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當(dāng)前(qian)位置:首頁(yè)技術(shù)(shu)文章中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的研(yan)究現(xiàn)(xian)狀及展望(wang)

中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及展望(wang)

更新(xin)時(shí)間:2025-10-16點(diǎn)擊次(ci)數(shù):7638

臨方制劑是指(zhi)針對(duì)依據(jù)辨證(zheng)治療需要和(he)藥物性能(neng)所開(kai)具的臨時(shí)(shi)調(diào)配處(chu)方,按照患者(zhe)需要加工成(cheng)不同劑(ji)型的制(zhi)劑。傳(chuan)統(tǒng)中藥臨方(fang)外用(yong)制劑包括(kuo)散劑、軟膏(gao)劑、糊劑、膏(gao)藥、水劑、乳劑及(ji)煙熏劑(ji)等多種劑型,可(ke)用于(yu)治療局(ju)部疾病(bing),如肛瘺術(shù)(shu)后創(chuàng)面[1]、糖尿病(bing)潰瘍足(zu)[2]、銀屑?。?]、濕疹[4]等(deng),同時(shí),在防治(zhi)肺科疾病(bing)如哮喘[5]、過(guo)敏性鼻炎(yan)[6]等方(fang)面亦有顯(xian)著效果,此外(wai),還對(duì)(dui)關(guān)節(jié)(jie)炎[7-8]、癌痛[8]等具有(you)顯著療效。然(ran)而,洗劑、黑膏(gao)藥及(ji)外用(yong)散劑等傳統(tǒng)外(wai)用制劑(ji)存在(zai)載藥量小、生物(wu)利用度低(di)、污染衣物等缺(que)陷,且手工(gong)制備劑量不(bu)精確、工藝粗放(fang),無(wú)法滿足高(gao)質(zhì)量臨方制(zhi)劑的需求(qiu)。

凝膠貼膏劑(ji)又稱(cheng)巴布劑(ji),是以水溶(rong)性高分(fen)子材料為主(zhu)要基(ji)質(zhì),加入藥(yao)物,涂布于無(wú)(wu)紡布上(shang),制成(cheng)的外用制(zhi)劑。目前,在(zai)中藥(yao)新藥開發(fā)中(zhong),已有多(duo)種外用中藥(yao)劑型如散劑、油(you)膏、洗劑(ji)、酊劑(ji)被成功改進(jìn)為(wei)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)[1,9]。凝膠貼(tie)膏劑可容(rong)納中藥粉(fen)末及(ji)提取物,且具(ju)有制(zhi)備工藝相(xiang)對(duì)簡(jiǎn)單(dan)、生產(chǎn)周期短(duan)等優(yōu)點(diǎn)(dian),有望成為中(zhong)藥臨方制劑的(de)候選(xuan)劑型。

本文從(cong)臨方外用(yong)制劑的研(yan)究現(xiàn)狀出發(fā),探(tan)索中藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)發(fā)展(zhan)方向,總結(jié)(jie)歸納中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑型特(te)點(diǎn)、成型關(guān)鍵影(ying)響因素及影響(xiang)規(guī)律,以期通(tong)過對(duì)中藥制劑(ji)原料物理性(xing)質(zhì)的系統(tǒng)性(xing)研究,探尋中藥(yao)外用臨方(fang)制劑的開發(fā)思(si)路,形成成型率(lv)高、制備簡(jiǎn)(jian)單、一(yi)次成(cheng)型周期短、具有(you)普適(shi)性的臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑基(ji)質(zhì)處方及工(gong)藝,為中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的開發(fā)(fa)提供(gong)啟示(shi)。

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1 中藥臨(lin)方外用制劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀及發(fā)展方向(xiang)

1.1 中藥臨方外用(yong)制劑的研(yan)究現(xiàn)狀在臨方(fang)制劑的(de)

實(shí)際應(yīng)用(yong)中,丸(wan)劑、散劑、膏劑應(yīng)(ying)用最(zui)多,顆粒劑、膠(jiao)囊劑、袋(dai)泡茶[10]、合劑(ji)、糖漿劑(ji)[11]、酒劑[12]、外(wai)用貼敷散、外用(yong)膏劑(ji)、栓劑等僅(jin)有少量文獻(xiàn)(xian)報(bào)道。從文獻(xiàn)(xian)報(bào)道來(lái)(lai)看,臨方外(wai)用制劑研(yan)究所占比(bi)例有限,工藝(yi)較為(wei)簡(jiǎn)單[13-14]。鄧丙戌等(deng)[15]報(bào)道(dao),由于(yu)多種(zhong)原因,多年(nian)來(lái)中藥臨方(fang)調(diào)配主要被(bei)應(yīng)用于內(nèi)服中(zhong)藥方面;而(er)對(duì)于外用中藥(yao),尤其對(duì)(dui)于皮膚(fu)病外用中藥(yao)的臨(lin)方調(diào)(diao)配,遠(yuǎn)(yuan)未受(shou)到重(zhong)視。實(shí)際上(shang),由于皮膚病發(fā)(fa)于體表(biao),在治(zhi)療中外(wai)用中藥發(fā)揮(hui)著非常重(zhong)要的作用,如(ru)皮膚病中的(de)皮疹(zhen)類型(xing)眾多,并且在多(duo)種因素(su)(包括發(fā)(fa)病部位、季(ji)節(jié)、性別、年齡、刺(ci)激、過(guo)敏等(deng))的影響下(xia),這些皮疹(zhen)在不斷變(bian)化,特別需要對(duì)(dui)外用(yong)中藥進(jìn)行(xing)臨方調(diào)(diao)配,以適(shi)應(yīng)臨(lin)床中不斷變化(hua)的情況,從(cong)而達(dá)到不(bu)斷提高療(liao)效的目(mu)的。因此,臨方(fang)外用制劑(ji)也應(yīng)受(shou)到重視。遺憾(han)的是,可能由(you)于技術(shù)(shu)及設(shè)備開(kai)發(fā)水平的(de)限制,相對(duì)于(yu)口服制劑,臨(lin)方外用制(zhi)劑的應(yīng)用較(jiao)少。

1.2 中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的發(fā)展方向(xiang) ?

