片劑為臨床(chuang)應用廣(guang)泛的(de)劑型，其處方(fang)組成復雜(za)，微觀結(jie)構和(he)機械性(xing)能與其壓制、包(bao)衣、崩解、溶出或(huo)釋放、體(ti)內療效及包(bao)裝和運輸等息(xi)息相關(guan)。但藥(yao)典規(guī)定的片劑(ji)測試項(xiang)目尚不能地(di)闡明片劑(ji)微觀結構與療(liao)效的(de)關系。

質構儀(texture analyzer)又稱(cheng)物性(xing)測試儀(yi)，主要由力(li)量感應元(load cell，或稱(cheng)微量(liang)天平)、曲臂機械(xie)傳動和電(dian)路控制(zhi)元件組成。其(qi)測試探(tan)頭和(he)夾具多樣(yang)，經夾具固(gu)定藥片，選(xuan)擇適宜探(tan)頭對(dui)藥片施加(jia)作用力，記錄(lu)力或形(xing)變隨(sui)位移或時間(jian)的變化曲線(xian)，可實現片(pian)劑從成(cheng)型、崩解(jie)、溶出到(dao)體內黏附與(yu)釋藥等過(guo)程的微(wei)觀機械性(xing)能評(ping)價。

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1、片劑的機(ji)械強度

機械強度的定(ding)量測定是片(pian)劑研究從經驗(yan)到科學的(de)分水嶺。但目前(qian)片劑機械強度(du)的常規(guī)(gui)檢查僅為硬(ying)度和脆碎度，不(bu)能直觀反映物(wu)料壓縮后的內(nei)部和表面(mian)結合特性。采(cai)用質構儀，測(ce)得力- 位移(yi)或力-時間曲(qu)線，可(ke)對片劑(ji)的抗張(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗(kang)折(bending strength) 和(he)抗剪(shear strength) 等強度(du)進行全(quan)面評價。

1.1 單層片的(de)內部(bu)結合強度

采用壓合(bonding index，BI)、脆(cui)裂(brittle fracture index，BFI) 和(he)應變(strain index，SI) 三大壓片(pian)性能(neng)指數指導片(pian)劑處方篩選，其(qi)中壓合指數(shu)為抗張強度( σT) 與(yu)壓入硬度(du)(indentation hardness，P) 之比。將常用填(tian)充劑[ 微(wei)晶纖維素(MCC)、無(wu)水磷酸氫鈣、二(er)水磷酸氫(qing)鈣、甘露醇、乳(ru)糖和預膠化(hua)淀粉(fen)等] 分別與2％硬脂(zhi)酸鎂(mei)和0.2％微粉硅膠(jiao)混合壓制(zhi)直徑10 mm 的平片，采(cai)用壓縮模式(shi)，1 cm2不銹鋼(gang)探頭測(ce)定徑向破碎(sui)力，計算(suan)σT ；用直徑(jing)2 mm的P2 探(tan)頭測定(ding)穿刺作(zuo)用力，計算P 值和(he)BI 值。研究表明，其(qi)σT 值依次(ci)為MCC> 無(wu)水磷酸氫鈣(gai)>二水磷酸氫(qing)鈣> 甘露醇> 乳(ru)糖> 預膠(jiao)化淀粉；P 值(zhi)依次為無(wu)水磷酸氫鈣> 二(er)水磷酸氫鈣(gai)> 乳糖> 甘露醇>MCC> 預(yu)膠化淀粉(fen)。根據BI 值(zhi)與形變速率的(de)關系將填(tian)充劑分(fen)為三(san)大類：塑性物(wu)料( 如(ru)MCC)，隨形變速(su)率增(zeng)大，BI 值降低，片(pian)劑內部(bu)結合強(qiang)度降低；黏彈性(xing)物料(liao)( 如預(yu)膠化淀粉與甘(gan)露醇)，隨形(xing)變速(su)率增大，BI 值(zhi)增大(da)，片劑內(nei)部結(jie)合強度提高(gao)；脆性物(wu)料( 如無水磷酸(suan)氫鈣、二(er)水磷(lin)酸氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與形(xing)變速率無(wu)關。

