臨方制劑(ji)是指針(zhen)對(duì)依(yi)據(jù)辨證治療需(xu)要和藥物(wu)性能所(suo)開具的臨時(shí)(shi)調(diào)配處方，按(an)照患者(zhe)需要加工成(cheng)不同(tong)劑型的(de)制劑。傳統(tǒng)中藥(yao)臨方(fang)外用制(zhi)劑包括散劑(ji)、軟膏劑、糊(hu)劑、膏藥、水劑、乳(ru)劑及煙熏劑(ji)等多種劑(ji)型，可用于治(zhi)療局部疾(ji)病，如肛(gang)瘺術(shù)后(hou)創(chuàng)面［1］、糖尿病潰(kui)瘍足［2］、銀(yin)屑病(bing)［3］、濕疹［4］等，同時(shí)(shi)，在防治肺(fei)科疾(ji)病如哮喘［5］、過(guò)(guo)敏性(xing)鼻炎(yan)［6］等方面亦有(you)顯著效果，此(ci)外，還對(duì)(dui)關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌(ai)痛［8］等具有顯著(zhu)療效。然而(er)，洗劑、黑(hei)膏藥(yao)及外用散劑等(deng)傳統(tǒng)(tong)外用制劑存(cun)在載藥量小、生(sheng)物利(li)用度(du)低、污染衣物(wu)等缺陷，且手工(gong)制備劑量(liang)不精確、工(gong)藝粗放，無(wú)法(fa)滿足高質(zhì)量(liang)臨方(fang)制劑(ji)的需(xu)求。

凝膠貼膏劑(ji)又稱巴布(bu)劑，是以(yi)水溶(rong)性高分(fen)子材(cai)料為主(zhu)要基質(zhì)，加(jia)入藥物，涂布于(yu)無(wú)紡布上，制成(cheng)的外用(yong)制劑。目前，在中(zhong)藥新藥(yao)開發(fā)中，已(yi)有多種外用中(zhong)藥劑型(xing)如散劑(ji)、油膏、洗劑(ji)、酊劑被成(cheng)功改進(jìn)為凝膠(jiao)貼膏劑(ji)［1，9］。凝膠貼膏劑可(ke)容納中藥粉(fen)末及提取物(wu)，且具有(you)制備工藝相對(duì)(dui)簡(jiǎn)單(dan)、生產(chǎn)(chan)周期短等優(yōu)點(diǎn)(dian)，有望成為中(zhong)藥臨方制(zhi)劑的候選劑型(xing)。

本文從臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀出發(fā)，探(tan)索中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)發(fā)展(zhan)方向，總結(jié)歸納(na)中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點(diǎn)、成型(xing)關(guān)鍵影(ying)響因(yin)素及影響(xiang)規(guī)律，以期(qi)通過(guò)對(duì)中藥制(zhi)劑原料物理(li)性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)性研(yan)究，探尋中藥外(wai)用臨方制劑的(de)開發(fā)(fa)思路(lu)，形成成(cheng)型率高、制(zhi)備簡(jiǎn)(jian)單、一(yi)次成型周期短(duan)、具有普適性(xing)的臨方凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)處方及(ji)工藝(yi)，為中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)開發(fā)提供啟示(shi)。

?

1 中藥臨方外(wai)用制劑(ji)的研究(jiu)現(xiàn)狀及(ji)發(fā)展方向

1.1 中藥臨方外用(yong)制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀在(zai)臨方制劑(ji)的