臨方外用制(zhi)劑與中成藥(yao)外用制劑的(de)根本區(qū)別在于(yu)其能滿足患(huan)者個(gè)(ge)性化需(xu)求,達(dá)到“一人一(yi)方一劑”的要(yao)求。在具體制劑(ji)過程中,必須滿(man)足以下(xia)幾個(gè)要求:①小(xiao)批量生產(chǎn),一(yi)般為7 d 或14 d 的處(chu)方用量,遠(yuǎn)低于(yu)大生產(chǎn)(chan)kg 級(jí)用量;②需要一(yi)次成型,因每(mei)位患者的處(chu)方藥味不盡(jin)相同,物料的理(li)化性質(zhì)不一(yi),需操作(zuo)者快速(su)判斷(duan)物料的特(te)性,快速正(zheng)確調(diào)整工藝(yi)參數(shù),一(yi)次成型,沒有大(da)規(guī)模生產(chǎn)的(de)試生產(chǎn)環(huán)節(jié);③加(jia)工周期必須(xu)短,至(zhi)多1~2 d,否則延誤(wu)用藥(yao)時(shí)間。

基于以上的(de)要求,傳統(tǒng)臨方(fang)外用制劑劑(ji)型無(wú)法滿足(zu),且存在一(yi)系列(lie)問題,主要體現(xiàn)(xian)在以下幾(ji)個(gè)方面:①普遍(bian)存在易沾污(wu)衣物、生物利(li)用度低、載藥量(liang)低的缺點(diǎn)(dian),患者(zhe)使用的(de)順應(yīng)性不佳,如(ru)糊劑、油膏等(deng);②存在皮膚(fu)安全(quan)性問(wen)題,主要涉及黑(hei)膏藥、藥油等,以(yi)皮膚系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)(ying)為主,表現(xiàn)(xian)為蕁麻疹、藥(yao)疹等(deng),甚至(zhi)出現(xiàn)呼(hu)吸困難或過(guo)敏性(xing)休克等,也有(you)出現(xiàn)循環(huán)系(xi)統(tǒng)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及消化(hua)系統(tǒng)(tong)等不良反(fan)應(yīng)的報(bào)道;③部(bu)分劑型(xing)工藝復(fù)雜,加工(gong)周期長(zhǎng),如膏藥(yao)的制備(bei)涉及5 個(gè)耗時(shí)(shi)較長(zhǎng)的步(bu)驟,僅去火毒(du)一項(xiàng)就需要(yao)浸泡3~7 d,無(wú)法(fa)快速應(yīng)對(duì)患(huan)者的病情(qing)變化,不符合臨(lin)方制劑快速響(xiang)應(yīng)患者(zhe)需求(qiu)的本質(zhì)要(yao)求。因(yin)此,并非(fei)適用于成(cheng)藥的外用劑型(xing)都適宜開發(fā)為(wei)臨方外用制劑(ji)。然而,凝膠(jiao)貼膏劑(ji)載藥量大、保(bao)濕透氣(qi)性好;皮膚(fu)相容性好(hao),能水(shui)合角(jiao)質(zhì)層,促(cu)進(jìn)藥物透(tou)過,提高生物利(li)用度;可反復(fù)揭(jie)貼,對(duì)衣物(wu)污染少(shao),給藥量可控。同(tong)時(shí),凝膠貼膏(gao)劑的一次成型(xing)性和影響制劑(ji)質(zhì)量的關(guān)(guan)鍵因素基(ji)本清(qing)晰,有(you)條件(jian)形成(cheng)通用處方(fang),通過簡(jiǎn)單的制(zhi)備工(gong)藝及(ji)較短的加工(gong)周期來(lái)獲得(de),可解決目(mu)前中藥臨方(fang)外用制劑的(de)現(xiàn)存問題,是(shi)中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的適(shi)宜劑型。

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2 中藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑制(zhi)備的關(guān)鍵因(yin)素

凝膠貼(tie)膏劑分為(wei)3 層,即背襯層、膏(gao)體層和防黏層(ceng)。背襯層和防(fang)黏層起載(zai)體和保護(hù)(hu)膏體(ti)的作用,而膏體(ti)層為水(shui)溶性高分(fen)子骨(gu)架結(jié)構(gòu)(gou),由基質(zhì)和藥(yao)物組成,在使(shi)用過程中產(chǎn)(chan)生黏性,與(yu)皮膚緊密貼合(he),是凝膠貼膏(gao)劑的(de)主要組成部(bu)分。根據(jù)(ju)原料藥(yao)性質(zhì)對(duì)(dui)基質(zhì)的配方(fang)、比例(li)進(jìn)行調(diào)整是(shi)通用處方研(yan)究的核心,對(duì)(dui)凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)的成(cheng)型起關(guān)鍵影響(xiang)。目前,對(duì)(dui)中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的研(yan)究較少(shao),可在現(xiàn)(xian)有中(zhong)藥凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基質(zhì)研究(jiu)上尋找(zhao)規(guī)律,以指導(dǎo)(dao)中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑通用(yong)處方的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)性的影響(xiang)