1.2 多層片的層間(jian)結合強度(du)

多層片(pian)的層間(jian)脫離主(zhu)要與處方中(zhong)彈性、塑性(xing)和脆性物(wu)料的配比(bi)，壓力(li)大小和形變速(su)率等有關(guan)。層間(jian)結合缺陷和(he)層間結合力是(shi)多層片的(de)重要(yao)制劑性能評(ping)價指標。層間(jian)結合缺陷常(chang)用掃描(miao)電鏡(SEM)、X 射線斷層(ceng)掃描(miao)(MicroCT)、太赫茲(zi)、近紅外等直(zhi)觀成像(xiang)觀察法檢測(ce)。層間(jian)結合力常用質(zhi)構儀(yi)測定(ding)，測試模式有彎(wan)曲、拉伸(shen)、剪切、徑向壓(ya)縮和V 型斷裂(lie)等。

分別采(cai)用質構儀剪(jian)切和拉伸(shen)模式測(ce)定層間(jian)結合力(li)( 圖1)。研究表(biao)明，雙(shuang)層片的(de)剪切應力(li)大于拉伸(shen)應力(li)，二者之間具有(you)相關(guan)關系。若能固(gu)定片劑并精密(mi)定位測試界(jie)面，剪切(qie)測試更簡便(bian)；但在片(pian)劑層間(jian)結合(he)機械性(xing)能研(yan)究時，拉伸(shen)測試(shi)結果更(geng)準確(que)可靠(kao)。

為了(le)防止釋藥過(guo)程層間分離所(suo)致的藥物突釋(shi)或片(pian)間釋(shi)藥差異，研(yan)究人(ren)員設計(ji)了中(zhong)間藥物速(su)釋層、上下(xia)阻滯層[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽酸(suan)坦索羅辛三(san)層骨(gu)架緩釋片(pian)。測試條件為力(li)量感(gan)應元5 kg，直徑2.5 mm 的球(qiu)形探頭，下行速(su)率0.1 mm/s，探頭(tou)大位(wei)移20.0 mm( 圖2)。結(jie)果顯(xian)示，釋藥(yao)0.5 h 時，藥(yao)片的層(ceng)間剪(jian)切功大(da)，中間層片重(zhong)為60 mg 的藥(yao)片剪(jian)切功較90 mg 的大；之(zhi)后剪切(qie)功急(ji)劇下降，至1 h 時趨(qu)于平衡(heng)，且2 種三層(ceng)片間無顯(xian)著性差(cha)異。原因可能(neng)在于0.5 h 時，中(zhong)間層溶解，上下(xia)阻滯層中(zhong)的PEO 快(kuai)速吸水溶脹(zhang)、卷曲并(bing)包裹中(zhong)間層。其(qi)中，中間層60 mg 的藥(yao)片，阻(zu)滯層溶脹(zhang)后對中間層包(bao)裹完整，故(gu)層間結合力(li)大；隨(sui)著時(shi)間推移，PEO 繼(ji)續(xù)吸水，高(gao)分子鏈(lian)松弛，層(ceng)間結合力(li)下降。若中(zhong)間層太厚，上下(xia)阻滯層在(zai)釋藥(yao)初期溶脹后的(de)程度不能(neng)*包裹中間層或(huo)阻滯(zhi)層的包裹作用(yong)力較弱，則(ze)極可(ke)能導(dao)致胃腸道中藥(yao)物突(tu)釋。

