片劑為(wei)臨床應(yīng)(ying)用廣(guang)泛的劑型，其處(chu)方組成復(fù)雜，微(wei)觀結(jié)構(gòu)和機(jī)械(xie)性能與其壓(ya)制、包衣、崩(beng)解、溶(rong)出或(huo)釋放、體內(nèi)療效(xiao)及包裝和運(yùn)輸(shu)等息息相(xiang)關(guān)。但(dan)藥典規(guī)定的(de)片劑測(cè)試(shi)項(xiàng)目尚不能地(di)闡明片劑微(wei)觀結(jié)(jie)構(gòu)與療效(xiao)的關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又(you)稱(chēng)物性測(cè)試(shi)儀，主要由力量(liang)感應(yīng)元(load cell，或稱(chēng)微(wei)量天平)、曲(qu)臂機(jī)械傳動(dòng)(dong)和電路控(kong)制元件(jian)組成(cheng)。其測(cè)試探頭和(he)夾具(ju)多樣，經(jīng)夾(jia)具固(gu)定藥片，選擇適(shi)宜探頭對(duì)(dui)藥片施(shi)加作用(yong)力，記(ji)錄力或(huo)形變隨位移或(huo)時(shí)間的變化(hua)曲線，可實(shí)現(xiàn)片(pian)劑從成型、崩解(jie)、溶出(chu)到體內(nèi)黏附(fu)與釋(shi)藥等過(guò)程的微(wei)觀機(jī)械性能評(píng)(ping)價(jià)。

?

1、片劑(ji)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)

機(jī)械強(qiáng)(qiang)度的定量(liang)測(cè)定是(shi)片劑(ji)研究從經(jīng)驗(yàn)到(dao)科學(xué)的分(fen)水嶺(ling)。但目前片劑(ji)機(jī)械強(qiáng)度的常(chang)規(guī)檢查僅(jin)為硬度和脆(cui)碎度，不(bu)能直觀反映(ying)物料壓縮(suo)后的內(nèi)部和(he)表面結(jié)合特(te)性。采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀，測(cè)得(de)力- 位移或力(li)-時(shí)間曲線(xian)，可對(duì)片劑(ji)的抗(kang)張(tensile strength)、抗(kang)壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗剪(jian)(shear strength) 等強(qiáng)(qiang)度進(jìn)行(xing)全面評(píng)(ping)價(jià)。

1.1 單層片的(de)內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)度(du)

采用(yong)壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(bian)(strain index，SI) 三大壓片性能(neng)指數(shù)指導(dǎo)片劑(ji)處方篩選(xuan)，其中壓合指數(shù)(shu)為抗張強(qiáng)度( σT) 與(yu)壓入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之比。將常用(yong)填充劑[ 微晶纖(xian)維素(MCC)、無(wú)水磷(lin)酸氫鈣、二水磷(lin)酸氫鈣、甘露(lu)醇、乳糖和預(yù)(yu)膠化淀粉等(deng)] 分別與2％硬(ying)脂酸鎂和0.2％微(wei)粉硅(gui)膠混合壓制(zhi)直徑10 mm 的平片(pian)，采用壓縮模式(shi)，1 cm2不銹鋼探(tan)頭測(cè)定徑向(xiang)破碎(sui)力，計(jì)算σT ；用直(zhi)徑2 mm的P2 探(tan)頭測(cè)定(ding)穿刺作(zuo)用力，計(jì)(ji)算P 值和(he)BI 值。研(yan)究表(biao)明，其σT 值(zhi)依次(ci)為MCC> 無(wú)水磷酸(suan)氫鈣(gai)>二水磷酸(suan)氫鈣> 甘露醇> 乳(ru)糖> 預(yù)膠化(hua)淀粉；P 值依(yi)次為(wei)無(wú)水磷(lin)酸氫(qing)鈣> 二(er)水磷酸氫(qing)鈣> 乳糖> 甘(gan)露醇>MCC> 預(yù)膠化淀(dian)粉。根據(jù)(ju)BI 值與(yu)形變速率的關(guān)(guan)系將填充(chong)劑分(fen)為三(san)大類(lèi)：塑性(xing)物料(liao)( 如MCC)，隨形變速(su)率增大，BI 值降低(di)，片劑內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度降低(di)；黏彈性(xing)物料( 如預(yù)膠(jiao)化淀粉與甘露(lu)醇)，隨形變速(su)率增大，BI 值增(zeng)大，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度提高；脆(cui)性物料(liao)( 如無(wú)(wu)水磷(lin)酸氫鈣(gai)、二水磷酸氫(qing)鈣和乳糖(tang))，BI 值與(yu)形變速(su)率無(wú)關(guān)。

