臨方制劑是指(zhi)針對依(yi)據(jù)辨證治(zhi)療需要和藥(yao)物性能(neng)所開具的(de)臨時(shi)調(diào)配處方，按照(zhao)患者需(xu)要加工(gong)成不同(tong)劑型的制劑。傳(chuan)統(tǒng)中藥臨方(fang)外用(yong)制劑包括(kuo)散劑、軟膏(gao)劑、糊劑、膏藥、水(shui)劑、乳劑及煙(yan)熏劑(ji)等多種(zhong)劑型，可用于治(zhi)療局部疾(ji)病，如(ru)肛瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰瘍足(zu)［2］、銀屑(xie)?。?］、濕(shi)疹［4］等，同時，在防(fang)治肺科疾病(bing)如哮喘［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等方面(mian)亦有顯著(zhu)效果，此外，還(hai)對關(guān)(guan)節(jié)炎［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有顯著療效(xiao)。然而，洗劑、黑(hei)膏藥及(ji)外用散劑等(deng)傳統(tǒng)(tong)外用制劑(ji)存在載藥量小(xiao)、生物利用度低(di)、污染衣(yi)物等缺(que)陷，且手工(gong)制備劑量(liang)不精(jing)確、工藝粗(cu)放，無法滿足(zu)高質(zhì)量臨方制(zhi)劑的需(xu)求。

凝膠貼膏劑(ji)又稱(cheng)巴布劑，是(shi)以水溶性高分(fen)子材料為(wei)主要(yao)基質(zhì)，加入藥物(wu)，涂布于無紡(fang)布上，制(zhi)成的外用制(zhi)劑。目前，在(zai)中藥新藥開(kai)發(fā)中，已有(you)多種外用中藥(yao)劑型(xing)如散劑、油膏(gao)、洗劑、酊劑被成(cheng)功改進為凝(ning)膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝膠貼膏(gao)劑可容(rong)納中(zhong)藥粉末及提取(qu)物，且(qie)具有制(zhi)備工藝(yi)相對簡(jian)單、生(sheng)產(chǎn)周期短等優(yōu)(you)點，有望成(cheng)為中藥臨方(fang)制劑的候選(xuan)劑型。

本文從臨方(fang)外用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀出(chu)發(fā)，探索中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的發(fā)展方(fang)向，總結(jié)歸納中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)狀、劑型(xing)特點(dian)、成型關(guān)(guan)鍵影響因素及(ji)影響(xiang)規(guī)律，以期通過(guo)對中藥(yao)制劑原料物(wu)理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)(tong)性研究(jiu)，探尋(xun)中藥外(wai)用臨方制(zhi)劑的開(kai)發(fā)思(si)路，形成(cheng)成型率(lv)高、制備簡(jian)單、一次成(cheng)型周期短(duan)、具有普適(shi)性的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)處方及(ji)工藝，為(wei)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)開發(fā)提(ti)供啟示。

?

1 中藥臨方(fang)外用(yong)制劑的研究現(xiàn)(xian)狀及發(fā)展方向(xiang)

1.1 中藥臨(lin)方外用(yong)制劑的(de)研究(jiu)現(xiàn)狀在(zai)臨方制(zhi)劑的

實際(ji)應用中(zhong)，丸劑、散劑、膏劑(ji)應用(yong)最多，顆(ke)粒劑、膠囊劑、袋(dai)泡茶［10］、合(he)劑、糖(tang)漿劑［11］、酒(jiu)劑［12］、外用貼敷散(san)、外用膏劑、栓(shuan)劑等僅(jin)有少(shao)量文獻報道。從(cong)文獻(xian)報道來看(kan)，臨方外用(yong)制劑研究所(suo)占比(bi)例有(you)限，工藝(yi)較為簡單(dan)［13-14］。鄧丙戌等(deng)［15］報道，由(you)于多(duo)種原(yuan)因，多年來中藥(yao)臨方調(diào)配(pei)主要被應(ying)用于內(nèi)服(fu)中藥方面(mian)；而對于外用(yong)中藥，尤(you)其對于(yu)皮膚病外(wai)用中藥的臨方(fang)調(diào)配(pei)，遠未(wei)受到(dao)重視。實際(ji)上，由于皮膚(fu)病發(fā)于體(ti)表，在(zai)治療中外用(yong)中藥發(fā)揮著(zhe)非常重要的(de)作用，如皮膚病(bing)中的皮疹類(lei)型眾多，并且(qie)在多種(zhong)因素（包括發(fā)病(bing)部位、季節(jié)、性(xing)別、年齡、刺(ci)激、過敏等）的(de)影響下(xia)，這些皮疹(zhen)在不斷變(bian)化，特別需(xu)要對外(wai)用中藥進行臨(lin)方調(diào)配，以(yi)適應臨床(chuang)中不斷(duan)變化的情況(kuang)，從而達(da)到不(bu)斷提高療效的(de)目的(de)。因此，臨方外(wai)用制劑也應(ying)受到(dao)重視(shi)。遺憾的是，可能(neng)由于(yu)技術(shù)及(ji)設(shè)備開發(fā)(fa)水平的限制(zhi)，相對于口(kou)服制劑，臨(lin)方外用制(zhi)劑的應用較少(shao)。

1.2 中藥臨方外用(yong)制劑的發(fā)展方(fang)向 ?

