫(yī)(yi)藥工業(yè)雜志