實(shí)際(ji)應(yīng)用(yong)中，丸(wan)劑、散劑、膏劑應(yīng)(ying)用最多(duo)，顆粒劑、膠囊(nang)劑、袋泡茶(cha)［10］、合劑、糖(tang)漿劑(ji)［11］、酒劑［12］、外(wai)用貼敷散、外(wai)用膏(gao)劑、栓劑等(deng)僅有少量文(wen)獻(xiàn)報(bào)道。從文獻(xiàn)(xian)報(bào)道來(lái)看，臨方(fang)外用制(zhi)劑研究所(suo)占比例(li)有限，工藝較(jiao)為簡(jiǎn)單［13-14］。鄧丙戌(xu)等［15］報(bào)道，由于(yu)多種原因，多(duo)年來(lái)(lai)中藥臨(lin)方調(diào)配(pei)主要被應(yīng)(ying)用于內(nèi)服中(zhong)藥方面；而對(duì)(dui)于外用(yong)中藥，尤其對(duì)(dui)于皮膚病外(wai)用中(zhong)藥的臨(lin)方調(diào)配(pei)，遠(yuǎn)未受到重(zhong)視。實(shí)際上(shang)，由于皮膚病發(fā)(fa)于體(ti)表，在治療中外(wai)用中藥(yao)發(fā)揮著非常重(zhong)要的作(zuo)用，如(ru)皮膚(fu)病中(zhong)的皮(pi)疹類型眾多(duo)，并且在多種因(yin)素（包括發(fā)病部(bu)位、季節(jié)、性別(bie)、年齡、刺(ci)激、過(guò)敏等）的影(ying)響下，這(zhe)些皮(pi)疹在不(bu)斷變化，特別需(xu)要對(duì)(dui)外用中藥(yao)進(jìn)行臨(lin)方調(diào)配，以適(shi)應(yīng)臨床中(zhong)不斷變化的(de)情況，從而達(dá)到(dao)不斷(duan)提高(gao)療效的(de)目的。因此，臨方(fang)外用(yong)制劑也應(yīng)(ying)受到重視。遺憾(han)的是(shi)，可能由于技術(shù)(shu)及設(shè)備開發(fā)水(shui)平的(de)限制，相對(duì)于口(kou)服制劑，臨方外(wai)用制劑的(de)應(yīng)用較少。

1.2 中藥臨(lin)方外用制劑(ji)的發(fā)(fa)展方向(xiang) ?

臨方(fang)外用(yong)制劑(ji)與中(zhong)成藥(yao)外用制(zhi)劑的根(gen)本區(qū)別在于(yu)其能滿足患者(zhe)個(gè)性化需求(qiu)，達(dá)到“一(yi)人一(yi)方一劑”的要(yao)求。在(zai)具體制(zhi)劑過(guò)程中，必(bi)須滿(man)足以下(xia)幾個(gè)要求：①小批(pi)量生產(chǎn)(chan)，一般為7 d 或(huo)14 d 的處方用量(liang)，遠(yuǎn)低(di)于大生產(chǎn)kg 級(jí)用(yong)量；②需要一次(ci)成型(xing)，因每(mei)位患(huan)者的處方藥味(wei)不盡相同，物料(liao)的理化性(xing)質(zhì)不一，需操作(zuo)者快(kuai)速判斷物料的(de)特性，快速(su)正確調(diào)(diao)整工藝(yi)參數(shù)，一次成型(xing)，沒(méi)有大規(guī)(gui)模生(sheng)產(chǎn)的試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加(jia)工周期必(bi)須短，至多1~2 d，否(fou)則延誤用(yong)藥時(shí)間。

