片劑(ji)為臨(lin)床應(yīng)(ying)用廣泛的(de)劑型，其處方(fang)組成復(fù)(fu)雜，微觀結(jié)構(gòu)和(he)機(jī)械性能與其(qi)壓制、包(bao)衣、崩解、溶出或(huo)釋放、體(ti)內(nèi)療效(xiao)及包裝和(he)運(yùn)輸(shu)等息息相關(guān)。但(dan)藥典規(guī)(gui)定的片劑測試(shi)項(xiàng)目(mu)尚不能地闡明(ming)片劑微觀(guan)結(jié)構(gòu)(gou)與療效的(de)關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱物(wu)性測試儀(yi)，主要由力量感(gan)應(yīng)元(load cell，或稱微量(liang)天平(ping))、曲臂機(jī)械(xie)傳動(dòng)和電路控(kong)制元件組成(cheng)。其測試探頭(tou)和夾具多樣(yang)，經(jīng)夾具(ju)固定藥片，選擇(ze)適宜探頭對(duì)(dui)藥片(pian)施加作(zuo)用力，記錄(lu)力或形變隨(sui)位移或(huo)時(shí)間的變化曲(qu)線，可實(shí)現(xiàn)片劑(ji)從成型、崩(beng)解、溶出(chu)到體內(nèi)黏(nian)附與釋藥等過(guo)程的微觀(guan)機(jī)械性能評(píng)價(jià)(jia)。

?

1、片劑(ji)的機(jī)械(xie)強(qiáng)度(du)

機(jī)械(xie)強(qiáng)度(du)的定量測(ce)定是(shi)片劑研究從(cong)經(jīng)驗(yàn)到(dao)科學(xué)(xue)的分水嶺。但目(mu)前片劑(ji)機(jī)械強(qiáng)度的(de)常規(guī)(gui)檢查僅(jin)為硬度和脆(cui)碎度，不(bu)能直觀反(fan)映物料壓縮后(hou)的內(nèi)(nei)部和表面(mian)結(jié)合特性。采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀，測得(de)力- 位移或力-時(shí)(shi)間曲線，可對(duì)(dui)片劑(ji)的抗(kang)張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和抗(kang)剪(shear strength) 等強(qiáng)(qiang)度進(jìn)(jin)行全面評(píng)價(jià)。

1.1 單層片的(de)內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)度(du)

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三大壓(ya)片性能(neng)指數(shù)指導(dǎo)(dao)片劑(ji)處方篩(shai)選，其中壓合指(zhi)數(shù)為抗張強(qiáng)(qiang)度( σT) 與壓入(ru)硬度(indentation hardness，P) 之比。將(jiang)常用(yong)填充(chong)劑[ 微晶纖維(wei)素(MCC)、無水(shui)磷酸氫鈣、二水(shui)磷酸氫鈣(gai)、甘露醇、乳糖(tang)和預(yù)(yu)膠化(hua)淀粉等] 分(fen)別與(yu)2％硬脂酸鎂和0.2％微(wei)粉硅膠混合壓(ya)制直徑10 mm 的平(ping)片，采用壓縮模(mo)式，1 cm2不(bu)銹鋼探頭測(ce)定徑向(xiang)破碎力(li)，計(jì)算σT ；用直徑2 mm的(de)P2 探頭測(ce)定穿刺(ci)作用力，計(jì)算P 值(zhi)和BI 值。研(yan)究表明，其σT 值(zhi)依次為MCC> 無(wu)水磷酸氫鈣(gai)>二水磷酸氫鈣(gai)> 甘露醇> 乳糖(tang)> 預(yù)膠化淀粉(fen)；P 值依次為無(wu)水磷酸氫鈣> 二(er)水磷酸氫鈣> 乳(ru)糖> 甘露醇(chun)>MCC> 預(yù)膠(jiao)化淀粉(fen)。根據(jù)BI 值與形變(bian)速率的(de)關(guān)系(xi)將填充劑分為(wei)三大類：塑性物(wu)料( 如MCC)，隨形(xing)變速率增大(da)，BI 值降低，片劑內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度降低(di)；黏彈性(xing)物料( 如預(yù)膠化(hua)淀粉與甘露(lu)醇)，隨形變(bian)速率增大，BI 值增(zeng)大，片劑(ji)內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiáng)度(du)提高；脆性物(wu)料( 如無水磷酸(suan)氫鈣、二水磷(lin)酸氫鈣和乳糖(tang))，BI 值與形變速率(lv)無關(guān)。

