臨方制劑是指(zhi)針對依據(jù)辨(bian)證治(zhi)療需要和藥(yao)物性(xing)能所開(kai)具的臨時調(diào)配(pei)處方，按(an)照患者需(xu)要加工成不(bu)同劑型的(de)制劑(ji)。傳統(tǒng)中藥臨(lin)方外用制劑包(bao)括散劑、軟(ruan)膏劑、糊劑、膏(gao)藥、水劑、乳劑及(ji)煙熏劑等多種(zhong)劑型，可用(yong)于治(zhi)療局部(bu)疾病，如肛(gang)瘺術(shù)(shu)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿(niao)病潰瘍足［2］、銀(yin)屑?。?］、濕(shi)疹［4］等，同時(shi)，在防(fang)治肺科疾(ji)病如哮喘［5］、過(guo)敏性(xing)鼻炎［6］等方面亦(yi)有顯著效果，此(ci)外，還對(dui)關(guān)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛［8］等具(ju)有顯著(zhu)療效。然而，洗劑(ji)、黑膏藥及(ji)外用(yong)散劑(ji)等傳統(tǒng)外(wai)用制(zhi)劑存在載藥量(liang)小、生(sheng)物利用度低、污(wu)染衣物(wu)等缺陷(xian)，且手工制(zhi)備劑量不(bu)精確、工(gong)藝粗放，無法(fa)滿足高(gao)質(zhì)量臨方制劑(ji)的需求(qiu)。

凝膠貼膏劑又(you)稱巴(ba)布劑，是以(yi)水溶性高分(fen)子材料為(wei)主要(yao)基質(zhì)，加入藥物(wu)，涂布于無紡布(bu)上，制成的外用(yong)制劑(ji)。目前，在(zai)中藥新藥開(kai)發(fā)中，已有(you)多種(zhong)外用中藥劑型(xing)如散(san)劑、油膏、洗(xi)劑、酊劑被成功(gong)改進(jìn)為凝膠(jiao)貼膏(gao)劑［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑可(ke)容納中藥(yao)粉末及(ji)提取物(wu)，且具(ju)有制備工藝相(xiang)對簡單、生產(chǎn)(chan)周期短等優(yōu)點(diǎn)(dian)，有望成為(wei)中藥臨(lin)方制劑的(de)候選(xuan)劑型。

本文(wen)從臨方(fang)外用制劑的(de)研究現(xiàn)狀出(chu)發(fā)，探索(suo)中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的發(fā)(fa)展方(fang)向，總結(jié)歸納(na)中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)狀、劑型(xing)特點(diǎn)、成型關(guān)(guan)鍵影響因(yin)素及影響規(guī)律(lv)，以期通過對(dui)中藥制劑原料(liao)物理性質(zhì)的(de)系統(tǒng)性(xing)研究(jiu)，探尋中藥(yao)外用(yong)臨方制(zhi)劑的開發(fā)思(si)路，形成成(cheng)型率高、制備簡(jian)單、一次成(cheng)型周期短、具(ju)有普適性(xing)的臨方凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)處方及工(gong)藝，為中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的開(kai)發(fā)提供(gong)啟示(shi)。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)及發(fā)展(zhan)方向

1.1 中藥臨(lin)方外用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀(zhuang)在臨方制劑(ji)的

實(shí)際應(yīng)用中(zhong)，丸劑、散劑、膏劑(ji)應(yīng)用最多，顆(ke)粒劑(ji)、膠囊劑、袋(dai)泡茶［10］、合劑(ji)、糖漿劑［11］、酒劑(ji)［12］、外用貼敷散、外(wai)用膏劑(ji)、栓劑等僅有(you)少量文(wen)獻(xiàn)報(bào)道。從(cong)文獻(xiàn)報(bào)(bao)道來看(kan)，臨方外用制(zhi)劑研究所占(zhan)比例有(you)限，工藝較(jiao)為簡單［13-14］。鄧丙戌(xu)等［15］報(bào)道，由于(yu)多種(zhong)原因(yin)，多年來(lai)中藥臨(lin)方調(diào)配主(zhu)要被(bei)應(yīng)用(yong)于內(nèi)服(fu)中藥(yao)方面；而對(dui)于外用中藥，尤(you)其對于皮(pi)膚病(bing)外用中藥的(de)臨方(fang)調(diào)配，遠(yuǎn)未(wei)受到重視(shi)。實(shí)際上，由(you)于皮膚病發(fā)于(yu)體表(biao)，在治療中外用(yong)中藥發(fā)(fa)揮著非(fei)常重要(yao)的作用，如皮(pi)膚病(bing)中的皮(pi)疹類型眾多，并(bing)且在多種因素(su)（包括發(fā)病部(bu)位、季節(jié)、性別(bie)、年齡、刺激、過(guo)敏等）的(de)影響(xiang)下，這些皮疹(zhen)在不斷(duan)變化(hua)，特別需要對(dui)外用中(zhong)藥進(jìn)(jin)行臨方調(diào)配，以(yi)適應(yīng)臨床中不(bu)斷變化的情況(kuang)，從而達(dá)(da)到不斷提高療(liao)效的目的(de)。因此，臨方外(wai)用制劑也應(yīng)(ying)受到(dao)重視。遺憾的是(shi)，可能由于(yu)技術(shù)及設(shè)備(bei)開發(fā)(fa)水平(ping)的限制，相對(dui)于口服制(zhi)劑，臨方外(wai)用制劑(ji)的應(yīng)用較(jiao)少。

1.2 中藥臨(lin)方外(wai)用制劑的(de)發(fā)展方向 ?