臨方凝膠(jiao)貼膏劑的輔(fu)料組成(cheng)包括基質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)劑、交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)劑(ji),視原料藥的理(li)化性質(zhì)可增(zeng)加增黏劑(ji)、螯合(he)劑、促透劑等。通(tong)用處方(fang)基質(zhì)的配方、比(bi)例選擇應(yīng)以生(sheng)產(chǎn)的順(shun)利進(jìn)行及制(zhi)劑具有(you)良好(hao)的黏著力、含水(shui)量和機(jī)械強(qiáng)度(du)為導(dǎo)向。此外(wai),為響應(yīng)(ying)臨方(fang)制劑(ji)快速成(cheng)型的需(xu)求,交聯(lián)速度(du)應(yīng)比普通(tong)凝膠貼膏劑更(geng)快。

凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)(zhi)材料包括聚(ju)丙烯酸鈉、聚(ju)乙烯醇、殼聚(ju)糖、卡波姆等,其(qi)中,聚(ju)丙烯酸鈉(na)是中藥(yao)凝膠貼膏劑(ji)的zui常用基質(zhì)(zhi)材料,其操(cao)作性更好(hao),分子結(jié)(jie)構(gòu)為大分(fen)子鏈(lian)狀,與小分子(zi)多羥基(ji)交聯(lián)劑結(jié)合(he)形成(cheng)立體網(wǎng)(wang)狀結(jié)(jie)構(gòu),具有載(zai)藥作用,推(tui)薦其作為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑通用處(chu)方的(de)基質(zhì)材料。以(yi)聚丙(bing)烯酸鈉作(zuo)為基質(zhì)的凝膠(jiao)貼膏本質(zhì)(zhi)上是交聯(lián)型(xing)凝膠,用量過多(duo)時(shí),膏體可能(neng)交聯(lián)(lian)過度,黏(nian)性會(huì)顯(xian)著降(jiang)低甚至沒有黏(nian)性;若用量(liang)不足(zu),則內(nèi)聚(ju)力不夠,易導(dǎo)致(zhi)揭貼后有殘(can)留。同一種(zhong)類交聯(lián)材料的(de)不同型號(hào)也會(huì)(hui)對(duì)基質(zhì)(zhi)成型造成(cheng)影響,通過比較(jiao)聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同(tong)種類(lei)不同(tong)分子(zi)量的基(ji)質(zhì)材(cai)料可知,羧基含(han)量更多的(de)NP-800 交聯(lián)(lian)固化(hua)速度更快(kuai),黏性更高[16],但同(tong)時(shí)更容易(yi)導(dǎo)致局部交(jiao)聯(lián)過快(kuai)、交聯(lián)(lian)不均勻,出現(xiàn)(xian)結(jié)團(tuán)(tuan)現(xiàn)象。由于臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑需要適(shi)用于(yu)更多種(zhong)類、不同物性原(yuan)料藥的需求,故(gu)建議選用(yong)固化速(su)度適中的(de)NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)(zhi)材料。

甘羥(qiang)鋁、氫氧(yang)化鋁、氯(lv)化鋁(lv)等作為交聯(lián)劑(ji)提供(gong)Al3+,與基質(zhì)材料中(zhong)的羧基、羥基(ji)發(fā)生交聯(lián),形(xing)成交聯(lián)型(xing)基質(zhì)[17]。隨著交聯(lián)(lian)劑用量增加,交(jiao)聯(lián)作用增(zeng)強(qiáng),膏(gao)體內(nèi)(nei)聚力和初黏力(li)均增(zeng)大,但交聯(lián)劑用(yong)量過多會(huì)(hui)導(dǎo)致交聯(lián)過(guo)度,使內(nèi)聚力過(guo)大,膏體黏(nian)附性降低,甚至(zhi)無(wú)黏性,而交聯(lián)(lian)劑用量(liang)過少則交聯(lián)不(bu)*,膏體內(nèi)(nei)聚力差,易出現(xiàn)(xian)爛膏[16]。*等[18]對(duì)(dui)氯化鋁、甘(gan)羥鋁和(he)氫氧化鋁3 種交(jiao)聯(lián)劑進(jìn)行優(yōu)(you)選,在(zai)不添加填(tian)充劑的條(tiao)件下,三者的交(jiao)聯(lián)速度依次降(jiang)低、強(qiáng)度依(yi)次降低,且(qie)氫氧(yang)化鋁組和氯(lv)化鋁組基質(zhì)(zhi)的均勻性明(ming)顯低于甘羥鋁(lv)組,表現(xiàn)出基質(zhì)(zhi)偶有結(jié)塊,不符(fu)合臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)應(yīng)用需求,因此(ci)推薦(jian)選用甘羥(qiang)鋁作為交聯(lián)(lian)劑。