臨方外用制(zhi)劑與中成藥(yao)外用(yong)制劑的根本(ben)區(qū)別在于其能(neng)滿足(zu)患者個性化需(xu)求，達到“一人(ren)一方(fang)一劑”的要求。在(zai)具體制劑(ji)過程(cheng)中，必(bi)須滿足(zu)以下幾(ji)個要求：①小批(pi)量生產(chǎn)，一(yi)般為7 d 或14 d 的處方(fang)用量，遠低(di)于大生產(chǎn)kg 級用(yong)量；②需(xu)要一次成(cheng)型，因每(mei)位患者(zhe)的處方藥味不(bu)盡相(xiang)同，物料的理化(hua)性質(zhì)(zhi)不一，需操作者(zhe)快速判斷物料(liao)的特性(xing)，快速正確(que)調(diào)整工(gong)藝參數(shù)，一次(ci)成型(xing)，沒有大規(guī)模生(sheng)產(chǎn)的試生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期必(bi)須短(duan)，至多1~2 d，否則(ze)延誤用藥(yao)時間。

基于以上的(de)要求，傳統(tǒng)(tong)臨方(fang)外用制(zhi)劑劑型無(wu)法滿足，且(qie)存在(zai)一系列問題，主(zhu)要體現(xiàn)在(zai)以下幾個方(fang)面：①普(pu)遍存在易沾(zhan)污衣物、生物利(li)用度(du)低、載藥量低的(de)缺點，患者(zhe)使用的順應(ying)性不佳，如糊(hu)劑、油膏(gao)等；②存在(zai)皮膚安全(quan)性問(wen)題，主要涉及(ji)黑膏藥、藥(yao)油等(deng)，以皮膚系(xi)統(tǒng)不良(liang)反應為主，表(biao)現(xiàn)為蕁(xun)麻疹(zhen)、藥疹等(deng)，甚至出現(xiàn)呼吸(xi)困難或過敏(min)性休克等，也有(you)出現(xiàn)(xian)循環(huán)系(xi)統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血(xue)液系統(tǒng)及(ji)消化系(xi)統(tǒng)等不良反(fan)應的報道(dao)；③部分劑(ji)型工藝(yi)復雜，加(jia)工周期長，如(ru)膏藥的制備(bei)涉及5 個耗時較(jiao)長的步驟，僅(jin)去火毒一(yi)項就需要(yao)浸泡3~7 d，無法快速(su)應對患者的病(bing)情變(bian)化，不符合(he)臨方(fang)制劑快速(su)響應患者(zhe)需求的本質(zhì)(zhi)要求。因此，并(bing)非適用(yong)于成藥的外(wai)用劑型都適(shi)宜開發(fā)(fa)為臨方外(wai)用制(zhi)劑。然(ran)而，凝膠貼(tie)膏劑(ji)載藥量大、保(bao)濕透氣性好；皮(pi)膚相容性(xing)好，能水合(he)角質(zhì)層(ceng)，促進藥物(wu)透過，提(ti)高生物(wu)利用度；可反(fan)復揭貼，對(dui)衣物污(wu)染少(shao)，給藥(yao)量可控。同(tong)時，凝膠貼膏劑(ji)的一次成型(xing)性和(he)影響制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)鍵(jian)因素基本清(qing)晰，有條件形成(cheng)通用處(chu)方，通過簡(jian)單的制備工(gong)藝及較短的(de)加工周(zhou)期來獲(huo)得，可解決(jue)目前中藥臨方(fang)外用制劑的現(xiàn)(xian)存問題，是(shi)中藥臨方外用(yong)制劑(ji)的適宜(yi)劑型(xing)。

?

2 中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑制(zhi)備的關(guān)鍵因(yin)素

凝膠貼(tie)膏劑分為3 層(ceng)，即背襯層(ceng)、膏體層和防黏(nian)層。背(bei)襯層和防黏層(ceng)起載體和保護(hu)膏體的作用(yong)，而膏(gao)體層(ceng)為水(shui)溶性高分(fen)子骨架結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)和(he)藥物組成，在使(shi)用過(guo)程中產(chǎn)生(sheng)黏性，與皮膚緊(jin)密貼合，是凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)主要組成(cheng)部分。根據(jù)原料(liao)藥性質(zhì)對基(ji)質(zhì)的配(pei)方、比例(li)進行調(diào)整是(shi)通用處方研究(jiu)的核心，對凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的成型起(qi)關(guān)鍵(jian)影響。目前，對(dui)中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的研究較(jiao)少，可在(zai)現(xiàn)有中藥凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)研究(jiu)上尋找規(guī)律(lv)，以指導中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)通用處(chu)方的(de)研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對臨方凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)性的(de)影響