臨方(fang)外用制劑與中(zhong)成藥(yao)外用制劑的(de)根本區(qū)別在(zai)于其能滿(man)足患者個性化(hua)需求，達(dá)到“一(yi)人一方一(yi)劑”的(de)要求。在具體制(zhi)劑過程中，必須(xu)滿足以(yi)下幾(ji)個要求：①小批(pi)量生產(chǎn)，一般為(wei)7 d 或14 d 的處方用量(liang)，遠(yuǎn)低于(yu)大生產(chǎn)(chan)kg 級用量；②需(xu)要一次成(cheng)型，因每位(wei)患者的(de)處方藥(yao)味不盡相同(tong)，物料的理(li)化性質(zhì)(zhi)不一，需操作者(zhe)快速判斷(duan)物料的特性(xing)，快速正確調(diào)整(zheng)工藝參(can)數(shù)，一次成型，沒(mei)有大(da)規(guī)模(mo)生產(chǎn)的(de)試生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周(zhou)期必須短，至多(duo)1~2 d，否則延誤用(yong)藥時間。

基于以上的要(yao)求，傳統(tǒng)(tong)臨方外(wai)用制劑劑型(xing)無法滿足，且存(cun)在一系(xi)列問題(ti)，主要(yao)體現(xiàn)在以下(xia)幾個方面(mian)：①普遍(bian)存在易沾污衣(yi)物、生物利用(yong)度低、載藥(yao)量低的缺點(diǎn)，患(huan)者使(shi)用的(de)順應(yīng)性不佳(jia)，如糊劑、油膏等(deng)；②存在皮膚(fu)安全(quan)性問題(ti)，主要涉及(ji)黑膏藥(yao)、藥油等，以(yi)皮膚(fu)系統(tǒng)不良反(fan)應(yīng)為主(zhu)，表現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹等，甚(shen)至出現(xiàn)(xian)呼吸困難或過(guo)敏性休克等，也(ye)有出(chu)現(xiàn)循環(huán)(huan)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)(tong)、血液系統(tǒng)(tong)及消化系統(tǒng)等(deng)不良(liang)反應(yīng)的(de)報(bào)道(dao)；③部分(fen)劑型工藝(yi)復(fù)雜，加工周(zhou)期長，如(ru)膏藥的制(zhi)備涉及5 個耗時(shi)較長(zhang)的步驟，僅去(qu)火毒一(yi)項(xiàng)就需要(yao)浸泡3~7 d，無(wu)法快速應(yīng)(ying)對患者的(de)病情變(bian)化，不符合(he)臨方制劑快(kuai)速響應(yīng)患(huan)者需(xu)求的本質(zhì)要求(qiu)。因此(ci)，并非適用(yong)于成藥的外用(yong)劑型都(dou)適宜(yi)開發(fā)(fa)為臨方外(wai)用制劑。然而，凝(ning)膠貼膏劑載藥(yao)量大、保濕透氣(qi)性好；皮膚相容(rong)性好，能水合角(jiao)質(zhì)層，促進(jìn)藥物(wu)透過(guo)，提高生物利用(yong)度；可(ke)反復(fù)(fu)揭貼，對衣物(wu)污染少，給(gei)藥量(liang)可控。同時(shi)，凝膠貼膏(gao)劑的一(yi)次成型性和(he)影響制(zhi)劑質(zhì)量(liang)的關(guān)鍵(jian)因素(su)基本(ben)清晰，有條(tiao)件形成(cheng)通用(yong)處方，通過簡(jian)單的(de)制備工(gong)藝及較(jiao)短的加工周期(qi)來獲得(de)，可解決目(mu)前中(zhong)藥臨方外(wai)用制劑的現(xiàn)(xian)存問題，是中藥(yao)臨方(fang)外用制劑(ji)的適宜劑型。

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2 中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑制備(bei)的關(guān)鍵因素

凝膠(jiao)貼膏劑分為3 層(ceng)，即背(bei)襯層、膏體層和(he)防黏層。背襯層(ceng)和防黏層(ceng)起載體和(he)保護(hù)膏體的(de)作用，而膏體(ti)層為水(shui)溶性高分子骨(gu)架結(jié)構(gòu)，由基(ji)質(zhì)和藥物組(zu)成，在使用(yong)過程中產(chǎn)生(sheng)黏性，與皮(pi)膚緊密(mi)貼合(he)，是凝膠貼(tie)膏劑的主要組(zu)成部分。根(gen)據(jù)原料藥性(xing)質(zhì)對基質(zhì)(zhi)的配方、比例(li)進(jìn)行調(diào)整是通(tong)用處(chu)方研究(jiu)的核心(xin)，對凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)的成型起(qi)關(guān)鍵影響。目(mu)前，對中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的研究較(jiao)少，可在(zai)現(xiàn)有(you)中藥凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)研究上尋(xun)找規(guī)律，以(yi)指導(dǎo)中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑通(tong)用處方的(de)研究。