1.2 多層片的(de)層間結(jié)合強(qiáng)度(du)

多層(ceng)片的層間脫離(li)主要與(yu)處方中彈(dan)性、塑性(xing)和脆性物料(liao)的配(pei)比，壓力(li)大小和形(xing)變速率等有關(guān)(guan)。層間結(jié)合缺(que)陷和(he)層間結(jié)合(he)力是多層(ceng)片的重(zhong)要制劑性(xing)能評(píng)價(jià)指標(biāo)(biao)。層間結(jié)合(he)缺陷(xian)常用掃描電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷層掃描(miao)(MicroCT)、太赫茲(zi)、近紅外(wai)等直觀(guan)成像觀察法(fa)檢測(cè)。層間(jian)結(jié)合力常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀(yi)測(cè)定，測(cè)試(shi)模式有(you)彎曲、拉伸(shen)、剪切、徑向(xiang)壓縮和V 型(xing)斷裂等。

分別采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪切和拉(la)伸模式測(cè)(ce)定層間結(jié)(jie)合力( 圖1)。研究(jiu)表明，雙層(ceng)片的(de)剪切應(yīng)力大(da)于拉(la)伸應(yīng)力，二者之(zhi)間具有相關(guān)(guan)關(guān)系。若能(neng)固定片劑并精(jing)密定位(wei)測(cè)試界面，剪切(qie)測(cè)試(shi)更簡(jiǎn)便；但在片(pian)劑層間結(jié)合(he)機(jī)械性能研究(jiu)時(shí)，拉(la)伸測(cè)(ce)試結(jié)(jie)果更(geng)準(zhǔn)確可靠。

為了防止釋(shi)藥過(guò)程層(ceng)間分離所(suo)致的藥物突(tu)釋或片間釋(shi)藥差(cha)異，研究人(ren)員設(shè)計(jì)(ji)了中間藥(yao)物速釋層、上下(xia)阻滯層(ceng)[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(chun)(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦索羅(luo)辛三層骨(gu)架緩釋片(pian)。測(cè)試條(tiao)件為力量感(gan)應(yīng)元5 kg，直徑2.5 mm 的球(qiu)形探頭，下行速(su)率0.1 mm/s，探頭大(da)位移20.0 mm( 圖(tu)2)。結(jié)果顯示(shi)，釋藥0.5 h 時(shí)，藥片的(de)層間(jian)剪切功大，中間(jian)層片重為60 mg 的藥(yao)片剪(jian)切功較90 mg 的大(da)；之后(hou)剪切功急(ji)劇下降，至(zhi)1 h 時(shí)趨于平衡(heng)，且2 種三層(ceng)片間無(wú)顯(xian)著性差異(yi)。原因(yin)可能在于(yu)0.5 h 時(shí)，中間(jian)層溶(rong)解，上下(xia)阻滯層中的PEO 快(kuai)速吸水溶脹(zhang)、卷曲并(bing)包裹(guo)中間(jian)層。其中(zhong)，中間層(ceng)60 mg 的藥片，阻滯(zhi)層溶(rong)脹后對(duì)中間層(ceng)包裹(guo)完整，故層(ceng)間結(jié)合(he)力大(da)；隨著時(shí)間(jian)推移(yi)，PEO 繼續(xù)(xu)吸水，高(gao)分子鏈松弛，層(ceng)間結(jié)合力下(xia)降。若中(zhong)間層(ceng)太厚，上下阻(zu)滯層在釋(shi)藥初期溶脹(zhang)后的程度(du)不能*包裹中(zhong)間層或阻滯層(ceng)的包裹(guo)作用力(li)較弱，則極可能(neng)導(dǎo)致胃腸(chang)道中藥(yao)物突釋(shi)。