鋁離子具(ju)有路易(yi)斯(Lewis)酸(suan)的行(xing)為特征,易與中(zhong)性(H2O)或陰離(li)子(OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等)分子配位(wei)形成絡(luò)合物(wu),絡(luò)合物越穩(wěn)(wen)定,鋁(lv)離子越不易從(cong)絡(luò)合物(wu)中解離出(chu)來(lái),凝膠體系(xi)的交聯(lián)速度(du)越慢。這說明凝(ning)膠基質(zhì)的交聯(lián)(lian)反應(yīng)不是勻(yun)速完(wan)成的,局部交(jiao)聯(lián)速度過(guo)快會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體(ti)流動(dòng)性變差(cha),使涂布(bu)厚度不均勻,甚(shen)至無(wú)法涂(tu)布。這對(duì)需要(yao)快速成型(xing)的臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑而言無(wú)(wu)疑是(shi)最大的(de)制劑困難(nan),實(shí)踐中(zhong)可以通過調(diào)節(jié)(jie)體系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)的(de)作用。目前,凝膠(jiao)貼膏劑常用的(de)pH 值調(diào)節(jié)(jie)劑有酒石(shi)酸、乳酸、蘋果酸(suan)和檸檬酸,對(duì)(dui)應(yīng)的交聯(lián)(lian)速度由快(kuai)到慢排序依次(ci)為酒石酸(suan)>乳酸>蘋(ping)果酸>檸檬酸[19]。加(jia)入調(diào)節(jié)劑會(huì)降(jiang)低凝膠基質(zhì)(zhi)的彈性,彈性降(jiang)低程度與(yu)調(diào)節(jié)(jie)劑化(hua)學(xué)結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基與羧基的(de)個(gè)數(shù)比(-COO-/-OH)有關(guān)(guan)。在比(bi)值不等(deng)的情(qing)況下,羥(qiang)基與羧(suo)基個(gè)數(shù)比越大(da),凝膠基質(zhì)彈(dan)性下降越小(xiao)[19]。因此,推(tui)薦羥基與羧基(ji)個(gè)數(shù)(shu)比最大、交聯(lián)速(su)度最(zui)快的(de)酒石酸作(zuo)為臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑,以降低(di)環(huán)境的(de)酸性,加快(kuai)交聯(lián)反應(yīng)(ying)速度(du)。針對(duì)這一(yi)問題,除了(le)調(diào)整基(ji)質(zhì)的pH 值,還可加(jia)入螯合劑(ji)乙二胺(an)四乙酸(EDTA),通(tong)過其與部(bu)分游離(li)的鋁離子螯(ao)合來(lái)降低反(fan)應(yīng)速率,使(shi)固化時(shí)間與(yu)生產(chǎn)(chan)工藝相(xiang)適應(yīng),從(cong)而保證充足的(de)涂布時(shí)間(jian)[20-21]。加入中藥(yao)浸膏(gao)后的基(ji)質(zhì),其初黏(nian)性、持黏性(xing)均弱于空(kong)白基(ji)質(zhì),故必要時(shí)(shi)需要額外添加(jia)增黏劑。然(ran)而,不同種(zhong)類的增黏劑其(qi)增黏效果不同(tong),如:卡波(bo)姆作增黏劑的(de)基質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨(sui)其用量的(de)增加而先增加(jia)后減小(xiao)的趨勢(shì)[18];以聚乙(yi)烯吡(bi)咯烷酮(PVP)K30作(zuo)增黏劑的基質(zhì)(zhi),其用量越大(da),黏性越(yue)大,但用量過大(da)則會(huì)導(dǎo)致膏(gao)體殘(can)留[21]。

2.2 原料(liao)藥對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性的影響(xiang)

原料(liao)藥的復(fù)(fu)雜性是臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)區(qū)別于(yu)普通凝(ning)膠貼膏(gao)劑的特征(zheng)所在,也是臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的主要(yao)制劑難點(diǎn)(dian)。這意(yi)味著(zhe)無(wú)基質(zhì)處方篩(shai)選的預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)在通用基質(zhì)(zhi)處方的基(ji)礎(chǔ)上(shang)僅能作較小(xiao)調(diào)整,須(xu)快速成(cheng)型,且(qie)一次成型率高(gao)。所載(zai)藥物會(huì)對(duì)一(yi)次成型率(lv)造成巨(ju)大影響(xiang),其形式(shi)有三,包括原生(sheng)藥粉、浸(jin)膏或兩者(zhe)同時(shí)(shi)存在,3 種形式均(jun)可在結(jié)(jie)合臨床(chuang)需求(qiu)的前提(ti)下應(yīng)用于(yu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)。凝膠貼膏(gao)劑所載藥物(wu)會(huì)對(duì)其(qi)凝膠骨架的(de)完整性(xing)造成(cheng)較大(da)影響(xiang),表現(xiàn)為載藥(yao)凝膠貼膏(gao)劑的黏(nian)彈性稍遜(xun)于空(kong)白基質(zhì),保水性(xing)也有所(suo)降低,儲(chǔ)存(cun)中易吸水導(dǎo)(dao)致黏(nian)度降低[22]。