2.1 基質(zhì)對臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性的影響

臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的輔(fu)料組成(cheng)包括基(ji)質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)(lian)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，視原料藥(yao)的理化(hua)性質(zhì)可增加增(zeng)黏劑、螯(ao)合劑、促透劑等(deng)。通用處方基質(zhì)(zhi)的配(pei)方、比例選擇(ze)應(yīng)以生產(chǎn)(chan)的順利進(jìn)(jin)行及制劑具有(you)良好的黏(nian)著力(li)、含水量(liang)和機(jī)(ji)械強(qiáng)度為(wei)導(dǎo)向。此外，為響(xiang)應(yīng)臨方制(zhi)劑快速成型(xing)的需求，交聯(lián)速(su)度應(yīng)比普通凝(ning)膠貼膏劑更(geng)快。

凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材料(liao)包括聚丙烯酸(suan)鈉、聚乙(yi)烯醇(chun)、殼聚糖、卡(ka)波姆(mu)等，其中，聚(ju)丙烯酸鈉是中(zhong)藥凝(ning)膠貼膏(gao)劑的zui常(chang)用基質(zhì)材(cai)料，其操作性更(geng)好，分子結(jié)構(gòu)(gou)為大分子(zi)鏈狀(zhuang)，與小(xiao)分子多羥基(ji)交聯(lián)(lian)劑結(jié)(jie)合形成立(li)體網(wǎng)狀結(jié)(jie)構(gòu)，具有載藥(yao)作用，推(tui)薦其作為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑通用處方(fang)的基質(zhì)材料(liao)。以聚丙烯酸(suan)鈉作為基質(zhì)(zhi)的凝膠(jiao)貼膏本(ben)質(zhì)上是交聯(lián)(lian)型凝膠(jiao)，用量過(guo)多時，膏體可能(neng)交聯(lián)過度(du)，黏性會顯著(zhu)降低(di)甚至沒(mei)有黏性；若用量(liang)不足，則內(nèi)聚(ju)力不夠，易導(dǎo)(dao)致揭(jie)貼后有殘留。同(tong)一種(zhong)類交聯(lián)材(cai)料的(de)不同型號(hao)也會(hui)對基質(zhì)成(cheng)型造(zao)成影響，通過比(bi)較聚丙烯酸(suan)鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同(tong)種類(lei)不同分子量(liang)的基質(zhì)材料可(ke)知，羧基含量(liang)更多的NP-800 交(jiao)聯(lián)固(gu)化速度更快，黏(nian)性更高［16］，但(dan)同時更(geng)容易導(dǎo)(dao)致局部交聯(lián)過(guo)快、交聯(lián)不(bu)均勻，出現(xiàn)結(jié)團(tuán)(tuan)現(xiàn)象。由于(yu)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑需要(yao)適用于更多種(zhong)類、不同物性(xing)原料藥的需求(qiu)，故建議(yi)選用固化速(su)度適中(zhong)的NP-700 作為臨方凝(ning)膠貼膏劑的基(ji)質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫(qing)氧化鋁、氯化(hua)鋁等作為交(jiao)聯(lián)劑提供(gong)Al3+，與基質(zhì)材(cai)料中的(de)羧基、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)，形成交(jiao)聯(lián)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑用量(liang)增加，交聯(lián)作用(yong)增強(qiáng)，膏體(ti)內(nèi)聚(ju)力和初黏力均(jun)增大(da)，但交聯(lián)劑用(yong)量過多會導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過度(du)，使內(nèi)聚力過(guo)大，膏體黏附性(xing)降低，甚至無黏(nian)性，而交聯(lián)劑用(yong)量過少(shao)則交聯(lián)不*，膏體(ti)內(nèi)聚(ju)力差，易出現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等［18］對氯化鋁(lv)、甘羥鋁和(he)氫氧化鋁(lv)3 種交聯(lián)劑進(jìn)(jin)行優(yōu)(you)選，在不添(tian)加填充劑的條(tiao)件下，三者的(de)交聯(lián)速(su)度依次降低(di)、強(qiáng)度依次降(jiang)低，且氫氧(yang)化鋁組和氯化(hua)鋁組(zu)基質(zhì)的均勻性(xing)明顯(xian)低于甘羥鋁(lv)組，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶有結(jié)(jie)塊，不(bu)符合臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的應(yīng)用需(xu)求，因(yin)此推薦選用甘(gan)羥鋁作為交(jiao)聯(lián)劑。

