片劑為臨(lin)床應(yīng)用廣泛(fan)的劑型，其處方(fang)組成復(fù)雜，微觀(guan)結(jié)構(gòu)和機(jī)械(xie)性能與其壓(ya)制、包衣(yi)、崩解、溶(rong)出或釋放、體(ti)內(nèi)療(liao)效及包(bao)裝和(he)運(yùn)輸?shù)?deng)息息相(xiang)關(guān)。但(dan)藥典(dian)規(guī)定(ding)的片(pian)劑測(cè)試項(xiàng)目尚(shang)不能地闡明(ming)片劑微觀結(jié)(jie)構(gòu)與療效的關(guān)(guan)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱(cheng)物性測(cè)試(shi)儀，主要由(you)力量感應(yīng)元(yuan)(load cell，或稱微量天平(ping))、曲臂(bi)機(jī)械傳(chuan)動(dòng)和(he)電路控制元件(jian)組成。其測(cè)試探(tan)頭和夾具多樣(yang)，經(jīng)夾具固定(ding)藥片(pian)，選擇適宜探(tan)頭對(duì)藥片施加(jia)作用力(li)，記錄(lu)力或形變隨(sui)位移(yi)或時(shí)間的變(bian)化曲線，可實(shí)現(xiàn)(xian)片劑從(cong)成型、崩解、溶出(chu)到體內(nèi)黏附與(yu)釋藥(yao)等過(guò)程的微觀(guan)機(jī)械(xie)性能評(píng)價(jià)。

?

1、片劑的機(jī)械強(qiáng)(qiang)度

機(jī)械強(qiáng)度的定(ding)量測(cè)定是片劑(ji)研究從經(jīng)(jing)驗(yàn)到(dao)科學(xué)(xue)的分水嶺(ling)。但目前片(pian)劑機(jī)械(xie)強(qiáng)度的(de)常規(guī)檢查(cha)僅為硬度(du)和脆碎(sui)度，不能直觀反(fan)映物(wu)料壓縮(suo)后的內(nèi)(nei)部和表面結(jié)(jie)合特(te)性。采用質(zhì)構(gòu)儀(yi)，測(cè)得力- 位(wei)移或力(li)-時(shí)間曲線，可對(duì)(dui)片劑的抗(kang)張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和抗剪(shear strength) 等強(qiáng)(qiang)度進(jìn)行全面評(píng)(ping)價(jià)。

1.1 單層片的(de)內(nèi)部結(jié)合(he)強(qiáng)度

采用壓(ya)合(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(bian)(strain index，SI) 三大壓片性(xing)能指數(shù)(shu)指導(dǎo)片劑(ji)處方篩選，其中(zhong)壓合指數(shù)(shu)為抗張強(qiáng)度(du)( σT) 與壓入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之(zhi)比。將常用(yong)填充劑[ 微(wei)晶纖維素(su)(MCC)、無(wú)水磷酸氫(qing)鈣、二(er)水磷酸(suan)氫鈣、甘(gan)露醇、乳糖(tang)和預(yù)膠(jiao)化淀粉等] 分別(bie)與2％硬脂酸(suan)鎂和0.2％微粉硅膠(jiao)混合壓(ya)制直徑(jing)10 mm 的平片(pian)，采用壓(ya)縮模式，1 cm2不銹鋼(gang)探頭測(cè)定徑向(xiang)破碎力，計(jì)算(suan)σT ；用直(zhi)徑2 mm的P2 探頭測(cè)(ce)定穿刺(ci)作用力(li)，計(jì)算(suan)P 值和(he)BI 值。研(yan)究表明，其σT 值依(yi)次為MCC> 無(wú)水(shui)磷酸氫鈣>二(er)水磷(lin)酸氫鈣> 甘露(lu)醇> 乳糖> 預(yù)膠(jiao)化淀(dian)粉；P 值依次為(wei)無(wú)水(shui)磷酸氫鈣> 二水(shui)磷酸(suan)氫鈣> 乳(ru)糖> 甘露醇(chun)>MCC> 預(yù)膠化淀粉。根(gen)據(jù)BI 值(zhi)與形變(bian)速率的關(guān)系(xi)將填(tian)充劑分為三大(da)類：塑(su)性物料(liao)( 如MCC)，隨形變速率(lv)增大(da)，BI 值降(jiang)低，片劑內(nèi)(nei)部結(jié)(jie)合強(qiáng)(qiang)度降低(di)；黏彈性物料(liao)( 如預(yù)(yu)膠化淀粉(fen)與甘露醇)，隨形(xing)變速率(lv)增大，BI 值(zhi)增大，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度提高(gao)；脆性物料( 如無(wú)(wu)水磷酸(suan)氫鈣(gai)、二水磷酸氫鈣(gai)和乳糖)，BI 值與(yu)形變速(su)率無(wú)(wu)關(guān)。