原生(sheng)藥粉可(ke)作為基質(zhì)填(tian)充劑,其效果(guo)與其他填(tian)充劑無(wú)(wu)明顯差異(yi)。這提示原生(sheng)藥粉在實(shí)(shi)際運(yùn)用中(zhong)具有(you)“藥輔合一”的(de)特性,可作填(tian)充劑,且(qie)可作(zuo)為藥物成分(fen)與中藥浸膏(gao)形成(cheng)雙儲(chǔ)(chu)庫(kù),即在第一儲(chǔ)(chu)庫(kù)中藥浸膏的(de)濃度降低后,中(zhong)藥細(xì)粉被制劑(ji)中的水(shui)分提取出(chu)有效部位來(lái)(lai)不斷彌補(bǔ)(bu)濃度,從而延長(zhǎng)(zhang)藥物(wu)作用時(shí)間(jian)[23]。然而(er),由于(yu)原生(sheng)藥粉的吸濕(shi)性,可能(neng)會(huì)導(dǎo)致(zhi)載有中藥細(xì)粉(fen)的臨方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)品中帶有(you)較多氣泡,引(yin)起皮(pi)膚黏著性和(he)活動(dòng)關(guān)節(jié)(jie)追隨性不(bu)佳[24],這(zhe)可能(neng)會(huì)為(wei)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑實(shí)(shi)際應(yīng)用帶來(lái)一(yi)定的(de)困難。

中藥浸膏成分(fen)復(fù)雜,其理(li)化性(xing)質(zhì)(如極性、溶解(jie)性、揮發(fā)性、pH 值(zhi)等)存在較大差(cha)異[20],對(duì)(dui)最終凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型具有重要(yao)影響。首先,基質(zhì)(zhi)與浸(jin)膏間(jian)的合理配比(bi)對(duì)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的成型(xing)有重大影響:加(jia)入浸膏量(liang)過多(duo)時(shí),交聯(lián)反(fan)應(yīng)時(shí)間較(jiao)長(zhǎng),基質(zhì)成型(xing)較慢,且會(huì)有(you)少量的藥液滲(shen)出膜面,影響最(zui)終產(chǎn)品的成(cheng)型[18]。因(yin)此,在保(bao)證制(zhi)劑成型(xing)的條件下(xia),為了滿足臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)快速成(cheng)型的(de)需求,其最(zui)大載藥(yao)量應(yīng)在20%~25%[21,25],中藥(yao)浸膏的相(xiang)對(duì)密度應(yīng)(ying)為1.2(20 ℃)左右[21,25],此時(shí)(shi)的凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性良好,可分(fen)散均勻[26]。在(zai)成型過程中(zhong),浸膏(gao)稠度過(guo)大可能(neng)會(huì)導(dǎo)致(zhi)分散(san)困難、結(jié)團(tuán)等影(ying)響膏體含量(liang)均勻性的制(zhi)劑難題,可(ke)通過適當(dāng)加入(ru)液體石蠟或(huo)提高(gao)甘油含量,從而(er)降低涂(tu)布黏稠度,保障(zhang)膏體的均勻(yun)性和延展(zhan)性[27]。

由于凝膠(jiao)貼膏劑的(de)成型(xing)過程是一(yi)個(gè)持續(xù)的化學(xué)(xue)反應(yīng)過(guo)程,中藥浸(jin)膏的(de)化學(xué)性質(zhì)對(duì)(dui)最終成(cheng)型的影(ying)響甚至超過(guo)載藥(yao)量、相(xiang)對(duì)密度、稠度等(deng)物理(li)性質(zhì)(zhi)。在儲(chǔ)存過程(cheng)中,載有(you)中藥浸膏的(de)凝膠貼(tie)膏劑會(huì)出現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減小或(huo)膏體黏(nian)性變(bian)大而難以(yi)揭開防黏(nian)層等(deng)問題,這可能(neng)要?dú)w因(yin)于中藥浸膏(gao)與空白基質(zhì)(zhi)中的Al3+、羧(suo)基、螯合(he)劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生(sheng)了反應(yīng)[20]。由(you)于凝膠(jiao)骨架材(cai)料只有在酸(suan)性環(huán)境(jing)下才會(huì)(hui)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)(ying)[19],故而制備凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)會(huì)添(tian)加一(yi)定量(liang)的酒石(shi)酸等調(diào)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)境(jing)的pH 值(zhi)。當(dāng)原料藥(yao)含酸性成分時(shí)(shi),可減(jian)少酒石酸(suan)等的添加(jia)量,從而(er)有利于凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型。但過酸的(de)中藥如酸棗(zao)仁、五(wu)味子等,會(huì)(hui)導(dǎo)致體(ti)系pH 值偏低,基(ji)質(zhì)交(jiao)聯(lián)固化(hua)速度過快(kuai),進(jìn)而出現(xiàn)(xian)局部交聯(lián)不均(jun)勻的現(xiàn)象,影(ying)響凝膠貼膏劑(ji)的剝(bo)離強(qiáng)度[19]。因此(ci),處方中(zhong)含有此類(lei)過酸原料藥(yao)的臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑應(yīng)視情況調(diào)(diao)整干燥熟(shu)化溫度,適當(dāng)延(yan)長(zhǎng)熟化時(shí)間[28-29],以(yi)滿足臨方制劑(ji)快速成型的(de)要求。亦可(ke)通過(guo)添加(jia)螯合(he)劑,與交聯(lián)(lian)劑中部(bu)分游(you)離的鋁離子(zi)螯合,從而(er)降低(di)反應(yīng)速率,較好(hao)解決此(ci)類酸性中(zhong)藥原料藥的問(wen)題。