鋁離子(zi)具有路易斯（Lewis）酸(suan)的行(xing)為特征，易與中(zhong)性（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形(xing)成絡(luò)合物(wu)，絡(luò)合物越穩(wěn)(wen)定，鋁離子越(yue)不易(yi)從絡(luò)合物(wu)中解(jie)離出來，凝(ning)膠體系的(de)交聯(lián)速(su)度越慢(man)。這說明凝膠基(ji)質(zhì)的(de)交聯(lián)反應(yīng)不(bu)是勻速完(wan)成的，局部(bu)交聯(lián)速(su)度過快會導(dǎo)致(zhi)膏體流動(dong)性變差，使(shi)涂布厚度不均(jun)勻，甚至(zhi)無法涂(tu)布。這對需(xu)要快速成型(xing)的臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)而言無疑是最(zui)大的(de)制劑(ji)困難，實(shí)(shi)踐中可以(yi)通過調(diào)節(jié)體系(xi)的pH 值起到調(diào)(diao)節(jié)交聯(lián)的作(zuo)用。目前，凝膠貼(tie)膏劑常用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑(ji)有酒石酸、乳酸(suan)、蘋果酸和檸(ning)檬酸，對應(yīng)的(de)交聯(lián)速度由快(kuai)到慢(man)排序(xu)依次為(wei)酒石(shi)酸>乳(ru)酸>蘋果(guo)酸>檸檬酸［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)劑會降(jiang)低凝膠基質(zhì)(zhi)的彈性，彈性降(jiang)低程(cheng)度與(yu)調(diào)節(jié)(jie)劑化學(xué)(xue)結(jié)構(gòu)(gou)中羥基(ji)與羧(suo)基的個(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比(bi)值不等的情況(kuang)下，羥(qiang)基與羧基個(ge)數(shù)比越(yue)大，凝膠基質(zhì)彈(dan)性下降(jiang)越?。?9］。因(yin)此，推薦羥(qiang)基與羧基(ji)個數(shù)比最(zui)大、交(jiao)聯(lián)速度(du)最快(kuai)的酒石(shi)酸作為(wei)臨方凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，以降低(di)環(huán)境(jing)的酸性，加(jia)快交聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針(zhen)對這一(yi)問題，除了調(diào)整(zheng)基質(zhì)的(de)pH 值，還(hai)可加入(ru)螯合劑乙二胺(an)四乙酸（EDTA），通(tong)過其與部分游(you)離的鋁(lv)離子螯合來降(jiang)低反(fan)應(yīng)速率，使固化(hua)時間與生產(chǎn)(chan)工藝(yi)相適應(yīng)(ying)，從而(er)保證充(chong)足的涂布(bu)時間(jian)［20-21］。加入中(zhong)藥浸(jin)膏后的(de)基質(zhì)，其初黏(nian)性、持黏性均弱(ruo)于空白基(ji)質(zhì)，故必(bi)要時需要額(e)外添(tian)加增黏劑(ji)。然而(er)，不同種(zhong)類的增黏劑其(qi)增黏效果不同(tong)，如：卡波姆(mu)作增黏劑的基(ji)質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)(xian)隨其用量(liang)的增加(jia)而先(xian)增加后減小(xiao)的趨(qu)勢［18］；以聚乙烯吡(bi)咯烷酮（PVP）K30作增(zeng)黏劑的(de)基質(zhì)(zhi)，其用量(liang)越大，黏(nian)性越大，但用(yong)量過大則會(hui)導(dǎo)致(zhi)膏體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥對臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性的影響

原料藥(yao)的復(fù)雜性是(shi)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑區(qū)別于(yu)普通(tong)凝膠貼膏劑(ji)的特征所在(zai)，也是臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的主要制(zhi)劑難點(diǎn)(dian)。這意味著(zhe)無基質(zhì)處方篩(shai)選的預(yù)實(shí)驗(yàn)(yan)在通用(yong)基質(zhì)處方的(de)基礎(chǔ)(chu)上僅(jin)能作較(jiao)小調(diào)整(zheng)，須快速成型(xing)，且一次成(cheng)型率(lv)高。所載(zai)藥物(wu)會對(dui)一次成型率造(zao)成巨大影響，其(qi)形式有三，包(bao)括原(yuan)生藥(yao)粉、浸膏或(huo)兩者同時(shi)存在，3 種(zhong)形式均可(ke)在結(jié)合臨床需(xu)求的前(qian)提下應(yīng)用于(yu)臨方凝膠貼膏(gao)劑。凝(ning)膠貼膏劑所載(zai)藥物會對(dui)其凝膠骨架(jia)的完整性造(zao)成較大影(ying)響，表現(xiàn)為載藥(yao)凝膠貼膏(gao)劑的(de)黏彈性稍遜(xun)于空(kong)白基質(zhì)(zhi)，保水性也(ye)有所降低(di)，儲存中易(yi)吸水導(dǎo)(dao)致黏度降(jiang)低［22］。

原生藥粉可(ke)作為(wei)基質(zhì)(zhi)填充(chong)劑，其效果與(yu)其他(ta)填充劑無明(ming)顯差異。這(zhe)提示(shi)原生藥(yao)粉在實(shí)際運(yùn)用(yong)中具(ju)有“藥輔合一(yi)”的特性，可作填(tian)充劑，且可(ke)作為藥物(wu)成分與中(zhong)藥浸膏(gao)形成雙儲庫，即(ji)在第(di)一儲(chu)庫中藥浸膏的(de)濃度降低(di)后，中藥細(xì)粉被(bei)制劑(ji)中的水分提(ti)取出有效(xiao)部位來不斷(duan)彌補(bǔ)濃度，從(cong)而延長藥物(wu)作用時間［23］。然而(er)，由于原生藥(yao)粉的(de)吸濕(shi)性，可能會導(dǎo)致(zhi)載有中藥(yao)細(xì)粉的(de)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成品中帶(dai)有較多氣泡(pao)，引起皮膚黏著(zhe)性和活動(dong)關(guān)節(jié)追隨性不(bu)佳［24］，這可能(neng)會為臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)實(shí)際應(yīng)(ying)用帶來一(yi)定的困難。