1.2 多層片的(de)層間結(jié)(jie)合強(qiáng)度(du)

多層片(pian)的層間脫離主(zhu)要與處方(fang)中彈性、塑性(xing)和脆(cui)性物料的配比(bi)，壓力大(da)小和形(xing)變速(su)率等有關(guān)(guan)。層間結(jié)合缺(que)陷和層(ceng)間結(jié)合力是多(duo)層片的重(zhong)要制劑(ji)性能評(píng)價(jià)(jia)指標(biāo)。層間結(jié)合(he)缺陷常用掃描(miao)電鏡(jing)(SEM)、X 射線(xian)斷層掃描(MicroCT)、太(tai)赫茲、近紅(hong)外等直(zhi)觀成像觀(guan)察法檢測(cè)。層間(jian)結(jié)合力常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀測(cè)(ce)定，測(cè)試模式(shi)有彎曲、拉(la)伸、剪切、徑向壓(ya)縮和V 型(xing)斷裂等。

分別采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀剪切和拉(la)伸模式測(cè)定(ding)層間結(jié)合力(li)( 圖1)。研究(jiu)表明，雙層片(pian)的剪(jian)切應(yīng)力大于(yu)拉伸(shen)應(yīng)力，二者(zhe)之間具有(you)相關(guān)關(guān)(guan)系。若能固定(ding)片劑并精密(mi)定位測(cè)試(shi)界面，剪切(qie)測(cè)試更簡(jiǎn)便；但(dan)在片劑層(ceng)間結(jié)(jie)合機(jī)械(xie)性能(neng)研究時(shí)(shi)，拉伸測(cè)試(shi)結(jié)果更準(zhǔn)確(que)可靠。

為了防止(zhi)釋藥過(guò)程層(ceng)間分離(li)所致的藥物突(tu)釋或片間釋藥(yao)差異，研究人員(yuan)設(shè)計(jì)了中間藥(yao)物速釋層、上(shang)下阻滯(zhi)層[PEO 303 和(he)聚乙二醇(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦索羅辛(xin)三層骨架緩(huan)釋片。測(cè)試條件(jian)為力量(liang)感應(yīng)元5 kg，直徑2.5 mm 的(de)球形(xing)探頭，下行速(su)率0.1 mm/s，探頭大位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯(xian)示，釋藥0.5 h 時(shí)(shi)，藥片的層(ceng)間剪(jian)切功大，中間(jian)層片重為60 mg 的(de)藥片剪切(qie)功較(jiao)90 mg 的大；之(zhi)后剪切功急劇(ju)下降，至(zhi)1 h 時(shí)趨于平(ping)衡，且2 種三(san)層片間無(wú)顯(xian)著性差異(yi)。原因可(ke)能在(zai)于0.5 h 時(shí)，中間層(ceng)溶解，上下阻(zu)滯層(ceng)中的(de)PEO 快速吸(xi)水溶脹、卷(juan)曲并(bing)包裹中間(jian)層。其中(zhong)，中間(jian)層60 mg 的藥片，阻(zu)滯層溶脹后(hou)對(duì)中間層包裹(guo)完整(zheng)，故層間結(jié)合(he)力大；隨著(zhe)時(shí)間推移(yi)，PEO 繼續(xù)吸水，高分(fen)子鏈松(song)弛，層(ceng)間結(jié)(jie)合力下降。若中(zhong)間層(ceng)太厚，上下阻滯(zhi)層在(zai)釋藥初期溶脹(zhang)后的(de)程度不能*包(bao)裹中間(jian)層或(huo)阻滯(zhi)層的包裹作(zuo)用力較弱，則極(ji)可能導(dǎo)致胃(wei)腸道中(zhong)藥物(wu)突釋(shi)。