2、親水凝膠骨架(jia)片的(de)溶脹、溶蝕與釋(shi)藥機(jī)(ji)制

親水凝(ning)膠骨架片(pian)由藥物、親水凝(ning)膠型高分子、適(shi)宜的填充(chong)劑、黏(nian)合劑(ji)及潤(rùn)滑劑等組(zu)成。藥物的釋(shi)放是介(jie)質(zhì)由(you)外向(xiang)內(nèi)、藥物和可(ke)溶性輔料由(you)內(nèi)向外的傳質(zhì)(zhi)，與凝膠骨架的(de)溶脹(zhang)與溶蝕相(xiang)結(jié)合的復(fù)雜動(dòng)(dong)力學(xué)過(guò)程。通(tong)常，親水凝(ning)膠骨架(jia)片在釋藥過(guò)(guo)程中由內(nèi)至(zhi)外可依次(ci)分為干(gan)片芯( 高分子(zi)以玻(bo)璃態(tài)(tai)存在，藥物分(fen)子和水分子(zi)的擴(kuò)散速率(lv)極慢(man))、水滲入(ru)層[ 水分子擴(kuò)(kuo)散進(jìn)入(ru)高分子的(de)致密間隙，破(po)壞分子(zi)間氫鍵(jian)，增塑高分(fen)子，使其(qi)玻璃化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫度(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下] 和高(gao)度水(shui)化的凝膠(jiao)層( 高分子鏈(lian)的運(yùn)動(dòng)速率(lv)和介(jie)質(zhì)的擴(kuò)(kuo)散速率均較快(kuai))( 圖6)。藥物的溶(rong)解主要發(fā)(fa)生在(zai)水滲入層和凝(ning)膠層的界面(mian)。片芯的吸(xi)水速(su)率、高(gao)分子的(de)溶脹速率、凝膠(jiao)層的厚度和凝(ning)膠強(qiáng)度決定(ding)了片劑的(de)釋藥速率。質(zhì)構(gòu)(gou)儀可(ke)同時(shí)進(jìn)(jin)行介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速(su)率、凝膠(jiao)層厚(hou)度和凝膠強(qiáng)(qiang)度測(cè)定，方便快(kuai)捷，結(jié)果準(zhǔn)確(que)。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和凝膠層厚(hou)度

通常采用(yong)穿刺模式，使用(yong)直徑2 mm的圓柱(zhu)形不銹鋼探頭(tou)，得到力(li)- 位移或(huo)力- 時(shí)間曲線(xian)。根據(jù)干片(pian)芯與凝膠層相(xiang)界面處的(de)阻力(li)差異，確定介(jie)質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率(lv)和凝膠層厚度(du)。

2.2 凝膠(jiao)強(qiáng)度

骨架中親(qin)水凝膠的強(qiáng)度(du)決定了藥物釋(shi)放的可能機(jī)制(zhi)。凝膠強(qiáng)度高，藥(yao)物以擴(kuò)散(san)釋放為主；而凝(ning)膠強(qiáng)度低(di)，則以擴(kuò)散和溶(rong)蝕相結(jié)合為(wei)主，且水(shui)中溶解(jie)度大的藥(yao)物可能(neng)出現(xiàn)(xian)突釋。凝(ning)膠強(qiáng)度的(de)測(cè)定常用穿(chuan)刺模(mo)式，使用直徑(jing)2或4 mm 柱形探頭(tou)，或直徑1.5 mm 的(de)球形探頭(tou)，探頭(tou)穿刺阻(zu)力愈大，則凝(ning)膠強(qiáng)度愈(yu)大。

3、生物滯留片(pian)的胃腸道黏(nian)附與釋(shi)藥

生物滯留(liu)片口服后在(zai)胃腸道的生物(wu)黏附性、滯留(liu)性及(ji)胃腸運(yùn)動(dòng)擠(ji)壓對(duì)滯留和(he)釋藥的影響與(yu)制劑(ji)療效的發(fā)揮有(you)重要關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀不僅可測(cè)(ce)定黏膜表(biao)面片劑的黏附(fu)力，還可模(mo)擬胃腸運(yùn)(yun)動(dòng)以研究片劑(ji)受擠壓(ya)后的釋(shi)藥情況。

3.1 黏附強(qiáng)度(du)

山羊胃黏(nian)膜是胃黏附(fu)性研究中(zhong)常用的黏膜之(zhi)一。研究(jiu)人員將2 cm×2 cm 的新鮮(xian)山羊胃黏(nian)膜固(gu)定于(yu)質(zhì)構(gòu)儀組織(zhi)夾具中(zhong)，黏膜(mo)朝上；用雙面膠(jiao)將藥片(pian)固定(ding)于探頭(tou)下端。將藥(yao)片浸(jin)入0.1 mol/L 鹽酸30 s，取(qu)出平衡(heng)90 s ；探頭(tou)以0.5 mm/s 速率下(xia)行至藥(yao)片接(jie)觸胃黏膜表(biao)面，施(shi)加10 g 作用力并(bing)維持(chi)300 s ；之后探頭(tou)以0.5 mm/s 速率上行(xing)，記錄藥片(pian)與胃黏膜剝離(li)的力- 時(shí)(shi)間曲線，曲線的(de)頂點(diǎn)即剝離(li)力。結(jié)果表(biao)明，當(dāng)卡波姆974P 與(yu)PEO303 之比為(wei)75 ∶ 25 時(shí)，自制(zhi)阿昔洛韋(wei)胃黏附片與山(shan)羊胃黏(nian)膜的黏附強(qiáng)度(du)大，為(19.3±4.7) g ；而市售(shou)速釋(shi)片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處(chu)方中PEO 的用(yong)量會(huì)降低藥(yao)片與胃黏(nian)膜的黏附(fu)力。X 射線成像結(jié)(jie)果顯示，自制片(pian)經(jīng)兔口服(fu)后，可在(zai)胃表(biao)面黏附滯留(liu)8 h。此外，以新鮮的(de)豬腸(chang)黏膜為模(mo)型，測(cè)(ce)得伊曲(qu)康唑(zuo)- 卡波姆固體(ti)分散微片(pian)的黏附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃(wei)腸機(jī)械(xie)作用后片劑(ji)的滯留和釋(shi)藥特性