中藥浸膏(gao)成分(fen)復(fù)雜，其理化(hua)性質(zhì)（如極(ji)性、溶解性、揮(hui)發(fā)性、pH 值等(deng)）存在較大差(cha)異［20］，對最終凝膠(jiao)貼膏(gao)劑成型具(ju)有重要影響(xiang)。首先，基質(zhì)(zhi)與浸膏間的(de)合理配(pei)比對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑的成(cheng)型有重大影(ying)響：加入(ru)浸膏(gao)量過多時，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時間(jian)較長(zhang)，基質(zhì)(zhi)成型較慢，且(qie)會有少量的(de)藥液滲(shen)出膜面(mian)，影響最終(zhong)產(chǎn)品的成(cheng)型［18］。因此，在(zai)保證(zheng)制劑(ji)成型的條(tiao)件下，為了滿足(zu)臨方凝(ning)膠貼膏劑快(kuai)速成(cheng)型的需求(qiu)，其最大載(zai)藥量應(yīng)(ying)在20%~25%［21，25］，中藥浸膏(gao)的相(xiang)對密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此(ci)時的凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性良好，可分(fen)散均勻(yun)［26］。在成型過程(cheng)中，浸膏稠(chou)度過(guo)大可能會(hui)導(dǎo)致分(fen)散困難、結(jié)團(tuán)(tuan)等影(ying)響膏(gao)體含量均勻性(xing)的制劑難題，可(ke)通過適當(dāng)加(jia)入液體石蠟或(huo)提高甘油含量(liang)，從而(er)降低(di)涂布(bu)黏稠度(du)，保障膏體的(de)均勻性和(he)延展性［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)過程是一(yi)個持續(xù)的化(hua)學(xué)反應(yīng)過程(cheng)，中藥浸膏(gao)的化學(xué)性(xing)質(zhì)對最終成(cheng)型的影(ying)響甚至超(chao)過載藥量、相對(dui)密度、稠(chou)度等(deng)物理性質(zhì)。在(zai)儲存過程中(zhong)，載有中藥浸(jin)膏的凝膠貼(tie)膏劑(ji)會出現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減(jian)小或膏體黏性(xing)變大而難(nan)以揭(jie)開防黏層(ceng)等問題，這(zhe)可能(neng)要?dú)w因于(yu)中藥浸(jin)膏與空白基質(zhì)(zhi)中的Al3+、羧基(ji)、螯合(he)劑EDTA 等產(chǎn)生了(le)反應(yīng)［20］。由于凝(ning)膠骨架材料(liao)只有在(zai)酸性環(huán)境(jing)下才會發(fā)生(sheng)交聯(lián)反應(yīng)［19］，故而(er)制備凝膠貼膏(gao)劑時會添加(jia)一定(ding)量的酒(jiu)石酸(suan)等調(diào)節(jié)劑以降(jiang)低環(huán)境的pH 值。當(dāng)(dang)原料藥含酸(suan)性成分時(shi)，可減少酒(jiu)石酸等的(de)添加量，從而有(you)利于凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)。但過酸的中藥(yao)如酸棗仁、五(wu)味子等(deng)，會導(dǎo)致體系(xi)pH 值偏低，基質(zhì)交(jiao)聯(lián)固化速度(du)過快，進(jìn)而出現(xiàn)(xian)局部交聯(lián)(lian)不均勻的(de)現(xiàn)象，影響凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的剝離(li)強(qiáng)度［19］。因此(ci)，處方中(zhong)含有(you)此類(lei)過酸原(yuan)料藥的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑應(yīng)視(shi)情況(kuang)調(diào)整干燥(zao)熟化溫度(du)，適當(dāng)延長熟(shu)化時間［28-29］，以滿(man)足臨方制劑(ji)快速成型的要(yao)求。亦可通過(guo)添加螯合(he)劑，與(yu)交聯(lián)劑中部(bu)分游(you)離的(de)鋁離(li)子螯合(he)，從而降低(di)反應(yīng)(ying)速率，較好(hao)解決此類(lei)酸性中藥原(yuan)料藥(yao)的問題。

當(dāng)處方中有人(ren)參、三七(qi)等富含皂苷(gan)類成分的(de)中藥(yao)原料藥時，不(bu)同入藥(yao)形式(shi)對臨方凝膠貼(tie)膏劑的成(cheng)型性(xing)具有不同的(de)影響。當(dāng)以原生(sheng)藥粉入藥時(shi)，因其吸濕(shi)性、比(bi)表面積大(da)，易造成膏體(ti)的含水(shui)量波動和pH 值(zhi)變化，從而(er)影響膏(gao)體黏性(xing)［30］；以浸膏(gao)入藥時，皂苷(gan)類成分(fen)溶于水后(hou)會形成肥皂泡(pao)沫狀，使凝(ning)膠貼膏劑基(ji)質(zhì)蓬松而多(duo)泡，不(bu)利于涂布或影(ying)響制劑(ji)的外觀。同時，皂(zao)苷類成分在(zai)高溫下不(bu)穩(wěn)定，會對(dui)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成型造成(cheng)一定(ding)的困(kun)難［25］。針對這種(zhong)情況，目前有(you)效的解決辦法(fa)是加(jia)入適量氮酮(tong)或表面活(huo)性劑，起到消泡(pao)作用［31］。