臨方凝膠貼膏(gao)劑的輔料(liao)組成(cheng)包括基質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)(lian)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，視(shi)原料(liao)藥的理化(hua)性質(zhì)可增(zeng)加增黏劑、螯(ao)合劑、促透(tou)劑等。通用(yong)處方基(ji)質(zhì)的配方(fang)、比例選擇(ze)應以生產(chǎn)(chan)的順利進(jin)行及制劑(ji)具有良(liang)好的黏著力(li)、含水量和機(ji)械強度為導向(xiang)。此外(wai)，為響應臨方(fang)制劑快速成型(xing)的需求，交聯(lián)速(su)度應比普(pu)通凝膠貼(tie)膏劑更快。

凝膠貼(tie)膏劑的(de)基質(zhì)材料包括(kuo)聚丙烯(xi)酸鈉(na)、聚乙烯醇(chun)、殼聚糖、卡波(bo)姆等，其中，聚丙(bing)烯酸鈉(na)是中(zhong)藥凝膠貼膏劑(ji)的zui常(chang)用基質(zhì)材料，其(qi)操作性更好，分(fen)子結(jié)構(gòu)為(wei)大分子鏈(lian)狀，與小(xiao)分子多羥基交(jiao)聯(lián)劑結(jié)合(he)形成立體網(wǎng)(wang)狀結(jié)(jie)構(gòu)，具有(you)載藥作用，推薦(jian)其作為臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑通用(yong)處方的基質(zhì)材(cai)料。以聚丙烯(xi)酸鈉作為基(ji)質(zhì)的凝(ning)膠貼(tie)膏本質(zhì)(zhi)上是交聯(lián)型(xing)凝膠(jiao)，用量過多(duo)時，膏體(ti)可能交聯(lián)過度(du)，黏性(xing)會顯著降低甚(shen)至沒有(you)黏性；若用量(liang)不足，則內(nèi)聚(ju)力不(bu)夠，易導致揭貼(tie)后有殘留(liu)。同一種類交(jiao)聯(lián)材料(liao)的不同型號也(ye)會對基(ji)質(zhì)成型造(zao)成影響，通(tong)過比較聚(ju)丙烯酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這(zhe)3 種同種類不同(tong)分子(zi)量的(de)基質(zhì)材料可(ke)知，羧基含(han)量更(geng)多的NP-800 交聯(lián)固化(hua)速度更快，黏(nian)性更高［16］，但同(tong)時更(geng)容易導致(zhi)局部交聯(lián)過快(kuai)、交聯(lián)不均勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)團現(xiàn)象(xiang)。由于臨方凝(ning)膠貼膏劑需(xu)要適(shi)用于更多種類(lei)、不同物性(xing)原料藥的(de)需求，故(gu)建議(yi)選用固化(hua)速度適(shi)中的NP-700 作為(wei)臨方凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)材料(liao)。