1.2 多層片的(de)層間結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

多層片(pian)的層間(jian)脫離主要(yao)與處方中(zhong)彈性、塑性(xing)和脆性(xing)物料的配(pei)比，壓力大小和(he)形變速率(lv)等有關(guān)(guan)。層間結(jié)合缺陷(xian)和層間結(jié)合(he)力是(shi)多層(ceng)片的重要(yao)制劑性(xing)能評(píng)價(jià)(jia)指標(biāo)。層間(jian)結(jié)合缺陷常用(yong)掃描電鏡(SEM)、X 射(she)線斷層掃(sao)描(MicroCT)、太赫茲(zi)、近紅外等(deng)直觀成像觀(guan)察法檢測(ce)。層間(jian)結(jié)合力常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀測定，測(ce)試模(mo)式有(you)彎曲、拉伸、剪切(qie)、徑向壓縮和V 型(xing)斷裂(lie)等。

分別(bie)采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀剪切和拉(la)伸模式測定(ding)層間(jian)結(jié)合力(li)( 圖1)。研究表(biao)明，雙(shuang)層片的(de)剪切應(yīng)力(li)大于拉伸應(yīng)(ying)力，二者之(zhi)間具有相關(guān)(guan)關(guān)系。若(ruo)能固定片劑并(bing)精密(mi)定位(wei)測試界面(mian)，剪切測試更簡(jian)便；但在片劑(ji)層間結(jié)(jie)合機(jī)械性能(neng)研究時(shí)，拉(la)伸測(ce)試結(jié)果更準(zhǔn)(zhun)確可靠。

為了防止釋藥(yao)過程層間分(fen)離所致的(de)藥物突釋(shi)或片(pian)間釋藥差異(yi)，研究人員設(shè)計(jì)(ji)了中間藥(yao)物速釋(shi)層、上(shang)下阻滯層(ceng)[PEO 303 和聚乙二醇(chun)(PEG)6000]的鹽酸坦索羅(luo)辛三(san)層骨架(jia)緩釋片(pian)。測試條件為(wei)力量感應(yīng)元5 kg，直(zhi)徑2.5 mm 的球形(xing)探頭，下(xia)行速率0.1 mm/s，探(tan)頭大(da)位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯示(shi)，釋藥0.5 h 時(shí)(shi)，藥片的層間(jian)剪切功大(da)，中間層片重(zhong)為60 mg 的藥片(pian)剪切功較(jiao)90 mg 的大；之(zhi)后剪切功急(ji)劇下降，至1 h 時(shí)(shi)趨于平衡，且2 種(zhong)三層片間無顯(xian)著性差(cha)異。原因(yin)可能在于0.5 h 時(shí)，中(zhong)間層溶解，上(shang)下阻滯(zhi)層中的PEO 快速吸(xi)水溶脹(zhang)、卷曲并包裹(guo)中間層。其中(zhong)，中間層60 mg 的(de)藥片，阻(zu)滯層溶脹(zhang)后對(duì)(dui)中間層包裹(guo)完整，故(gu)層間結(jié)合力(li)大；隨(sui)著時(shí)間(jian)推移，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高分(fen)子鏈松弛，層(ceng)間結(jié)(jie)合力下降。若(ruo)中間層太厚(hou)，上下(xia)阻滯層在釋藥(yao)初期溶脹后的(de)程度不能(neng)*包裹中間層或(huo)阻滯層的(de)包裹作(zuo)用力較弱，則(ze)極可能導(dǎo)致(zhi)胃腸道(dao)中藥(yao)物突(tu)釋。