當(dāng)處方(fang)中有富含脂肪(fang)油的中(zhong)藥原料藥(yao)時，由于凝(ning)膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的水溶(rong)性較強(qiáng)(qiang)，在長期保存(cun)過程中(zhong)會因油脂(zhi)和膏體互(hu)溶性差而溢(yi)出藥液。根據(jù)目(mu)前凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)研究(jiu)，尚無(wu)通過改變(bian)基質(zhì)處方來(lai)改善這一(yi)現(xiàn)象的解決方(fang)案，或可選用由(you)液體石蠟與(yu)聚乙烯(xi)或脂肪油與膠(jiao)體硅或鋁皂(zao)、鋅皂等構(gòu)成(cheng)的油(you)性凝膠(jiao)基質(zhì)作(zuo)為基(ji)質(zhì)材料［32］。

2.3 中間體物(wu)性參(can)數(shù)對(dui)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑成型性的(de)影響

凝膠(jiao)貼膏劑的交(jiao)聯(lián)機(jī)制包括交(jiao)聯(lián)過程中金屬(shu)離子與凝膠骨(gu)架所形成絡(luò)合(he)物的(de)穩(wěn)定(ding)性、解(jie)離速度、交聯(lián)(lian)速度(du)、交聯(lián)(lian)程度及(ji)各類成分在(zai)交聯(lián)過程中(zhong)所表現(xiàn)的(de)行為特點(diǎn)。簡單(dan)依靠《藥典》中所(suo)規(guī)定(ding)的包括(kuo)含膏量(liang)、賦形性(xing)、黏附力、含量(liang)均勻(yun)度在內(nèi)的檢測(ce)項(xiàng)目(mu)，無法及時(shi)調(diào)整(zheng)凝膠貼膏劑(ji)的制備處(chu)方及工藝，因此(ci)，可以(yi)引入新的物性(xing)評價方(fang)法，通過評價臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑涂布前(qian)膏體的物理性(xing)質(zhì)，從而(er)對處方及工藝(yi)做出合理的調(diào)(diao)整。

黏彈性是高(gao)分子材(cai)料的重要(yao)特征(zheng)，凝膠貼(tie)膏劑(ji)的基質(zhì)作為(wei)一種(zhong)高分子材料(liao)，其黏彈(dan)性可通(tong)過流變學(xué)(xue)測試快速評(ping)價。流變(bian)學(xué)測試可迅速(su)和精(jing)確地反映凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的內(nèi)部(bu)行為，通過振幅(fu)掃描測試，評(ping)估基質(zhì)的線(xian)性黏彈區(qū)（LVE），并(bing)可引(yin)入儲存(cun)模量G′、損耗模(mo)量G″、復(fù)模(mo)量G*和阻尼(ni)因子(zi)tanδ 等流變(bian)學(xué)指標(biāo)對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑中間體進(jìn)行(xing)評價(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑的彈(dan)性和黏性，G*表(biao)現(xiàn)其整體黏(nian)彈性(xing)，并指示凝(ning)膠強(qiáng)度及(ji)其聚合物(wu)分子的糾(jiu)纏密度［33］，阻尼(ni)因子tanδ 則可指示(shi)是否交聯(lián)及(ji)凝膠貼膏劑的(de)柔軟程(cheng)度［19，33］。各流變參(can)數(shù)測(ce)試方法簡便(bian)快速，且能(neng)根據(jù)(ju)參數(shù)快速(su)調(diào)整處(chu)方及工藝，有利(li)于臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的快速制(zhi)備。此外，食(shi)品工程中常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀對(dui)高分子材料(liao)進(jìn)行評價，評(ping)價所得的質(zhì)構(gòu)(gou)特性屬于(yu)機(jī)械和流變(bian)學(xué)的(de)物理性質(zhì)(zhi)，對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的物性(xing)評價有一定(ding)指導(dǎo)意(yi)義，可借(jie)鑒的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)包括(kuo)硬度(du)、黏附(fu)性、彈性、內(nèi)聚(ju)性等(deng)。

2.4 工藝對臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影響(xiang)

凝膠貼膏(gao)劑的制備(bei)工藝包括前(qian)處理、混合、涂(tu)布、靜(jing)置熟化(hua)，每一步(bu)都可影響(xiang)成品的最終效(xiao)果。為保證臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的穩(wěn)定性(xing)，除應(yīng)確定臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的通用(yong)處方(fang)，還應(yīng)設(shè)立標(biāo)(biao)準(zhǔn)化的制備工(gong)藝。