甘羥鋁(lv)、氫氧化(hua)鋁、氯(lv)化鋁(lv)等作為交聯(lián)劑(ji)提供Al3+，與基(ji)質(zhì)材料(liao)中的羧基、羥(qiang)基發(fā)(fa)生交聯(lián)(lian)，形成交(jiao)聯(lián)型基(ji)質(zhì)［17］。隨著交(jiao)聯(lián)劑(ji)用量增加(jia)，交聯(lián)作用增強(qiang)，膏體內(nèi)聚力(li)和初黏(nian)力均增大，但交(jiao)聯(lián)劑用量(liang)過多會(hui)導致交(jiao)聯(lián)過度(du)，使內(nèi)(nei)聚力(li)過大，膏體黏(nian)附性降低，甚至(zhi)無黏性，而交(jiao)聯(lián)劑用(yong)量過少則交(jiao)聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)聚力(li)差，易出現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等［18］對(dui)氯化鋁(lv)、甘羥鋁(lv)和氫(qing)氧化鋁3 種(zhong)交聯(lián)(lian)劑進行優(yōu)選，在(zai)不添加填充(chong)劑的條件(jian)下，三者(zhe)的交聯(lián)速度依(yi)次降低(di)、強度依次(ci)降低(di)，且氫氧(yang)化鋁組和氯(lv)化鋁組(zu)基質(zhì)的均(jun)勻性明顯低(di)于甘(gan)羥鋁組，表(biao)現(xiàn)出基質(zhì)偶有(you)結(jié)塊，不符合(he)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的應(ying)用需求，因(yin)此推(tui)薦選(xuan)用甘羥鋁(lv)作為交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子(zi)具有路易斯(si)（Lewis）酸的(de)行為(wei)特征(zheng)，易與中(zhong)性（H2O）或(huo)陰離子(zi)（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配(pei)位形(xing)成絡(luò)合物，絡(luò)合(he)物越穩(wěn)(wen)定，鋁離子越不(bu)易從絡(luò)合(he)物中解離出(chu)來，凝(ning)膠體系的(de)交聯(lián)速(su)度越慢。這說(shuo)明凝膠基質(zhì)(zhi)的交聯(lián)(lian)反應(ying)不是勻速(su)完成的，局(ju)部交聯(lián)(lian)速度(du)過快會導致(zhi)膏體流(liu)動性變差，使(shi)涂布厚(hou)度不均(jun)勻，甚至無法涂(tu)布。這對需要(yao)快速成型(xing)的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)而言無疑(yi)是最大的(de)制劑(ji)困難，實(shi)踐中可(ke)以通過調(diào)節(jié)體(ti)系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)交聯(lián)(lian)的作用。目(mu)前，凝膠(jiao)貼膏劑常用(yong)的pH 值調(diào)節(jié)(jie)劑有酒石酸(suan)、乳酸、蘋(ping)果酸和檸檬酸(suan)，對應的交聯(lián)速(su)度由快到慢排(pai)序依(yi)次為酒(jiu)石酸>乳(ru)酸>蘋果酸>檸(ning)檬酸(suan)［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)(jie)劑會降低凝(ning)膠基質(zhì)(zhi)的彈性，彈(dan)性降(jiang)低程度與調(diào)節(jié)(jie)劑化學結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基與(yu)羧基的個數(shù)(shu)比（-COO-/-OH）有關(guān)。在比值(zhi)不等的(de)情況下，羥基與(yu)羧基個數(shù)比(bi)越大(da)，凝膠(jiao)基質(zhì)彈性下降(jiang)越?。?9］。因此(ci)，推薦羥基與(yu)羧基個數(shù)比(bi)最大、交聯(lián)速(su)度最快的酒石(shi)酸作為臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)節(jié)劑(ji)，以降低(di)環(huán)境的酸(suan)性，加(jia)快交聯(lián)反應速(su)度。針對這一問(wen)題，除了調(diào)整(zheng)基質(zhì)的pH 值，還(hai)可加(jia)入螯合劑(ji)乙二胺四乙(yi)酸（EDTA），通過其與部(bu)分游離的鋁離(li)子螯合來降(jiang)低反應(ying)速率，使(shi)固化時間與(yu)生產(chǎn)工藝相(xiang)適應(ying)，從而保(bao)證充足的涂(tu)布時間［20-21］。加(jia)入中藥浸(jin)膏后(hou)的基質(zhì)，其初(chu)黏性、持黏(nian)性均弱于(yu)空白基質(zhì)，故必(bi)要時(shi)需要額外(wai)添加增(zeng)黏劑。然而，不同(tong)種類(lei)的增黏劑(ji)其增黏(nian)效果不同，如：卡(ka)波姆作增黏(nian)劑的基質(zhì)黏(nian)性呈現(xiàn)隨(sui)其用量的(de)增加而先增加(jia)后減小的趨(qu)勢［18］；以(yi)聚乙烯吡咯烷(wan)酮（PVP）K30作增黏劑的(de)基質(zhì)，其用量(liang)越大，黏性越大(da)，但用量過大(da)則會導(dao)致膏體殘(can)留［21］。

2.2 原料藥對臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)成型性的(de)影響

原料藥的復(fu)雜性(xing)是臨方凝膠貼(tie)膏劑區(qū)別于(yu)普通凝(ning)膠貼膏劑的(de)特征所(suo)在，也是臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的主要制劑(ji)難點。這意(yi)味著無基(ji)質(zhì)處(chu)方篩選的預(yu)實驗在通用(yong)基質(zhì)(zhi)處方(fang)的基礎(chǔ)上僅能(neng)作較小(xiao)調(diào)整，須快速(su)成型，且一次(ci)成型率高。所(suo)載藥物會對一(yi)次成型率造(zao)成巨(ju)大影響，其形式(shi)有三，包(bao)括原生藥粉、浸(jin)膏或兩(liang)者同時存(cun)在，3 種形(xing)式均可在(zai)結(jié)合臨床需(xu)求的(de)前提下應用(yong)于臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑。凝膠貼(tie)膏劑所載(zai)藥物會對其凝(ning)膠骨架(jia)的完整性造(zao)成較大影響(xiang)，表現(xiàn)為載藥凝(ning)膠貼膏劑(ji)的黏彈(dan)性稍遜于(yu)空白基質(zhì)，保(bao)水性也有(you)所降低，儲存中(zhong)易吸(xi)水導致黏(nian)度降(jiang)低［22］。

原生藥粉(fen)可作(zuo)為基質(zhì)填充劑(ji)，其效果(guo)與其(qi)他填充劑無(wu)明顯差異。這提(ti)示原生藥粉在(zai)實際運用(yong)中具有(you)“藥輔(fu)合一”的特性(xing)，可作(zuo)填充劑，且(qie)可作為藥物(wu)成分與中(zhong)藥浸膏形成雙(shuang)儲庫(ku)，即在第一儲庫(ku)中藥浸膏的濃(nong)度降低后，中藥(yao)細粉被制劑中(zhong)的水分提取出(chu)有效(xiao)部位來(lai)不斷彌補濃度(du)，從而(er)延長藥物(wu)作用時(shi)間［23］。然而，由(you)于原生(sheng)藥粉的(de)吸濕性，可能(neng)會導致載(zai)有中藥細粉的(de)臨方凝膠貼膏(gao)劑成品中帶(dai)有較多氣泡，引(yin)起皮膚(fu)黏著性和活(huo)動關(guān)(guan)節(jié)追隨性不(bu)佳［24］，這可(ke)能會為(wei)臨方凝(ning)膠貼膏劑實際(ji)應用帶來一定(ding)的困(kun)難。