基于以上(shang)的要求，傳統(tǒng)臨(lin)方外(wai)用制劑(ji)劑型無(wú)法滿(man)足，且存在一(yi)系列問(wèn)題(ti)，主要體現(xiàn)在(zai)以下幾個(gè)(ge)方面：①普遍(bian)存在易沾污(wu)衣物、生物利用(yong)度低、載藥量低(di)的缺(que)點(diǎn)，患(huan)者使(shi)用的順應(yīng)(ying)性不佳，如糊(hu)劑、油(you)膏等；②存在(zai)皮膚安(an)全性問(wèn)(wen)題，主要涉及黑(hei)膏藥、藥油等，以(yi)皮膚系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)為(wei)主，表現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥(yao)疹等，甚至(zhi)出現(xiàn)呼吸困難(nan)或過(guò)敏性休克(ke)等，也(ye)有出現(xiàn)(xian)循環(huán)系統(tǒng)、神(shen)經(jīng)系統(tǒng)、血(xue)液系統(tǒng)及消化(hua)系統(tǒng)等不良(liang)反應(yīng)的報(bào)道(dao)；③部分劑型(xing)工藝復(fù)(fu)雜，加工周(zhou)期長(zhǎng)，如膏藥(yao)的制備涉及5 個(gè)(ge)耗時(shí)較長(zhǎng)(zhang)的步驟(zhou)，僅去火(huo)毒一項(xiàng)(xiang)就需(xu)要浸泡3~7 d，無(wú)法(fa)快速應(yīng)對(duì)患(huan)者的(de)病情變化，不(bu)符合臨方制劑(ji)快速響(xiang)應(yīng)患者(zhe)需求的本(ben)質(zhì)要(yao)求。因此，并(bing)非適用于(yu)成藥(yao)的外用劑型(xing)都適宜開發(fā)為(wei)臨方外(wai)用制劑。然(ran)而，凝膠貼(tie)膏劑載藥量(liang)大、保濕透氣(qi)性好；皮(pi)膚相容性好(hao)，能水合角質(zhì)(zhi)層，促進(jìn)藥物(wu)透過(guò)，提高(gao)生物利(li)用度；可反復(fù)揭(jie)貼，對(duì)衣(yi)物污染少(shao)，給藥量(liang)可控(kong)。同時(shí)，凝膠(jiao)貼膏劑的一次(ci)成型性和影(ying)響制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)(guan)鍵因素基本(ben)清晰，有條件(jian)形成通用(yong)處方，通過(guò)簡(jiǎn)(jian)單的制備(bei)工藝及較短(duan)的加工周期(qi)來(lái)獲得，可(ke)解決目前中藥(yao)臨方(fang)外用制劑(ji)的現(xiàn)(xian)存問(wèn)題，是(shi)中藥臨(lin)方外(wai)用制(zhi)劑的適(shi)宜劑型。

?

2 中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑制備(bei)的關(guān)鍵因素(su)

凝膠(jiao)貼膏劑分為(wei)3 層，即背襯(chen)層、膏體層和(he)防黏層。背(bei)襯層和防黏(nian)層起(qi)載體(ti)和保護(hù)(hu)膏體的(de)作用，而(er)膏體層為水(shui)溶性高(gao)分子骨架(jia)結(jié)構(gòu)，由(you)基質(zhì)和藥(yao)物組(zu)成，在使(shi)用過(guò)程(cheng)中產(chǎn)生黏性(xing)，與皮(pi)膚緊密貼(tie)合，是凝膠貼(tie)膏劑的主要組(zu)成部(bu)分。根據(jù)原(yuan)料藥(yao)性質(zhì)對(duì)(dui)基質(zhì)(zhi)的配方、比例(li)進(jìn)行(xing)調(diào)整是(shi)通用處方研究(jiu)的核心，對(duì)(dui)凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)(zhi)的成型起(qi)關(guān)鍵(jian)影響。目(mu)前，對(duì)中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的研究(jiu)較少，可在(zai)現(xiàn)有(you)中藥(yao)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基(ji)質(zhì)研究上尋找(zhao)規(guī)律，以指(zhi)導(dǎo)中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑通用處方(fang)的研究。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影(ying)響

臨方凝膠(jiao)貼膏劑的輔(fu)料組成包(bao)括基質(zhì)(zhi)材料(liao)、交聯(lián)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑(ji)，視原料藥的理(li)化性質(zhì)可增(zeng)加增黏(nian)劑、螯合劑、促(cu)透劑等(deng)。通用處(chu)方基質(zhì)(zhi)的配(pei)方、比(bi)例選擇應(yīng)(ying)以生(sheng)產(chǎn)的(de)順利進(jìn)行(xing)及制劑具(ju)有良好的(de)黏著力(li)、含水(shui)量和機(jī)械強(qiáng)(qiang)度為導(dǎo)(dao)向。此外，為響(xiang)應(yīng)臨方制(zhi)劑快速成型的(de)需求，交聯(lián)速(su)度應(yīng)比普(pu)通凝膠(jiao)貼膏劑更快(kuai)。

凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材料包(bao)括聚(ju)丙烯酸鈉(na)、聚乙烯醇、殼聚(ju)糖、卡波姆等，其(qi)中，聚丙烯酸(suan)鈉是中(zhong)藥凝膠貼膏(gao)劑的zui常用(yong)基質(zhì)材(cai)料，其操作(zuo)性更好(hao)，分子結(jié)構(gòu)(gou)為大分子(zi)鏈狀，與(yu)小分子多羥基(ji)交聯(lián)劑(ji)結(jié)合形成立(li)體網(wǎng)狀結(jié)(jie)構(gòu)，具有載藥(yao)作用，推(tui)薦其作(zuo)為臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)通用(yong)處方(fang)的基(ji)質(zhì)材料(liao)。以聚(ju)丙烯(xi)酸鈉(na)作為基質(zhì)(zhi)的凝(ning)膠貼膏(gao)本質(zhì)上是(shi)交聯(lián)(lian)型凝膠，用量(liang)過(guò)多時(shí)(shi)，膏體(ti)可能交聯(lián)過(guò)度(du)，黏性會(huì)(hui)顯著(zhu)降低甚至(zhi)沒(méi)有黏性(xing)；若用(yong)量不足，則(ze)內(nèi)聚力不夠(gou)，易導(dǎo)(dao)致揭(jie)貼后有殘留(liu)。同一(yi)種類交(jiao)聯(lián)材料的不同(tong)型號(hào)也(ye)會(huì)對(duì)基質(zhì)成(cheng)型造成影(ying)響，通過(guò)(guo)比較(jiao)聚丙烯酸(suan)鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種(zhong)同種類不同分(fen)子量的(de)基質(zhì)材料可知(zhi)，羧基含量更多(duo)的NP-800 交聯(lián)固化速(su)度更(geng)快，黏性更高(gao)［16］，但同時(shí)更(geng)容易(yi)導(dǎo)致局部交(jiao)聯(lián)過(guò)快(kuai)、交聯(lián)不(bu)均勻(yun)，出現(xiàn)結(jié)(jie)團(tuán)現(xiàn)象。由于臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)需要適用于更(geng)多種類、不(bu)同物性原料藥(yao)的需(xu)求，故建議選(xuan)用固化速度適(shi)中的(de)NP-700 作為臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)材(cai)料。

甘羥鋁(lv)、氫氧化鋁(lv)、氯化鋁等(deng)作為交聯(lián)劑(ji)提供Al3+，與(yu)基質(zhì)材料中的(de)羧基、羥基(ji)發(fā)生交聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)型(xing)基質(zhì)［17］。隨著(zhe)交聯(lián)劑(ji)用量增加(jia)，交聯(lián)作用(yong)增強(qiáng)，膏(gao)體內(nèi)聚(ju)力和初(chu)黏力均增(zeng)大，但交聯(lián)劑(ji)用量過(guò)多會(huì)(hui)導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過(guò)(guo)度，使內(nèi)聚(ju)力過(guò)大(da)，膏體黏(nian)附性降低(di)，甚至無(wú)黏性(xing)，而交聯(lián)劑用(yong)量過(guò)少(shao)則交(jiao)聯(lián)不*，膏體(ti)內(nèi)聚力差(cha)，易出現(xiàn)(xian)爛膏(gao)［16］。*等［18］對(duì)氯化(hua)鋁、甘(gan)羥鋁(lv)和氫氧化(hua)鋁3 種交聯(lián)(lian)劑進(jìn)行優(yōu)選，在(zai)不添(tian)加填(tian)充劑的條件(jian)下，三(san)者的交聯(lián)速度(du)依次降低(di)、強(qiáng)度(du)依次降低，且(qie)氫氧化(hua)鋁組和(he)氯化鋁組基(ji)質(zhì)的均(jun)勻性明(ming)顯低(di)于甘羥鋁組，表(biao)現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶有結(jié)(jie)塊，不符合(he)臨方凝膠貼膏(gao)劑的應(yīng)用(yong)需求，因此推薦(jian)選用甘(gan)羥鋁作為交(jiao)聯(lián)劑。