當(dāng)處方(fang)中有人參(can)、三七等富含(han)皂苷類成(cheng)分的中藥原料(liao)藥時(shí),不(bu)同入藥形式(shi)對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)成型性具(ju)有不(bu)同的影響(xiang)。當(dāng)以(yi)原生(sheng)藥粉入藥時(shí)(shi),因其吸濕性、比(bi)表面(mian)積大,易造成膏(gao)體的含(han)水量波(bo)動(dòng)和pH 值變化(hua),從而影(ying)響膏體黏性[30];以(yi)浸膏入藥(yao)時(shí),皂苷類(lei)成分溶于水(shui)后會(huì)形成(cheng)肥皂泡沫狀,使(shi)凝膠貼膏(gao)劑基(ji)質(zhì)蓬松而多(duo)泡,不利于涂布(bu)或影(ying)響制劑(ji)的外觀。同時(shí)(shi),皂苷類成分在(zai)高溫下不(bu)穩(wěn)定,會(huì)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的成型(xing)造成一定的困(kun)難[25]。針(zhen)對(duì)這種情況,目(mu)前有效的解決(jue)辦法是加入適(shi)量氮酮或表面(mian)活性劑,起到消(xiao)泡作(zuo)用[31]。

當(dāng)處方(fang)中有富(fu)含脂肪油(you)的中藥原料藥(yao)時(shí),由于凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的水(shui)溶性(xing)較強(qiáng)(qiang),在長(zhǎng)期保存(cun)過程中會(huì)(hui)因油脂(zhi)和膏體互(hu)溶性(xing)差而溢(yi)出藥液(ye)。根據(jù)目(mu)前凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)研究,尚無(wú)通(tong)過改變基質(zhì)處(chu)方來(lái)改善這一(yi)現(xiàn)象(xiang)的解決(jue)方案,或可(ke)選用(yong)由液(ye)體石蠟與聚(ju)乙烯(xi)或脂(zhi)肪油與(yu)膠體硅或(huo)鋁皂、鋅皂等(deng)構(gòu)成的(de)油性凝膠基質(zhì)(zhi)作為(wei)基質(zhì)材料[32]。

2.3 中間體物性參(can)數(shù)對(duì)臨方凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型性的影響

凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)機(jī)(ji)制包(bao)括交(jiao)聯(lián)過程中金屬(shu)離子與凝膠骨(gu)架所形成(cheng)絡(luò)合(he)物的穩(wěn)定性、解(jie)離速度(du)、交聯(lián)速度、交(jiao)聯(lián)程度及各(ge)類成分在交(jiao)聯(lián)過程中所(suo)表現(xiàn)(xian)的行為特點(diǎn)(dian)。簡(jiǎn)單依靠《藥典(dian)》中所規(guī)定的(de)包括含膏量、賦(fu)形性、黏附力(li)、含量均勻度(du)在內(nèi)(nei)的檢測(cè)項(xiàng)目,無(wú)(wu)法及時(shí)調(diào)整(zheng)凝膠貼膏(gao)劑的制備處方(fang)及工藝,因(yin)此,可以引入新(xin)的物性(xing)評(píng)價(jià)(jia)方法,通過評(píng)(ping)價(jià)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑涂布前膏體(ti)的物理性(xing)質(zhì),從而(er)對(duì)處(chu)方及(ji)工藝做出合(he)理的調(diào)整。

黏彈(dan)性是高分子材(cai)料的(de)重要特征,凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)作為一(yi)種高分子(zi)材料,其黏彈(dan)性可通(tong)過流(liu)變學(xué)測(cè)試快(kuai)速評(píng)(ping)價(jià)。流變(bian)學(xué)測(cè)試可(ke)迅速和精確地(di)反映凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)的內(nèi)部(bu)行為(wei),通過振幅掃(sao)描測(cè)試,評(píng)估(gu)基質(zhì)(zhi)的線性(xing)黏彈(dan)區(qū)(LVE),并可引入(ru)儲(chǔ)存模量(liang)G′、損耗模(mo)量G″、復(fù)模量G*和阻(zu)尼因子(zi)tanδ 等流變(bian)學(xué)指標(biāo)對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)中間體(ti)進(jìn)行評(píng)價(jià)。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝膠貼(tie)膏劑的彈(dan)性和黏性,G*表(biao)現(xiàn)其整體黏彈(dan)性,并指示凝(ning)膠強(qiáng)度及(ji)其聚合物分子(zi)的糾纏密(mi)度[33],阻尼(ni)因子(zi)tanδ 則可指示(shi)是否交聯(lián)(lian)及凝膠貼(tie)膏劑的柔(rou)軟程度(du)[19,33]。各流(liu)變參數(shù)測(cè)試(shi)方法簡(jiǎn)便(bian)快速,且(qie)能根(gen)據(jù)參數(shù)快速(su)調(diào)整(zheng)處方(fang)及工藝,有利于(yu)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)快速制備。此(ci)外,食(shi)品工(gong)程中常(chang)用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對(duì)高分(fen)子材(cai)料進(jìn)(jin)行評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)所(suo)得的(de)質(zhì)構(gòu)特(te)性屬(shu)于機(jī)械和(he)流變學(xué)的物理(li)性質(zhì),對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的(de)物性評(píng)價(jià)(jia)有一定(ding)指導(dǎo)(dao)意義,可借鑒的(de)質(zhì)構(gòu)(gou)參數(shù)包括硬(ying)度、黏附性、彈性(xing)、內(nèi)聚性(xing)等。

2.4 工藝對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性的影(ying)響

凝膠貼膏劑(ji)的制備工藝包(bao)括前處理、混合(he)、涂布(bu)、靜置熟化,每一(yi)步都可影響成(cheng)品的最終效(xiao)果。為保證臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的穩(wěn)定性,除(chu)應(yīng)確定(ding)臨方凝膠貼(tie)膏劑的通用處(chu)方,還(hai)應(yīng)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的制備工藝(yi)。