中藥(yao)浸膏成(cheng)分復雜(za)，其理化性質(zhì)（如(ru)極性、溶解性、揮(hui)發(fā)性、pH 值(zhi)等）存在較(jiao)大差異(yi)［20］，對最(zui)終凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)具有重要影(ying)響。首先，基(ji)質(zhì)與浸膏(gao)間的(de)合理配(pei)比對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型(xing)有重大(da)影響：加入浸膏(gao)量過多時，交聯(lián)(lian)反應時間較長(zhang)，基質(zhì)成型較慢(man)，且會有(you)少量(liang)的藥液(ye)滲出膜(mo)面，影響最終(zhong)產(chǎn)品(pin)的成型［18］。因此，在(zai)保證制劑(ji)成型的條件(jian)下，為了(le)滿足臨方(fang)凝膠貼膏劑快(kuai)速成型的需(xu)求，其最(zui)大載藥量應(ying)在20%~25%［21，25］，中藥浸膏(gao)的相(xiang)對密度應為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此(ci)時的凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型性(xing)良好，可分散均(jun)勻［26］。在成型過(guo)程中，浸膏稠度(du)過大可能會導(dao)致分散困難(nan)、結(jié)團等影響膏(gao)體含量(liang)均勻性的制劑(ji)難題(ti)，可通過適當加(jia)入液體石蠟或(huo)提高甘(gan)油含量，從(cong)而降低(di)涂布黏稠度，保(bao)障膏體(ti)的均勻(yun)性和延(yan)展性(xing)［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的成型過程(cheng)是一個持續(xù)的(de)化學反應(ying)過程，中(zhong)藥浸膏的化學(xue)性質(zhì)對最(zui)終成型的影(ying)響甚至超過(guo)載藥(yao)量、相對密度、稠(chou)度等物理性質(zhì)(zhi)。在儲存(cun)過程(cheng)中，載有中藥浸(jin)膏的凝膠貼(tie)膏劑會出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚力減小(xiao)或膏(gao)體黏性(xing)變大而(er)難以揭開防(fang)黏層等(deng)問題，這(zhe)可能要歸(gui)因于中(zhong)藥浸膏(gao)與空(kong)白基質(zhì)(zhi)中的Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反應［20］。由(you)于凝膠(jiao)骨架材料只(zhi)有在酸性環(huán)境(jing)下才會發(fā)生(sheng)交聯(lián)(lian)反應［19］，故而(er)制備凝膠貼膏(gao)劑時會添加(jia)一定(ding)量的酒石酸(suan)等調(diào)節(jié)(jie)劑以降低(di)環(huán)境的(de)pH 值。當原料藥(yao)含酸性成(cheng)分時，可減少(shao)酒石酸等(deng)的添加量(liang)，從而有利于(yu)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型。但(dan)過酸(suan)的中藥如(ru)酸棗仁、五味子(zi)等，會導致體系(xi)pH 值偏低，基(ji)質(zhì)交(jiao)聯(lián)固(gu)化速度過快(kuai)，進而(er)出現(xiàn)局(ju)部交(jiao)聯(lián)不均勻的(de)現(xiàn)象，影響(xiang)凝膠貼膏劑(ji)的剝離(li)強度［19］。因此，處(chu)方中含(han)有此類過(guo)酸原料藥的(de)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)應視情況(kuang)調(diào)整干燥熟化(hua)溫度，適當延長(zhang)熟化(hua)時間(jian)［28-29］，以滿(man)足臨方制劑快(kuai)速成型的要(yao)求。亦可(ke)通過添加螯(ao)合劑，與交聯(lián)(lian)劑中部分游(you)離的鋁離子螯(ao)合，從而降低反(fan)應速率，較好解(jie)決此類酸性中(zhong)藥原料藥的(de)問題。

當處方(fang)中有人參、三(san)七等富含(han)皂苷類成分的(de)中藥原(yuan)料藥時(shi)，不同入藥形式(shi)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的成型(xing)性具有不同的(de)影響。當以原生(sheng)藥粉入藥時(shi)，因其吸(xi)濕性、比(bi)表面積(ji)大，易造成(cheng)膏體的含水(shui)量波(bo)動和(he)pH 值變化(hua)，從而(er)影響膏體(ti)黏性［30］；以浸(jin)膏入藥時(shi)，皂苷(gan)類成分溶于水(shui)后會形成(cheng)肥皂泡(pao)沫狀(zhuang)，使凝(ning)膠貼(tie)膏劑基質(zhì)蓬松(song)而多泡，不利于(yu)涂布或影響制(zhi)劑的(de)外觀。同(tong)時，皂苷類成分(fen)在高溫(wen)下不穩(wěn)定，會(hui)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)造成(cheng)一定(ding)的困難(nan)［25］。針對這種(zhong)情況，目(mu)前有效的解(jie)決辦法(fa)是加入適量(liang)氮酮或表面活(huo)性劑(ji)，起到消泡(pao)作用(yong)［31］。