鋁離(li)子具有(you)路易斯（Lewis）酸(suan)的行為(wei)特征，易(yi)與中性(xing)（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配(pei)位形成絡(luò)合(he)物，絡(luò)合物(wu)越穩(wěn)定，鋁離(li)子越(yue)不易從絡(luò)(luo)合物中(zhong)解離(li)出來(lái)(lai)，凝膠(jiao)體系(xi)的交(jiao)聯(lián)速度越慢(man)。這說(shuō)(shuo)明凝膠(jiao)基質(zhì)的交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)不是勻速完(wan)成的，局(ju)部交(jiao)聯(lián)速度過(guò)快(kuai)會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體(ti)流動(dòng)性變差，使(shi)涂布厚度不均(jun)勻，甚至無(wú)法涂(tu)布。這對(duì)(dui)需要快(kuai)速成型的臨方(fang)凝膠貼膏劑而(er)言無(wú)疑是最大(da)的制劑困難(nan)，實(shí)踐(jian)中可以通過(guò)調(diào)(diao)節(jié)體系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)交聯(lián)的(de)作用。目前，凝(ning)膠貼(tie)膏劑常用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑有酒石(shi)酸、乳酸、蘋果(guo)酸和檸檬酸(suan)，對(duì)應(yīng)的交(jiao)聯(lián)速(su)度由快到慢(man)排序依次(ci)為酒(jiu)石酸>乳酸(suan)>蘋果酸(suan)>檸檬酸［19］。加(jia)入調(diào)節(jié)劑會(huì)降(jiang)低凝膠基質(zhì)(zhi)的彈性，彈性降(jiang)低程度與調(diào)(diao)節(jié)劑化(hua)學(xué)結(jié)構(gòu)中羥基(ji)與羧基的個(gè)(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)。在(zai)比值(zhi)不等的情況(kuang)下，羥(qiang)基與羧(suo)基個(gè)數(shù)比越大(da)，凝膠基質(zhì)彈性(xing)下降越?。?9］。因此(ci)，推薦(jian)羥基與羧基(ji)個(gè)數(shù)(shu)比最大、交(jiao)聯(lián)速度最快(kuai)的酒石酸作(zuo)為臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，以降低環(huán)境(jing)的酸性，加快(kuai)交聯(lián)反應(yīng)速度(du)。針對(duì)這一(yi)問(wèn)題，除(chu)了調(diào)整基質(zhì)的(de)pH 值，還(hai)可加入螯合劑(ji)乙二胺四(si)乙酸（EDTA），通過(guò)其(qi)與部(bu)分游離的鋁離(li)子螯合(he)來(lái)降低反(fan)應(yīng)速率，使固化(hua)時(shí)間與(yu)生產(chǎn)工(gong)藝相適應(yīng)，從(cong)而保證(zheng)充足的涂布時(shí)(shi)間［20-21］。加入中藥(yao)浸膏后的(de)基質(zhì)，其初(chu)黏性(xing)、持黏(nian)性均弱(ruo)于空(kong)白基質(zhì)，故(gu)必要時(shí)需要(yao)額外添加(jia)增黏劑。然(ran)而，不同種(zhong)類的增黏(nian)劑其增黏效果(guo)不同(tong)，如：卡波姆作(zuo)增黏劑(ji)的基質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨(sui)其用(yong)量的增加而先(xian)增加后減(jian)小的(de)趨勢(shì)［18］；以聚乙烯(xi)吡咯烷(wan)酮（PVP）K30作增黏劑(ji)的基(ji)質(zhì)，其用量(liang)越大，黏性越大(da)，但用(yong)量過(guò)大則會(huì)(hui)導(dǎo)致膏(gao)體殘留［21］。