2、親水凝膠骨(gu)架片的溶脹(zhang)、溶蝕(shi)與釋(shi)藥機(jī)制

親水凝膠(jiao)骨架(jia)片由藥物、親(qin)水凝膠型高(gao)分子、適宜的(de)填充劑、黏合劑(ji)及潤(run)滑劑等(deng)組成。藥物的釋(shi)放是介質(zhì)(zhi)由外向內(nèi)、藥(yao)物和可溶(rong)性輔料由內(nèi)(nei)向外的(de)傳質(zhì)，與凝膠骨(gu)架的(de)溶脹與溶蝕相(xiang)結(jié)合的(de)復(fù)雜動(dòng)力學(xué)過(guo)程。通(tong)常，親水(shui)凝膠骨(gu)架片在釋藥過(guo)程中由內(nèi)至外(wai)可依次分為(wei)干片(pian)芯( 高分子(zi)以玻璃(li)態(tài)存在，藥(yao)物分子和(he)水分(fen)子的擴(kuò)(kuo)散速率極慢(man))、水滲入(ru)層[ 水(shui)分子擴(kuò)散進(jìn)入(ru)高分子的(de)致密間隙(xi)，破壞分子(zi)間氫鍵(jian)，增塑高(gao)分子，使(shi)其玻璃化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫(wen)度(Tg) 降至37 ℃以(yi)下] 和高度水化(hua)的凝膠層(ceng)( 高分子鏈(lian)的運(yùn)動(dòng)速率(lv)和介質(zhì)(zhi)的擴(kuò)散(san)速率(lv)均較快)( 圖6)。藥物(wu)的溶解主(zhu)要發(fā)生在水(shui)滲入層和凝(ning)膠層的界面。片(pian)芯的吸水(shui)速率、高(gao)分子的(de)溶脹(zhang)速率、凝膠層(ceng)的厚(hou)度和凝(ning)膠強(qiáng)度決定(ding)了片劑的釋(shi)藥速率。質(zhì)構(gòu)(gou)儀可同時(shí)進(jìn)(jin)行介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散速率、凝膠(jiao)層厚(hou)度和凝膠(jiao)強(qiáng)度測定，方便(bian)快捷(jie)，結(jié)果(guo)準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速率(lv)和凝膠層(ceng)厚度

通常(chang)采用(yong)穿刺模(mo)式，使(shi)用直徑(jing)2 mm的圓柱形不銹(xiu)鋼探頭(tou)，得到(dao)力- 位移或(huo)力- 時(shí)(shi)間曲(qu)線。根據(jù)干片芯(xin)與凝膠層相(xiang)界面處的阻(zu)力差異(yi)，確定介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速率(lv)和凝膠層厚度(du)。

2.2 凝膠強(qiáng)度

骨架中親(qin)水凝膠的強(qiáng)(qiang)度決定了藥物(wu)釋放的可能機(jī)(ji)制。凝膠強(qiáng)(qiang)度高(gao)，藥物以擴(kuò)(kuo)散釋放為主(zhu)；而凝膠強(qiáng)度低(di)，則以擴(kuò)散(san)和溶蝕(shi)相結(jié)合為主(zhu)，且水中溶解度(du)大的(de)藥物(wu)可能出現(xiàn)突(tu)釋。凝(ning)膠強(qiáng)度(du)的測定常用穿(chuan)刺模式(shi)，使用(yong)直徑2或4 mm 柱形探(tan)頭，或直徑(jing)1.5 mm 的球(qiu)形探頭，探頭穿(chuan)刺阻力愈大(da)，則凝(ning)膠強(qiáng)(qiang)度愈大。

3、生物滯留(liu)片的胃腸道黏(nian)附與釋藥

生物滯留片口(kou)服后在胃腸道(dao)的生(sheng)物黏附性、滯留(liu)性及胃(wei)腸運(yùn)動(dòng)(dong)擠壓(ya)對(duì)滯留和(he)釋藥的影響與(yu)制劑療(liao)效的發(fā)揮(hui)有重要(yao)關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)儀不(bu)僅可測定黏膜(mo)表面片劑(ji)的黏附(fu)力，還(hai)可模擬胃(wei)腸運(yùn)動(dòng)以(yi)研究(jiu)片劑受(shou)擠壓后(hou)的釋藥(yao)情況。

3.1 黏附強(qiáng)度(du)

山羊胃黏膜是(shi)胃黏附性研究(jiu)中常用的(de)黏膜之一。研究(jiu)人員將(jiang)2 cm×2 cm 的新鮮山羊胃(wei)黏膜固定于(yu)質(zhì)構(gòu)儀(yi)組織夾具中(zhong)，黏膜朝(chao)上；用雙(shuang)面膠(jiao)將藥片(pian)固定于探頭(tou)下端。將(jiang)藥片(pian)浸入0.1 mol/L 鹽(yan)酸30 s，取(qu)出平衡90 s ；探(tan)頭以0.5 mm/s 速率下行(xing)至藥片接觸(chu)胃黏膜表面，施(shi)加10 g 作用力并維(wei)持300 s ；之后探頭以(yi)0.5 mm/s 速率上行，記(ji)錄藥(yao)片與胃(wei)黏膜剝離的(de)力- 時(shí)間曲線，曲(qu)線的頂點(diǎn)(dian)即剝離力(li)。結(jié)果表明，當(dāng)卡(ka)波姆(mu)974P 與PEO303 之比為(wei)75 ∶ 25 時(shí)，自制阿昔(xi)洛韋胃黏(nian)附片與山羊胃(wei)黏膜(mo)的黏附強(qiáng)度(du)大，為(wei)(19.3±4.7) g ；而市售速(su)釋片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處方中(zhong)PEO 的用量(liang)會(huì)降低藥片與(yu)胃黏膜的黏(nian)附力。X 射(she)線成像結(jié)果(guo)顯示，自制片經(jīng)(jing)兔口服后(hou)，可在胃(wei)表面(mian)黏附滯(zhi)留8 h。此外(wai)，以新鮮的(de)豬腸黏膜(mo)為模型，測得(de)伊曲康唑- 卡(ka)波姆固體(ti)分散微片的黏(nian)附力為(wei)100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(jī)(ji)械作用后(hou)片劑的滯(zhi)留和(he)釋藥特性