當處(chu)方中有富(fu)含脂肪油(you)的中藥原(yuan)料藥(yao)時，由于凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的(de)水溶(rong)性較強，在長(zhang)期保存過(guo)程中(zhong)會因(yin)油脂和膏體互(hu)溶性差而溢出(chu)藥液。根據(jù)目前(qian)凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研究(jiu)，尚無通過改(gai)變基質(zhì)處方來(lai)改善這一(yi)現(xiàn)象的(de)解決方案，或可(ke)選用由液體石(shi)蠟與聚乙烯或(huo)脂肪(fang)油與膠體(ti)硅或鋁(lv)皂、鋅(xin)皂等構(gòu)(gou)成的油性凝膠(jiao)基質(zhì)作為(wei)基質(zhì)材料(liao)［32］。

2.3 中間(jian)體物性參(can)數(shù)對臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)性的影響(xiang)

凝膠貼(tie)膏劑的交聯(lián)(lian)機制(zhi)包括(kuo)交聯(lián)過(guo)程中金(jin)屬離(li)子與(yu)凝膠骨(gu)架所形成(cheng)絡(luò)合(he)物的穩(wěn)定(ding)性、解離速度(du)、交聯(lián)速度(du)、交聯(lián)程度及各(ge)類成(cheng)分在交聯(lián)(lian)過程中所表現(xiàn)(xian)的行為(wei)特點。簡(jian)單依靠《藥(yao)典》中(zhong)所規(guī)(gui)定的包括含(han)膏量、賦形性、黏(nian)附力、含量(liang)均勻度在內(nèi)(nei)的檢測項目，無(wu)法及(ji)時調(diào)(diao)整凝膠貼膏劑(ji)的制備處方(fang)及工藝(yi)，因此(ci)，可以引入新(xin)的物性評價(jia)方法，通(tong)過評價臨方凝(ning)膠貼膏劑涂布(bu)前膏體(ti)的物理性(xing)質(zhì)，從(cong)而對處(chu)方及工(gong)藝做(zuo)出合(he)理的(de)調(diào)整。

黏彈(dan)性是高分(fen)子材(cai)料的重要(yao)特征，凝膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)作為(wei)一種高分子材(cai)料，其黏彈(dan)性可通過流變(bian)學測(ce)試快速評(ping)價。流(liu)變學測(ce)試可迅速和精(jing)確地反映(ying)凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的內(nèi)部(bu)行為，通過振(zhen)幅掃(sao)描測試，評估(gu)基質(zhì)的(de)線性黏(nian)彈區(qū)（LVE），并可引入(ru)儲存模量G′、損耗(hao)模量G″、復模量G*和(he)阻尼因子tanδ 等流(liu)變學(xue)指標對(dui)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑中間(jian)體進(jin)行評價。G′、G″分(fen)別表現(xiàn)(xian)凝膠貼(tie)膏劑的彈性(xing)和黏性(xing)，G*表現(xiàn)其整體(ti)黏彈性，并(bing)指示凝(ning)膠強(qiang)度及其聚合物(wu)分子的糾纏(chan)密度(du)［33］，阻尼(ni)因子tanδ 則(ze)可指(zhi)示是(shi)否交(jiao)聯(lián)及(ji)凝膠貼膏劑(ji)的柔軟程度(du)［19，33］。各流變參數(shù)測(ce)試方法(fa)簡便(bian)快速(su)，且能根(gen)據(jù)參數(shù)快速調(diào)(diao)整處方(fang)及工(gong)藝，有利于臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的快速(su)制備。此外，食(shi)品工程中常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀對高分(fen)子材料進行評(ping)價，評價所得(de)的質(zhì)構(gòu)(gou)特性屬于(yu)機械和(he)流變學(xue)的物理(li)性質(zhì)，對臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的物性評(ping)價有一(yi)定指導意義，可(ke)借鑒的質(zhì)構(gòu)(gou)參數(shù)包括(kuo)硬度、黏附性、彈(dan)性、內(nèi)聚性等(deng)。

2.4 工藝對(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型性(xing)的影響(xiang)

凝膠貼膏(gao)劑的制備(bei)工藝包括前處(chu)理、混合(he)、涂布、靜置熟化(hua)，每一步都可(ke)影響(xiang)成品的最終(zhong)效果。為保(bao)證臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的穩(wěn)定性(xing)，除應確定(ding)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的通(tong)用處方，還應設(shè)(she)立標準化的(de)制備工(gong)藝。