片劑口服后(hou)通常在胃和小(xiao)腸的(de)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)(shi)間為(wei)2 和4 h。餐后人胃(wei)的機(jī)械力約(yue)2.0 N，而空(kong)腹時(shí)人(ren)小腸的機(jī)械力(li)約1.2 N。為此，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從(cong)溶出杯中(zhong)取出，采用直徑(jing)13 mm 的柱(zhu)形探頭(tou)，以2.0 和1.2 N 的作(zuo)用力分別模(mo)擬人(ren)胃和小腸(chang)的收縮(suo)力以擠壓藥片(pian)，再將(jiang)該片(pian)放回溶出杯(bei)中繼續(xù)釋(shi)放試驗(yàn)。結(jié)(jie)果顯示，鹽酸四(si)環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣(gai)- 膠體二氧(yang)化硅- 硬脂酸鎂(mei)(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝膠(jiao)骨架片，釋藥1 ～ 6 h 時(shí)(shi)探頭位移逐(zhu)漸增大(da)至3.5 mm，但8 h 時(shí)(shi)探頭至1.3 mm 即(ji)感應(yīng)(ying)不到作用力，說(shuō)(shuo)明受(shou)擠壓5 次的藥(yao)片失去(qu)機(jī)械強(qiáng)度；且(qie)釋藥速率從6 h 開(kāi)(kai)始加(jia)快。同(tong)樣處方比例(li)，當(dāng)填充劑為(wei)乳糖時(shí)，藥片(pian)連續(xù)受擠壓(ya)3 次就失去機(jī)械(xie)強(qiáng)度，從3 h 開(kāi)始(shi)釋藥加快。兩種(zhong)藥片(pian)的釋(shi)藥均隨作用(yong)力增大而加(jia)快。這說(shuō)明水(shui)溶性(xing)填充劑壓(ya)制的親水凝(ning)膠骨架片在體(ti)內(nèi)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度較不(bu)溶性填充(chong)劑小(xiao)。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用(yong)于片劑機(jī)械(xie)性能的評(píng)價(jià)(jia)客觀、靈敏、準(zhǔn)(zhun)確，其形變或(huo)力隨時(shí)(shi)間和位移的變(bian)化曲線，為片劑(ji)的處方研究(jiu)、工藝優(yōu)化(hua)、釋放機(jī)制探討(tao)和產(chǎn)品控(kong)制等提供了科(ke)學(xué)的指(zhi)導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀與磁共振成(cheng)像、冷凍掃描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉曼光(guang)譜、激(ji)光共聚焦(jiao)顯微鏡(jing)等成像方(fang)式的聯(lián)(lian)用將(jiang)更有力(li)地闡述片(pian)劑的結(jié)構(gòu)與(yu)療效關(guān)系(xi)。質(zhì)構(gòu)儀除用(yong)于片劑研(yan)究和評(píng)價(jià)外(wai)，還廣(guang)泛用于評(píng)價(jià)(jia)包衣膜的(de)楊氏模量，膠囊(nang)劑的崩(beng)解，乳劑、乳膏(gao)、凝膠(jiao)等半固體制劑(ji)的附(fu)著力和內(nèi)(nei)聚力，貼劑的(de)斷裂(lie)與抗(kang)張強(qiáng)(qiang)度，熱熔擠出(chu)條狀(zhuang)固體分散(san)體的脆性，及(ji)模擬(ni)牙齒對(duì)咀嚼片(pian)的咬合滑動(dòng)(dong)。

參考文(wen)獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)(gou)儀在片劑研(yan)究中的應(yīng)用進(jìn)(jin)展。中國(guó)醫(yī)藥工(gong)業(yè)雜志