2、親水凝膠骨(gu)架片的溶脹、溶(rong)蝕與釋藥機(jī)(ji)制

親水凝膠骨(gu)架片由(you)藥物、親(qin)水凝膠型高(gao)分子、適宜的(de)填充劑、黏合(he)劑及(ji)潤(rùn)滑劑等組(zu)成。藥物(wu)的釋放是介質(zhì)(zhi)由外向內(nèi)(nei)、藥物(wu)和可溶性輔料(liao)由內(nèi)向外的傳(chuan)質(zhì)，與凝膠骨(gu)架的溶(rong)脹與溶蝕(shi)相結(jié)合的(de)復(fù)雜動(dòng)力學(xué)(xue)過(guò)程。通常，親水(shui)凝膠骨架(jia)片在(zai)釋藥(yao)過(guò)程中由(you)內(nèi)至外可依次(ci)分為干片芯( 高(gao)分子以玻(bo)璃態(tài)(tai)存在，藥物分子(zi)和水分(fen)子的擴(kuò)散速率(lv)極慢)、水(shui)滲入層[ 水(shui)分子擴(kuò)散進(jìn)入(ru)高分子的(de)致密間隙，破壞(huai)分子間氫鍵(jian)，增塑高分子，使(shi)其玻璃化轉(zhuǎn)變(bian)溫度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以下] 和高度(du)水化的凝膠(jiao)層( 高分子鏈的(de)運(yùn)動(dòng)(dong)速率和介(jie)質(zhì)的(de)擴(kuò)散速(su)率均較(jiao)快)( 圖(tu)6)。藥物(wu)的溶(rong)解主要發(fā)生(sheng)在水滲入(ru)層和凝(ning)膠層的界面(mian)。片芯的吸水速(su)率、高(gao)分子(zi)的溶脹(zhang)速率、凝(ning)膠層的厚度和(he)凝膠強(qiáng)度決(jue)定了片(pian)劑的釋藥速率(lv)。質(zhì)構(gòu)儀可同時(shí)(shi)進(jìn)行介(jie)質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速(su)率、凝膠(jiao)層厚度和(he)凝膠(jiao)強(qiáng)度測(cè)(ce)定，方便快(kuai)捷，結(jié)果準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和凝膠(jiao)層厚(hou)度

通常采用穿刺(ci)模式，使(shi)用直徑2 mm的(de)圓柱形(xing)不銹鋼探頭(tou)，得到力(li)- 位移或(huo)力- 時(shí)間曲(qu)線。根據(jù)干(gan)片芯與凝膠層(ceng)相界面處的阻(zu)力差(cha)異，確定(ding)介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和凝膠層厚(hou)度。

2.2 凝膠強(qiáng)度

骨架(jia)中親水凝膠的(de)強(qiáng)度決定了藥(yao)物釋(shi)放的可能(neng)機(jī)制。凝膠強(qiáng)(qiang)度高，藥物(wu)以擴(kuò)散釋放為(wei)主；而(er)凝膠強(qiáng)(qiang)度低，則(ze)以擴(kuò)(kuo)散和溶蝕相結(jié)(jie)合為主，且水中(zhong)溶解度大的藥(yao)物可能出現(xiàn)(xian)突釋。凝膠(jiao)強(qiáng)度(du)的測(cè)定常用穿(chuan)刺模式，使(shi)用直徑2或4 mm 柱(zhu)形探頭(tou)，或直徑1.5 mm 的球形(xing)探頭，探頭(tou)穿刺(ci)阻力愈(yu)大，則凝膠強(qiáng)(qiang)度愈大。

3、生物滯留片(pian)的胃(wei)腸道黏(nian)附與釋(shi)藥

生物(wu)滯留片口服(fu)后在胃腸道(dao)的生物黏附性(xing)、滯留性及胃(wei)腸運(yùn)動(dòng)擠壓對(duì)(dui)滯留和釋藥的(de)影響與制劑療(liao)效的發(fā)(fa)揮有重要(yao)關(guān)聯(lián)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀不僅可測(cè)(ce)定黏膜表面片(pian)劑的黏附(fu)力，還可模(mo)擬胃腸(chang)運(yùn)動(dòng)以研究(jiu)片劑受擠壓后(hou)的釋藥情況。