物料添加順序(xu)和禁(jin)忌會影響膏體(ti)的固化(hua)成型。制(zhi)備中，應分別(bie)混合均(jun)勻水相、油相，視(shi)藥物的相(xiang)容性將其混入(ru)水相或油相，再(zai)將水相倒(dao)入油(you)相，充分攪拌均(jun)勻，趁熱均(jun)勻涂布。適(shi)宜的物料(liao)添加順序利于(yu)膏體(ti)的攪(jiao)拌和涂布，無拉(la)絲、氣泡(pao)少則(ze)制得的凝膠(jiao)貼膏表面平整(zheng)光滑(hua)、富有(you)彈性、黏(nian)性適中(zhong)［31］。混合順序(xu)的禁(jin)忌包括：不能(neng)直接混合(he)基質(zhì)材(cai)料與水(shui)，這一行(xing)為將導致形(xing)成團塊(kuai)，基質(zhì)材料外(wai)出形成(cheng)一層致密(mi)的膜，使(shi)基質(zhì)(zhi)混合失?。桓视?you)與水不(bu)能同時加入，否(fou)則將(jiang)導致(zhi)不溶團塊的(de)產(chǎn)生(sheng)［20］。由于基質(zhì)黏(nian)性大，基質(zhì)混(hun)合后極易產(chǎn)(chan)生氣(qi)泡等現(xiàn)(xian)象。制備過程(cheng)中需(xu)控制適宜的攪(jiao)拌速(su)度、攪拌時間，并(bing)保持同(tong)一攪(jiao)拌方向，以(yi)降低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概率(lv)。攪拌速度(du)過快易產(chǎn)生(sheng)大氣泡，使成(cheng)品外(wai)觀均一性不(bu)佳，剪切力(li)過大易造(zao)成高(gao)分子鏈斷裂(lie)，使機械強度不(bu)足，膏(gao)體附著力(li)不足［34］；而攪拌速(su)度過慢(man)則凝膠貼(tie)膏劑(ji)不易混合均(jun)勻［30，35］。綜合各文獻(xian)描述來看(kan)，目前實驗室等(deng)小規(guī)模制備(bei)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)時，可將攪(jiao)拌速(su)度控(kong)制在30~60 r/min，并根據(jù)(ju)藥量和藥(yao)物性質(zhì)，在(zai)此范圍(wei)內(nèi)做出(chu)調(diào)整［35］。攪(jiao)拌溫度(du)對膏(gao)劑質(zhì)(zhi)量也(ye)有一定的(de)影響，溫度高(gao)，膏體形變較快(kuai)，易于(yu)混合，能使膏體(ti)中各組分均(jun)勻分布(bu)，易于涂布(bu)，溫度(du)太高(gao)又會使膏體(ti)黏性下(xia)降，故攪拌(ban)溫度應控制(zhi)在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜(yi)［25］。

即使(shi)是同(tong)一藥(yao)物處方(fang)，不同(tong)批次間的(de)涂布時間、晾干(gan)時長(zhang)、蓋膜(mo)時間等參(can)數(shù)的(de)不同，都(dou)會導(dao)致凝膠貼膏(gao)劑中的水分流(liu)失有差異［20］，因(yin)此制備臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑時，要確保(bao)涂布(bu)的各參(can)數(shù)一致。靜(jing)置過(guo)程中，將背(bei)襯層(ceng)朝上可以縮(suo)短干燥(zao)時間(jian)，并需要根據(jù)藥(yao)物處(chu)方中(zhong)各成分的物(wu)化性質(zhì)調(diào)整適(shi)宜的熟化溫度(du)和濕(shi)度。推薦在(zai)25 ℃左右溫度較低(di)的環(huán)境下靜置(zhi)熟化，這(zhe)樣得到的(de)膏體柔(rou)軟、初(chu)黏力較(jiao)好，膏面(mian)較光(guang)滑，且使用后(hou)無殘留或(huo)殘留較少［34］，過高(gao)的熟化溫度(du)可導致失水(shui)過多，出現(xiàn)皮(pi)膚追隨性(xing)差、初黏力和(he)持黏(nian)力降(jiang)低的現(xiàn)象。不(bu)同相對濕度的(de)比較研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)境(jing)的靜置(zhi)時間更(geng)短，但會導(dao)致膏體邊緣(yuan)與中間干燥程(cheng)度不一致的(de)現(xiàn)象；高濕環(huán)(huan)境靜置(zhi)則膏體難(nan)以成型，易出(chu)現(xiàn)膏面爛面、蓋(gai)襯與(yu)膏體難以(yi)分離的現(xiàn)(xian)象［34］。加水(shui)混合時易(yi)產(chǎn)生團塊，針對(dui)這一技術(shù)(shu)困難，李慧(hui)敏等［20］研究發(fā)現(xiàn)(xian)，放置幾小(xiao)時后再進(jin)行攪拌可以(yi)混合(he)均勻。目(mu)前，當其他步(bu)驟出現(xiàn)(xian)不溶團(tuan)塊時，仍(reng)沒有較(jiao)好的補救措(cuo)施，需(xu)要重新(xin)制備(bei)?？v切(qie)凝膠(jiao)貼膏劑時(shi)如果出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象，導(dao)致藥膏邊緣(yuan)呈鋸(ju)齒狀，其(qi)原因可能是膏(gao)體沒有剛性(xing)或黏(nian)稠度高。此問題(ti)可通(tong)過調(diào)整基質(zhì)處(chu)方或成(cheng)型凝膠貼膏劑(ji)切割的(de)刀具(ju)設(shè)計來解決［30］。

?