片劑口服后(hou)通常在胃(wei)和小腸的(de)轉(zhuǎn)運(yùn)(yun)時(shí)間為2 和4 h。餐(can)后人胃的(de)機(jī)械力約2.0 N，而(er)空腹時(shí)(shi)人小腸的機(jī)械(xie)力約1.2 N。為此(ci)，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和8 h 的(de)藥片從溶出(chu)杯中取出(chu)，采用直徑13 mm 的(de)柱形(xing)探頭(tou)，以2.0 和1.2 N 的(de)作用力分別模(mo)擬人胃和小(xiao)腸的收縮力(li)以擠壓藥片(pian)，再將(jiang)該片(pian)放回(hui)溶出杯中繼(ji)續(xù)釋放(fang)試驗(yàn)。結(jié)果顯示(shi)，鹽酸四環(huán)素-PEO-HPMC- 磷(lin)酸氫(qing)鈣- 膠體二氧(yang)化硅(gui)- 硬脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親(qin)水凝膠骨(gu)架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時(shí)探頭(tou)位移逐漸(jian)增大(da)至3.5 mm，但8 h 時(shí)探頭(tou)至1.3 mm 即感應(yīng)(ying)不到作用(yong)力，說(shuo)明受擠(ji)壓5 次的藥片失(shi)去機(jī)械強(qiáng)(qiang)度；且(qie)釋藥速(su)率從6 h 開始加(jia)快。同樣處(chu)方比(bi)例，當(dāng)填充劑為(wei)乳糖時(shí)，藥片連(lian)續(xù)受擠壓3 次(ci)就失去機(jī)械強(qiáng)(qiang)度，從(cong)3 h 開始釋藥(yao)加快。兩種藥(yao)片的釋藥均隨(sui)作用力增大(da)而加快。這說明(ming)水溶性(xing)填充劑壓制(zhi)的親水凝膠骨(gu)架片在體(ti)內(nèi)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)較不溶(rong)性填充劑(ji)小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于(yu)片劑(ji)機(jī)械(xie)性能的評(píng)價(jià)客(ke)觀、靈(ling)敏、準(zhǔn)確，其形變(bian)或力隨時(shí)(shi)間和位(wei)移的變(bian)化曲線，為片(pian)劑的處方(fang)研究、工藝優(yōu)化(hua)、釋放機(jī)制探(tan)討和產(chǎn)品(pin)控制等提供(gong)了科學(xué)(xue)的指(zhi)導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)與磁共振成(cheng)像、冷凍(dong)掃描電鏡(jing)(Cryo-SEM)、拉曼(man)光譜、激光(guang)共聚焦顯微鏡(jing)等成像方式的(de)聯(lián)用(yong)將更有(you)力地闡述片劑(ji)的結(jié)構(gòu)(gou)與療效(xiao)關(guān)系。質(zhì)構(gòu)儀(yi)除用于片(pian)劑研究(jiu)和評(píng)(ping)價(jià)外，還(hai)廣泛用(yong)于評(píng)(ping)價(jià)包衣膜(mo)的楊氏模量，膠(jiao)囊劑的崩解(jie)，乳劑(ji)、乳膏、凝膠等(deng)半固體制劑的(de)附著力和內(nèi)聚(ju)力，貼(tie)劑的(de)斷裂與抗張(zhang)強(qiáng)度，熱熔(rong)擠出條狀(zhuang)固體(ti)分散(san)體的(de)脆性(xing)，及模擬牙齒(chi)對(duì)咀(ju)嚼片的咬合滑(hua)動(dòng)。

參考文(wen)獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)儀在(zai)片劑研(yan)究中的應(yīng)用進(jìn)(jin)展。中國醫(yī)藥(yao)工業(yè)雜(za)志