物料(liao)添加順序和禁(jin)忌會影(ying)響膏體的(de)固化成型(xing)。制備中，應(yīng)分(fen)別混合均勻(yun)水相(xiang)、油相，視藥物(wu)的相(xiang)容性(xing)將其(qi)混入(ru)水相或油(you)相，再將水相(xiang)倒入油相，充分(fen)攪拌(ban)均勻，趁熱均(jun)勻涂布。適宜的(de)物料添加順序(xu)利于膏體(ti)的攪拌和涂(tu)布，無(wu)拉絲、氣泡少(shao)則制得的凝膠(jiao)貼膏表面(mian)平整(zheng)光滑、富有彈(dan)性、黏性適(shi)中［31］。混合(he)順序的(de)禁忌包括：不能(neng)直接混合基(ji)質(zhì)材料(liao)與水，這一(yi)行為將導(dǎo)(dao)致形成團(tuán)(tuan)塊，基質(zhì)材(cai)料外出形成(cheng)一層(ceng)致密的膜(mo)，使基(ji)質(zhì)混合失(shi)敗；甘(gan)油與水不能(neng)同時加入(ru)，否則將導(dǎo)(dao)致不(bu)溶團(tuán)塊(kuai)的產(chǎn)生［20］。由于(yu)基質(zhì)黏(nian)性大，基質(zhì)混合(he)后極易產(chǎn)生(sheng)氣泡等現(xiàn)(xian)象。制(zhi)備過程(cheng)中需控(kong)制適宜(yi)的攪(jiao)拌速度(du)、攪拌時間，并保(bao)持同一攪(jiao)拌方(fang)向，以降低膏(gao)體產(chǎn)生(sheng)氣泡的(de)概率。攪拌(ban)速度過快易產(chǎn)(chan)生大氣(qi)泡，使成品外(wai)觀均一性不(bu)佳，剪切(qie)力過大(da)易造成高分子(zi)鏈斷裂，使機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)不足(zu)，膏體附著力(li)不足(zu)［34］；而攪(jiao)拌速度(du)過慢(man)則凝膠貼膏劑(ji)不易(yi)混合(he)均勻［30，35］。綜合(he)各文獻(xiàn)(xian)描述(shu)來看，目前實(shí)(shi)驗(yàn)室等小規(guī)(gui)模制備臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)時，可將攪拌(ban)速度控制在(zai)30~60 r/min，并根據(jù)(ju)藥量和藥物(wu)性質(zhì)，在此范圍(wei)內(nèi)做出(chu)調(diào)整［35］。攪拌溫(wen)度對(dui)膏劑質(zhì)量(liang)也有一定(ding)的影(ying)響，溫度高(gao)，膏體形(xing)變較快(kuai)，易于混(hun)合，能使膏體中(zhong)各組分均(jun)勻分(fen)布，易于涂(tu)布，溫度(du)太高又會(hui)使膏體(ti)黏性(xing)下降，故攪(jiao)拌溫度應(yīng)控(kong)制在<60 ℃，以50 ℃為宜(yi)［25］。

即使是(shi)同一(yi)藥物(wu)處方，不同批(pi)次間的(de)涂布時(shi)間、晾干(gan)時長、蓋膜時(shi)間等參數(shù)的(de)不同，都會導(dǎo)(dao)致凝膠(jiao)貼膏劑(ji)中的水分(fen)流失有差異［20］，因(yin)此制備(bei)臨方凝(ning)膠貼膏劑時(shi)，要確保涂布的(de)各參數(shù)一致(zhi)。靜置過程中(zhong)，將背襯層朝(chao)上可以縮短干(gan)燥時間(jian)，并需要根據(jù)(ju)藥物(wu)處方(fang)中各成分(fen)的物(wu)化性(xing)質(zhì)調(diào)整適(shi)宜的熟化(hua)溫度(du)和濕(shi)度。推薦在(zai)25 ℃左右(you)溫度較低的環(huán)(huan)境下靜置熟化(hua)，這樣得到的膏(gao)體柔軟(ruan)、初黏(nian)力較(jiao)好，膏面(mian)較光滑(hua)，且使用后無(wu)殘留(liu)或殘留較少(shao)［34］，過高的熟(shu)化溫(wen)度可導(dǎo)(dao)致失水過多(duo)，出現(xiàn)皮膚追隨(sui)性差(cha)、初黏力和持黏(nian)力降低的現(xiàn)象(xiang)。不同相(xiang)對濕度的(de)比較研(yan)究發(fā)(fa)現(xiàn)，低濕環(huán)境(jing)的靜置時間更(geng)短，但會導(dǎo)(dao)致膏(gao)體邊緣與中間(jian)干燥程度(du)不一致的現(xiàn)象(xiang)；高濕(shi)環(huán)境靜置則(ze)膏體難以(yi)成型，易(yi)出現(xiàn)膏面爛面(mian)、蓋襯與(yu)膏體(ti)難以分離的(de)現(xiàn)象［34］。加水(shui)混合時易產(chǎn)(chan)生團(tuán)塊，針對(dui)這一技術(shù)困(kun)難，李慧敏(min)等［20］研究發(fā)現(xiàn)(xian)，放置幾小時后(hou)再進(jìn)(jin)行攪拌(ban)可以混合(he)均勻(yun)。目前，當(dāng)其他(ta)步驟出(chu)現(xiàn)不溶團(tuán)(tuan)塊時，仍(reng)沒有較好(hao)的補(bǔ)(bu)救措施，需要重(zhong)新制備?？v切凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)時如(ru)果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)象(xiang)，導(dǎo)致藥膏邊(bian)緣呈(cheng)鋸齒狀(zhuang)，其原(yuan)因可能是(shi)膏體(ti)沒有(you)剛性或黏(nian)稠度高。此問題(ti)可通過調(diào)(diao)整基(ji)質(zhì)處方(fang)或成型凝(ning)膠貼(tie)膏劑切(qie)割的刀具設(shè)計(jì)(ji)來解決［30］。