3 小結(jié)與展(zhan)望

中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑多以(yi)原生藥粉(fen)、浸膏(gao)入藥，制劑(ji)原料(liao)的理化性質(zhì)(zhi)及混(hun)合均勻度是決(jue)定其成型(xing)工藝成功的兩(liang)大關(guān)鍵因(yin)素。面對(dui)各種不(bu)同臨床用(yong)途的(de)中藥處方(fang)，需要(yao)根據(jù)藥物的物(wu)性特點結(jié)合(he)制劑基質(zhì)性(xing)質(zhì)設(shè)計(ji)系列通用基質(zhì)(zhi)處方，以方(fang)便質(zhì)(zhi)量控制和個(ge)性化給藥。因(yin)此，在建立原料(liao)藥和(he)輔料的物性(xing)參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫的基礎(chǔ)上(shang)，應探討(tao)“原料(liao)理化性質(zhì)-成型(xing)工藝-制(zhi)劑質(zhì)(zhi)量”三者(zhe)之間的相關(guān)性(xing)，根據(jù)數(shù)據(jù)庫(ku)信息調(diào)整輔料(liao)及工藝(yi)參數(shù)，實現(xiàn)(xian)無需預(yu)實驗、快速成型(xing)且具有高載(zai)藥量(liang)的目標。

臨方制劑(ji)意味著(zhe)方多量少，手工(gong)制備和(he)大型機械制備(bei)都無法*契合其(qi)需求。目(mu)前標(biao)準化生產(chǎn)(chan)設(shè)備自動化(hua)程度低，故(gu)需要(yao)開發(fā)小型自(zi)動化(hua)生產(chǎn)設(shè)備，但(dan)具體(ti)問題(ti)體現(xiàn)在藥(yao)膜涂層存(cun)在氣泡(pao)、藥膏(gao)涂布(bu)不均(jun)勻、縱(zong)切時膏體(ti)溢出、藥膏邊(bian)緣呈鋸(ju)齒形等(deng)［36］。缺乏(fa)規(guī)格合適的標(biao)準化生產(chǎn)設(shè)(she)備將大(da)大制約臨(lin)方外(wai)用制劑的發(fā)展(zhan)，故可將自主研(yan)發(fā)核心設(shè)備(bei)、縮小(xiao)優(yōu)化現(xiàn)有大(da)型設(shè)備雙(shuang)線并進，實現(xiàn)(xian)小規(guī)模的機(ji)械化生產(chǎn)，從而(er)提高制備效率(lv)，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼(tie)膏劑作為半(ban)固體制劑，其(qi)含水(shui)量高(gao)，加載藥物后容(rong)易發(fā)生霉變，添(tian)加適量的(de)抑菌劑(ji)、制劑(ji)環(huán)境滿足D 級(ji)潔凈要求(qiu)等手段可保(bao)證大部分臨方(fang)外用(yong)制劑的用(yong)藥安(an)全需求。目(mu)前，臨方制(zhi)劑都(dou)缺乏相應的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范(fan)和質(zhì)(zhi)量標準，應當參(can)考現(xiàn)(xian)行中成藥制(zhi)劑的生產(chǎn)規(guī)范(fan)，結(jié)合臨方制(zhi)劑的特點，建立(li)中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的生產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之(zhi)，凝膠貼膏劑(ji)作為(wei)一種新型制(zhi)劑，具有載(zai)藥量(liang)高、使(shi)用方便、藥(yao)效持久等優(yōu)(you)點，符合中醫(yī)藥(yao)臨床(chuang)診療需求。目(mu)前，中藥(yao)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)開發(fā)(fa)還處于初級階(jie)段，開發(fā)時應(ying)注重對原料(liao)藥理化性質(zhì)、工(gong)藝參數(shù)的系(xi)統(tǒng)研究與分析(xi)，選擇(ze)適宜的輔(fu)料種類和規(guī)格(ge)，確定普適性處(chu)方及工藝(yi)，研發(fā)小(xiao)型自動(dong)化設(shè)備。在提(ti)升凝膠貼膏劑(ji)的制備工藝(yi)與質(zhì)量的同時(shi)，進一步擴大(da)該制(zhi)劑的臨(lin)床應用領(lǐng)域(yu)，助力(li)臨方制(zhi)劑技術(shù)發(fā)(fa)展。

?

資料來源：項金(jin)曦，朱森發(fā)，林曉(xiao)，張磊(lei)，洪燕龍(long)，沈嵐(lan)。中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的研(yan)究現(xiàn)狀及展(zhan)望。上海中(zhong)醫(yī)藥(yao)大學(xue)學報。2022年。

?