物料添加(jia)順序和(he)禁忌會(huì)影(ying)響膏體(ti)的固化成型(xing)。制備(bei)中,應(yīng)分別(bie)混合均勻水相(xiang)、油相,視藥(yao)物的相容性(xing)將其混入水(shui)相或油相,再將(jiang)水相倒入油(you)相,充分(fen)攪拌均(jun)勻,趁熱均勻涂(tu)布。適(shi)宜的物料(liao)添加順序利于(yu)膏體的(de)攪拌(ban)和涂(tu)布,無(wú)拉絲、氣泡(pao)少則(ze)制得的凝膠(jiao)貼膏表面(mian)平整光滑、富有(you)彈性、黏(nian)性適中[31]?;旌?he)順序的禁(jin)忌包括:不能直(zhi)接混(hun)合基質(zhì)材料與(yu)水,這一(yi)行為(wei)將導(dǎo)致形成(cheng)團(tuán)塊,基質(zhì)材(cai)料外出(chu)形成一層(ceng)致密的膜,使(shi)基質(zhì)混合失(shi)??;甘油與水不(bu)能同(tong)時(shí)加(jia)入,否則將導(dǎo)致(zhi)不溶團(tuán)塊的產(chǎn)(chan)生[20]。由于(yu)基質(zhì)黏性(xing)大,基質(zhì)(zhi)混合后極易產(chǎn)(chan)生氣泡等現(xiàn)(xian)象。制備過(guo)程中需控制(zhi)適宜的攪拌速(su)度、攪(jiao)拌時(shí)間(jian),并保持同(tong)一攪拌方向(xiang),以降低膏(gao)體產(chǎn)(chan)生氣泡的概(gai)率。攪拌速度過(guo)快易產(chǎn)(chan)生大氣泡,使(shi)成品外觀均一(yi)性不佳,剪(jian)切力過(guo)大易造(zao)成高分子鏈(lian)斷裂,使機(jī)(ji)械強(qiáng)度不(bu)足,膏(gao)體附(fu)著力(li)不足[34];而(er)攪拌(ban)速度過慢則(ze)凝膠貼膏(gao)劑不(bu)易混(hun)合均(jun)勻[30,35]。綜(zong)合各文獻(xiàn)描(miao)述來(lái)看(kan),目前實(shí)驗(yàn)(yan)室等小(xiao)規(guī)模制備臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑時(shí),可將(jiang)攪拌速度控(kong)制在30~60 r/min,并根據(jù)(ju)藥量和藥(yao)物性質(zhì),在此范(fan)圍內(nèi)(nei)做出調(diào)整(zheng)[35]。攪拌(ban)溫度(du)對(duì)膏劑(ji)質(zhì)量(liang)也有一定(ding)的影響,溫(wen)度高,膏體形變(bian)較快,易(yi)于混合,能使膏(gao)體中(zhong)各組分均勻分(fen)布,易于涂布(bu),溫度太高(gao)又會(huì)使(shi)膏體黏性下(xia)降,故攪拌溫度(du)應(yīng)控制(zhi)在<60 ℃,以50 ℃為宜[25]。

即使是同一(yi)藥物處方,不同(tong)批次間的(de)涂布時(shí)間、晾(liang)干時(shí)長(zhǎng)、蓋膜(mo)時(shí)間等參數(shù)(shu)的不同,都(dou)會(huì)導(dǎo)致(zhi)凝膠貼(tie)膏劑中的水分(fen)流失有差異(yi)[20],因此制備臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)時(shí),要確(que)保涂布的各(ge)參數(shù)一致(zhi)。靜置過程中,將(jiang)背襯層朝上(shang)可以縮短干(gan)燥時(shí)間,并需要(yao)根據(jù)(ju)藥物(wu)處方中各成分(fen)的物化性質(zhì)(zhi)調(diào)整(zheng)適宜的熟化(hua)溫度和濕度。推(tui)薦在(zai)25 ℃左右溫度較低(di)的環(huán)境下靜(jing)置熟化,這(zhe)樣得到的膏體(ti)柔軟、初黏(nian)力較(jiao)好,膏(gao)面較光(guang)滑,且(qie)使用后無(wú)殘留(liu)或殘留較少(shao)[34],過高的(de)熟化(hua)溫度可導(dǎo)致失(shi)水過多,出現(xiàn)皮(pi)膚追隨性(xing)差、初黏力(li)和持(chi)黏力降低(di)的現(xiàn)象(xiang)。不同(tong)相對(duì)濕度的(de)比較(jiao)研究發(fā)現(xiàn),低濕(shi)環(huán)境的(de)靜置時(shí)間(jian)更短(duan),但會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體(ti)邊緣與中間干(gan)燥程度不一致(zhi)的現(xiàn)象;高(gao)濕環(huán)境靜置則(ze)膏體難以成型(xing),易出現(xiàn)膏面爛(lan)面、蓋襯與(yu)膏體難以分(fen)離的現(xiàn)象[34]。加水(shui)混合時(shí)易產(chǎn)(chan)生團(tuán)塊,針對(duì)(dui)這一技術(shù)(shu)困難(nan),李慧敏等[20]研究(jiu)發(fā)現(xiàn),放置幾(ji)小時(shí)(shi)后再進(jìn)行攪(jiao)拌可以混合均(jun)勻。目前,當(dāng)(dang)其他步驟(zhou)出現(xiàn)不(bu)溶團(tuán)塊時(shí),仍沒(mei)有較(jiao)好的補(bǔ)救(jiu)措施,需(xu)要重新制備(bei)。縱切凝膠貼膏(gao)劑時(shí)如(ru)果出(chu)現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)(xian)象,導(dǎo)致藥膏(gao)邊緣呈鋸齒(chi)狀,其原因(yin)可能是膏體(ti)沒有剛性或黏(nian)稠度高(gao)。此問題可通過(guo)調(diào)整基(ji)質(zhì)處(chu)方或成型凝膠(jiao)貼膏劑切割的(de)刀具設(shè)計(jì)(ji)來(lái)解決[30]。