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3 小結(jié)與展望(wang)

中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑多以原(yuan)生藥(yao)粉、浸膏入藥(yao)，制劑原料(liao)的理化性質(zhì)(zhi)及混合均勻(yun)度是決定其(qi)成型工藝成功(gong)的兩(liang)大關(guān)(guan)鍵因素。面對(dui)各種不(bu)同臨(lin)床用(yong)途的中藥處(chu)方，需(xu)要根據(jù)藥物(wu)的物性(xing)特點(diǎn)結(jié)合(he)制劑基質(zhì)性(xing)質(zhì)設(shè)(she)計(jì)系列通用(yong)基質(zhì)處方，以(yi)方便(bian)質(zhì)量控制(zhi)和個(ge)性化給藥。因(yin)此，在建立原料(liao)藥和輔(fu)料的(de)物性(xing)參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫的(de)基礎(chǔ)上，應(yīng)探討(tao)“原料理化(hua)性質(zhì)-成型工(gong)藝-制劑質(zhì)(zhi)量”三者之(zhi)間的相(xiang)關(guān)性，根(gen)據(jù)數(shù)據(jù)庫信息(xi)調(diào)整(zheng)輔料及工藝(yi)參數(shù)，實(shí)現(xiàn)無(wu)需預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)(yan)、快速成(cheng)型且具有高載(zai)藥量的(de)目標(biāo)。

臨方制劑(ji)意味著方多量(liang)少，手工制(zhi)備和大型(xing)機(jī)械制備都無(wu)法*契(qi)合其需求。目(mu)前標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)設(shè)(she)備自動化程(cheng)度低，故(gu)需要開(kai)發(fā)小(xiao)型自動化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備，但(dan)具體問題(ti)體現(xiàn)在藥膜(mo)涂層(ceng)存在氣泡、藥膏(gao)涂布不(bu)均勻、縱(zong)切時膏體(ti)溢出、藥膏邊緣(yuan)呈鋸齒形等(deng)［36］。缺乏規(guī)格合(he)適的標(biāo)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備將(jiang)大大制約臨方(fang)外用制劑的發(fā)(fa)展，故可將自(zi)主研發(fā)核(he)心設(shè)備、縮小(xiao)優(yōu)化現(xiàn)有(you)大型設(shè)備雙(shuang)線并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)(xian)小規(guī)模的機(jī)械(xie)化生產(chǎn)，從(cong)而提(ti)高制備效率，保(bao)證質(zhì)量(liang)穩(wěn)定(ding)。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半(ban)固體制(zhi)劑，其含水(shui)量高，加載藥物(wu)后容易發(fā)生霉(mei)變，添加適量的(de)抑菌劑、制(zhi)劑環(huán)境(jing)滿足D 級潔凈要(yao)求等(deng)手段可保(bao)證大部分臨方(fang)外用制劑的(de)用藥安全需(xu)求。目前，臨(lin)方制劑都(dou)缺乏(fa)相應(yīng)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范和質(zhì)(zhi)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)(dang)參考現(xiàn)行(xing)中成藥(yao)制劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)合臨方制(zhi)劑的特點(diǎn)(dian)，建立中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)范。

總之(zhi)，凝膠貼(tie)膏劑作為(wei)一種新型制(zhi)劑，具有載藥(yao)量高(gao)、使用方便、藥效(xiao)持久等(deng)優(yōu)點(diǎn)，符合(he)中醫(yī)(yi)藥臨床診療(liao)需求。目前(qian)，中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的開發(fā)(fa)還處于初(chu)級階(jie)段，開發(fā)時應(yīng)注(zhu)重對原料藥(yao)理化性質(zhì)(zhi)、工藝參數(shù)的系(xi)統(tǒng)研究(jiu)與分析，選擇適(shi)宜的輔(fu)料種(zhong)類和規(guī)(gui)格，確定(ding)普適性處方(fang)及工(gong)藝，研發(fā)小型(xing)自動(dong)化設(shè)備。在(zai)提升凝(ning)膠貼膏劑的(de)制備工(gong)藝與質(zhì)(zhi)量的同時，進(jìn)(jin)一步擴(kuò)大該(gai)制劑的臨(lin)床應(yīng)(ying)用領(lǐng)域，助力臨(lin)方制劑技術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料來源：項(xiàng)金曦，朱森(sen)發(fā)，林曉，張(zhang)磊，洪燕(yan)龍，沈嵐。中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)及展望。上(shang)海中醫(yī)藥(yao)大學(xué)學(xué)報(bào)。2022年(nian)。

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