2、親水凝(ning)膠骨(gu)架片的(de)溶脹、溶蝕與釋(shi)藥機制

親水凝膠骨(gu)架片由藥(yao)物、親水凝(ning)膠型高分(fen)子、適(shi)宜的填充(chong)劑、黏合劑及(ji)潤滑劑等(deng)組成。藥(yao)物的釋(shi)放是介質由外(wai)向內、藥(yao)物和可溶(rong)性輔料由內向(xiang)外的傳質(zhi)，與凝膠(jiao)骨架的溶脹與(yu)溶蝕相(xiang)結合的(de)復雜動力學(xue)過程。通常，親(qin)水凝膠(jiao)骨架(jia)片在(zai)釋藥(yao)過程中由(you)內至(zhi)外可依次分為(wei)干片芯( 高分子(zi)以玻璃態(tài)存(cun)在，藥物(wu)分子和水分(fen)子的擴散速(su)率極(ji)慢)、水滲入(ru)層[ 水分子(zi)擴散(san)進入高分子的(de)致密間隙(xi)，破壞分(fen)子間氫鍵，增(zeng)塑高分子，使其(qi)玻璃化轉變溫(wen)度(Tg) 降至37 ℃以下] 和(he)高度(du)水化的凝膠(jiao)層( 高分子(zi)鏈的運(yun)動速率和介質(zhi)的擴散速率(lv)均較(jiao)快)( 圖6)。藥物(wu)的溶解主(zhu)要發(fā)生在水(shui)滲入層和凝(ning)膠層的界面(mian)。片芯(xin)的吸水速率(lv)、高分子(zi)的溶脹(zhang)速率、凝(ning)膠層的厚度(du)和凝(ning)膠強度決定(ding)了片劑(ji)的釋藥(yao)速率。質(zhi)構儀(yi)可同時(shi)進行(xing)介質擴散速(su)率、凝膠層厚度(du)和凝膠(jiao)強度測定，方便(bian)快捷，結果(guo)準確(que)。

2.1 介質擴散速率(lv)和凝(ning)膠層厚度(du)

通常采(cai)用穿刺模式，使(shi)用直徑2 mm的圓柱(zhu)形不(bu)銹鋼探(tan)頭，得到力- 位移(yi)或力- 時間(jian)曲線。根據干片(pian)芯與凝(ning)膠層相界(jie)面處的(de)阻力(li)差異，確定(ding)介質擴(kuo)散速率和凝(ning)膠層厚度。

2.2 凝膠(jiao)強度

骨架中親(qin)水凝膠的(de)強度決定了藥(yao)物釋放的(de)可能機制(zhi)。凝膠強度(du)高，藥(yao)物以擴(kuo)散釋放為主；而(er)凝膠(jiao)強度低，則以擴(kuo)散和溶蝕相(xiang)結合為主(zhu)，且水中溶(rong)解度大(da)的藥(yao)物可能出現突(tu)釋。凝膠強(qiang)度的測定常(chang)用穿刺模式(shi)，使用直徑2或4 mm 柱(zhu)形探頭，或直徑(jing)1.5 mm 的球形(xing)探頭，探頭穿(chuan)刺阻力愈大，則(ze)凝膠強(qiang)度愈大(da)。

3、生物(wu)滯留片的胃腸(chang)道黏附與(yu)釋藥

生物滯留片口(kou)服后在胃(wei)腸道的生物(wu)黏附性、滯(zhi)留性及胃腸運(yun)動擠壓對滯(zhi)留和釋(shi)藥的影(ying)響與制劑療效(xiao)的發(fā)揮有重要(yao)關聯。質(zhi)構儀不僅可(ke)測定黏膜(mo)表面片劑(ji)的黏(nian)附力，還(hai)可模擬胃(wei)腸運(yun)動以研究片(pian)劑受擠壓后(hou)的釋藥情(qing)況。

3.1 黏附強度

山羊胃(wei)黏膜是胃(wei)黏附性(xing)研究(jiu)中常用的黏膜(mo)之一。研究人員(yuan)將2 cm×2 cm 的新鮮山羊(yang)胃黏膜固定于(yu)質構儀組(zu)織夾具(ju)中，黏(nian)膜朝上；用(yong)雙面膠將藥(yao)片固定于(yu)探頭下端。將(jiang)藥片浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸30 s，取出(chu)平衡90 s ；探(tan)頭以0.5 mm/s 速率下(xia)行至藥片接(jie)觸胃(wei)黏膜(mo)表面，施加(jia)10 g 作用力并(bing)維持300 s ；之后探(tan)頭以(yi)0.5 mm/s 速率上行，記(ji)錄藥片與胃黏(nian)膜剝離(li)的力- 時間曲線(xian)，曲線的頂點即(ji)剝離(li)力。結果表(biao)明，當(dang)卡波姆974P 與PEO303 之(zhi)比為75 ∶ 25 時，自制(zhi)阿昔洛韋(wei)胃黏(nian)附片與山(shan)羊胃黏膜的(de)黏附強度大(da)，為(19.3±4.7) g ；而市售速釋(shi)片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提(ti)高處(chu)方中PEO 的(de)用量會降低(di)藥片與(yu)胃黏膜(mo)的黏附力。X 射線(xian)成像結果顯(xian)示，自制(zhi)片經(jing)兔口(kou)服后，可在胃表(biao)面黏(nian)附滯留(liu)8 h。此外，以新鮮的(de)豬腸黏(nian)膜為模型，測得(de)伊曲康唑- 卡(ka)波姆固體(ti)分散微(wei)片的黏(nian)附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬(ni)胃腸機械作用(yong)后片劑的滯留(liu)和釋藥特性