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3 小結(jié)與展望(wang)

中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑多以原生藥(yao)粉、浸(jin)膏入藥,制(zhi)劑原料的(de)理化性質(zhì)及(ji)混合均勻度是(shi)決定(ding)其成型工(gong)藝成功的(de)兩大關(guān)鍵因(yin)素。面對(duì)各(ge)種不同臨床用(yong)途的中藥(yao)處方(fang),需要(yao)根據(jù)藥(yao)物的物性特點(diǎn)(dian)結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)性質(zhì)設(shè)(she)計(jì)系列通用(yong)基質(zhì)(zhi)處方,以方便質(zhì)(zhi)量控制和個(gè)(ge)性化(hua)給藥。因(yin)此,在建立原(yuan)料藥和輔(fu)料的物性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)(ju)庫(kù)的基礎(chǔ)(chu)上,應(yīng)探(tan)討“原料理化性(xing)質(zhì)-成型工(gong)藝-制劑質(zhì)量”三(san)者之間的相關(guān)(guan)性,根(gen)據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)信息調(diào)(diao)整輔(fu)料及工藝(yi)參數(shù)(shu),實(shí)現(xiàn)無(wú)需預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)(yan)、快速(su)成型且具有高(gao)載藥量的目(mu)標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著方多量少(shao),手工(gong)制備和大(da)型機(jī)械(xie)制備都無(wú)(wu)法*契合其需求(qiu)。目前標(biāo)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備自動(dòng)化(hua)程度(du)低,故需要開(kai)發(fā)小型自動(dòng)(dong)化生產(chǎn)設(shè)(she)備,但具體問題(ti)體現(xiàn)在藥(yao)膜涂(tu)層存在氣泡(pao)、藥膏涂布不(bu)均勻、縱(zong)切時(shí)膏體溢(yi)出、藥膏(gao)邊緣呈鋸(ju)齒形(xing)等[36]。缺(que)乏規(guī)格合適的(de)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)(she)備將大大制(zhi)約臨方(fang)外用制劑(ji)的發(fā)(fa)展,故可(ke)將自主研發(fā)(fa)核心(xin)設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)有大(da)型設(shè)(she)備雙線(xian)并進(jìn),實(shí)現(xiàn)(xian)小規(guī)模(mo)的機(jī)械(xie)化生產(chǎn),從(cong)而提高制(zhi)備效率,保證質(zhì)(zhi)量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半固體(ti)制劑,其(qi)含水(shui)量高(gao),加載(zai)藥物后容易發(fā)(fa)生霉變(bian),添加適量的抑(yi)菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿足(zu)D 級(jí)潔凈要求等(deng)手段(duan)可保證(zheng)大部分(fen)臨方外用(yong)制劑(ji)的用藥安全需(xu)求。目前,臨方(fang)制劑都缺乏(fa)相應(yīng)(ying)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范和質(zhì)(zhi)量標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)當(dāng)(dang)參考現(xiàn)(xian)行中(zhong)成藥制(zhi)劑的(de)生產(chǎn)規(guī)范(fan),結(jié)合臨方(fang)制劑的(de)特點(diǎn),建立中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之,凝膠貼膏(gao)劑作為一(yi)種新型制劑(ji),具有載(zai)藥量高(gao)、使用方便、藥(yao)效持久(jiu)等優(yōu)點(diǎn),符合中(zhong)醫(yī)藥臨床診(zhen)療需求。目(mu)前,中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的開發(fā)(fa)還處(chu)于初級(jí)階段,開(kai)發(fā)時(shí)應(yīng)注重(zhong)對(duì)原料藥理化(hua)性質(zhì)(zhi)、工藝參數(shù)(shu)的系統(tǒng)研究與(yu)分析,選(xuan)擇適宜的輔料(liao)種類和規(guī)格,確(que)定普適性處方(fang)及工藝,研發(fā)(fa)小型自(zi)動(dòng)化設(shè)備(bei)。在提升(sheng)凝膠貼膏劑的(de)制備工藝與質(zhì)(zhi)量的同時(shí),進(jìn)(jin)一步擴(kuò)大該(gai)制劑的臨(lin)床應(yīng)(ying)用領(lǐng)域,助力(li)臨方制劑(ji)技術(shù)發(fā)展。

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資料(liao)來(lái)源:項(xiàng)金曦(xi),朱森發(fā)(fa),林曉,張(zhang)磊,洪燕龍(long),沈嵐。中(zhong)藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑的(de)研究現(xiàn)狀及展(zhan)望。上海中(zhong)醫(yī)藥大學(xué)學(xué)(xue)報(bào)。2022年(nian)。

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