3.1 黏附強(qiáng)度

山羊胃(wei)黏膜是(shi)胃黏附(fu)性研究中常(chang)用的黏膜之(zhi)一。研究(jiu)人員將2 cm×2 cm 的新(xin)鮮山羊胃黏膜(mo)固定于質(zhì)(zhi)構(gòu)儀組(zu)織夾具(ju)中，黏膜朝上；用(yong)雙面膠將藥(yao)片固(gu)定于探頭(tou)下端。將藥(yao)片浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出平衡(heng)90 s ；探頭(tou)以0.5 mm/s 速率下行至(zhi)藥片接觸胃(wei)黏膜表(biao)面，施加10 g 作用(yong)力并維(wei)持300 s ；之后探頭(tou)以0.5 mm/s 速率上行(xing)，記錄藥片與胃(wei)黏膜剝離(li)的力(li)- 時(shí)間曲線(xian)，曲線的頂(ding)點(diǎn)即剝離(li)力。結(jié)果表明，當(dāng)(dang)卡波姆(mu)974P 與PEO303 之比(bi)為75 ∶ 25 時(shí)，自制阿(a)昔洛(luo)韋胃黏附(fu)片與山(shan)羊胃黏膜的(de)黏附強(qiáng)度大(da)，為(19.3±4.7) g ；而(er)市售速釋片(Zovira) 僅(jin)為(9.3±0.8)g ；提高處方中(zhong)PEO 的用(yong)量會(huì)降低(di)藥片(pian)與胃黏膜(mo)的黏附(fu)力。X 射線成像(xiang)結(jié)果顯示，自(zi)制片經(jīng)兔口服(fu)后，可在(zai)胃表(biao)面黏(nian)附滯留8 h。此(ci)外，以新鮮的豬(zhu)腸黏膜(mo)為模型，測(cè)得伊(yi)曲康(kang)唑- 卡波(bo)姆固體分散微(wei)片的黏(nian)附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬(ni)胃腸機(jī)(ji)械作用后片(pian)劑的(de)滯留和釋藥特(te)性

片劑口服后通(tong)常在胃和小腸(chang)的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間為(wei)2 和4 h。餐后人胃(wei)的機(jī)械(xie)力約2.0 N，而空(kong)腹時(shí)人小腸(chang)的機(jī)械力約(yue)1.2 N。為此(ci)，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的藥片(pian)從溶(rong)出杯中取出(chu)，采用直(zhi)徑13 mm 的柱形探頭(tou)，以2.0 和(he)1.2 N 的作用力分別(bie)模擬人胃(wei)和小腸的收縮(suo)力以擠壓(ya)藥片，再將該(gai)片放回溶(rong)出杯中繼續(xù)釋(shi)放試驗(yàn)。結(jié)果顯(xian)示，鹽酸四環(huán)素(su)-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣- 膠體二(er)氧化硅- 硬(ying)脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親(qin)水凝膠骨架(jia)片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時(shí)探(tan)頭位(wei)移逐漸增大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時(shí)探頭(tou)至1.3 mm 即(ji)感應(yīng)不到作(zuo)用力，說(shuō)(shuo)明受擠壓5 次(ci)的藥(yao)片失(shi)去機(jī)械強(qiáng)度；且(qie)釋藥速率(lv)從6 h 開始(shi)加快。同樣處方(fang)比例(li)，當(dāng)填充劑為(wei)乳糖時(shí)，藥片連(lian)續(xù)受擠壓3 次(ci)就失(shi)去機(jī)械(xie)強(qiáng)度，從(cong)3 h 開始釋藥加(jia)快。兩種(zhong)藥片的釋藥(yao)均隨(sui)作用(yong)力增大而加快(kuai)。這說(shuō)明水溶性(xing)填充劑壓制的(de)親水凝膠(jiao)骨架(jia)片在體(ti)內(nèi)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度較(jiao)不溶性填充劑(ji)小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用(yong)于片劑機(jī)械(xie)性能的評(píng)價(jià)客(ke)觀、靈敏(min)、準(zhǔn)確(que)，其形變或(huo)力隨時(shí)間(jian)和位移的變化(hua)曲線，為片劑(ji)的處(chu)方研究、工藝優(yōu)(you)化、釋放(fang)機(jī)制探(tan)討和產(chǎn)品(pin)控制等提供(gong)了科(ke)學(xué)的指(zhi)導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)與磁共振成像(xiang)、冷凍掃描電鏡(jing)(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜、激光共(gong)聚焦顯微(wei)鏡等成像方(fang)式的(de)聯(lián)用將更有(you)力地闡述片劑(ji)的結(jié)構(gòu)(gou)與療效(xiao)關(guān)系(xi)。質(zhì)構(gòu)儀除用(yong)于片劑研(yan)究和評(píng)(ping)價(jià)外(wai)，還廣泛(fan)用于評(píng)價(jià)包(bao)衣膜(mo)的楊氏(shi)模量，膠囊(nang)劑的崩解，乳劑(ji)、乳膏、凝膠等(deng)半固體制(zhi)劑的附著力(li)和內(nèi)聚力(li)，貼劑的斷裂(lie)與抗張強(qiáng)度，熱(re)熔擠(ji)出條狀固(gu)體分(fen)散體(ti)的脆性，及(ji)模擬牙齒對(duì)咀(ju)嚼片的咬合滑(hua)動(dòng)。

參考文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀在片(pian)劑研究(jiu)中的應(yīng)用進(jìn)展(zhan)。中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)(ye)雜志