片劑口(kou)服后通(tong)常在(zai)胃和小(xiao)腸的轉運時間(jian)為2 和4 h。餐后人(ren)胃的(de)機械(xie)力約2.0 N，而(er)空腹時人小(xiao)腸的機械(xie)力約(yue)1.2 N。為此(ci)，將釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的(de)藥片從溶出杯(bei)中取出，采用(yong)直徑13 mm 的柱(zhu)形探頭，以2.0 和1.2 N 的(de)作用力(li)分別模(mo)擬人胃和小腸(chang)的收縮力以(yi)擠壓藥(yao)片，再將該片(pian)放回溶出杯中(zhong)繼續(xù)(xu)釋放試驗(yan)。結果顯示，鹽(yan)酸四環(huán)(huan)素-PEO-HPMC- 磷酸(suan)氫鈣- 膠(jiao)體二氧化(hua)硅- 硬脂(zhi)酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水(shui)凝膠骨架(jia)片，釋藥(yao)1 ～ 6 h 時探頭位(wei)移逐(zhu)漸增大至3.5 mm，但8 h 時(shi)探頭(tou)至1.3 mm 即感應不(bu)到作用力，說(shuo)明受擠(ji)壓5 次的藥片失(shi)去機(ji)械強(qiang)度；且釋藥(yao)速率從(cong)6 h 開始加快。同樣(yang)處方比例(li)，當填充劑(ji)為乳糖時(shi)，藥片連(lian)續(xù)受(shou)擠壓3 次就失(shi)去機械強度，從(cong)3 h 開始釋藥(yao)加快(kuai)。兩種藥片(pian)的釋藥(yao)均隨作用(yong)力增大而加快(kuai)。這說(shuo)明水溶(rong)性填充(chong)劑壓制的(de)親水凝膠骨(gu)架片在體內的(de)機械強(qiang)度較不(bu)溶性填充劑小(xiao)。

4、展望

質構儀用(yong)于片劑機械(xie)性能的評價(jia)客觀(guan)、靈敏、準確，其形(xing)變或(huo)力隨時(shi)間和(he)位移的變化曲(qu)線，為片劑的(de)處方研(yan)究、工藝優(yōu)化(hua)、釋放機制(zhi)探討和產品控(kong)制等提(ti)供了(le)科學的指導。質(zhi)構儀與磁(ci)共振成像(xiang)、冷凍(dong)掃描電鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜、激光共(gong)聚焦顯微鏡等(deng)成像方式的聯(lian)用將更有力(li)地闡述片劑的(de)結構與(yu)療效關系。質(zhi)構儀除(chu)用于片劑研究(jiu)和評(ping)價外，還廣(guang)泛用于(yu)評價包衣膜(mo)的楊(yang)氏模量，膠囊劑(ji)的崩(beng)解，乳劑(ji)、乳膏、凝(ning)膠等半固體(ti)制劑(ji)的附著力和(he)內聚力，貼(tie)劑的斷裂(lie)與抗張強(qiang)度，熱熔擠出(chu)條狀固(gu)體分(fen)散體的(de)脆性，及模擬(ni)牙齒對咀(ju)嚼片的(de)咬合(he)滑動。

參考文獻：質構(gou)儀在(zai)片劑研究(jiu)中的應(ying)用進展。中國(guo)醫(yī)藥工(gong)業(yè)雜志(zhi)