2.2 原料(liao)藥對(duì)臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型性的(de)影響

原料藥(yao)的復(fù)雜性是(shi)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)區(qū)別于普(pu)通凝膠貼膏(gao)劑的特征(zheng)所在，也是臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)主要制劑難點(diǎn)(dian)。這意味(wei)著無(wú)基質(zhì)處(chu)方篩選(xuan)的預(yù)實(shí)驗(yàn)(yan)在通用(yong)基質(zhì)處方的基(ji)礎(chǔ)上僅能作較(jiao)小調(diào)(diao)整，須快速成(cheng)型，且一次成(cheng)型率高(gao)。所載藥(yao)物會(huì)(hui)對(duì)一次(ci)成型率造成(cheng)巨大影響，其形(xing)式有三，包括(kuo)原生藥(yao)粉、浸膏或兩(liang)者同時(shí)存在，3 種(zhong)形式(shi)均可在結(jié)(jie)合臨床(chuang)需求的(de)前提下應(yīng)(ying)用于(yu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)。凝膠貼(tie)膏劑(ji)所載(zai)藥物會(huì)對(duì)其凝(ning)膠骨架(jia)的完整性(xing)造成(cheng)較大影響，表現(xiàn)(xian)為載藥(yao)凝膠貼(tie)膏劑的黏(nian)彈性稍遜于空(kong)白基質(zhì)(zhi)，保水(shui)性也有所降(jiang)低，儲(chǔ)存中易(yi)吸水(shui)導(dǎo)致黏度降(jiang)低［22］。

原生藥粉(fen)可作為基質(zhì)填(tian)充劑，其效(xiao)果與其他填充(chong)劑無(wú)明顯(xian)差異。這提(ti)示原生藥粉在(zai)實(shí)際(ji)運(yùn)用中具有“藥(yao)輔合一”的特性(xing)，可作(zuo)填充劑(ji)，且可作為藥(yao)物成分(fen)與中(zhong)藥浸膏(gao)形成(cheng)雙儲(chǔ)(chu)庫(kù)，即在第一(yi)儲(chǔ)庫(kù)中藥浸膏(gao)的濃度降低(di)后，中藥細(xì)(xi)粉被制(zhi)劑中的水(shui)分提取出(chu)有效部位來(lái)不(bu)斷彌(mi)補(bǔ)濃度(du)，從而延長(zhǎng)(zhang)藥物作(zuo)用時(shí)間［23］。然而(er)，由于原生藥粉(fen)的吸濕性，可能(neng)會(huì)導(dǎo)致載有(you)中藥細(xì)(xi)粉的臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)成品中帶有(you)較多氣泡，引(yin)起皮膚黏著(zhe)性和(he)活動(dòng)關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不佳(jia)［24］，這可能(neng)會(huì)為臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑實(shí)際(ji)應(yīng)用(yong)帶來(lái)一定的(de)困難。

中藥浸(jin)膏成分復(fù)(fu)雜，其理化(hua)性質(zhì)（如(ru)極性(xing)、溶解性、揮發(fā)(fa)性、pH 值等）存在較(jiao)大差異［20］，對(duì)最(zui)終凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型具有重要影(ying)響。首先，基(ji)質(zhì)與(yu)浸膏間(jian)的合理配比對(duì)(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑的成型(xing)有重大影響：加(jia)入浸膏量過(guò)(guo)多時(shí)，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時(shí)(shi)間較長(zhǎng)，基質(zhì)(zhi)成型較(jiao)慢，且(qie)會(huì)有少量的藥(yao)液滲出膜面(mian)，影響(xiang)最終產(chǎn)品(pin)的成(cheng)型［18］。因此，在保證(zheng)制劑成(cheng)型的條件下，為(wei)了滿足臨方凝(ning)膠貼膏劑快(kuai)速成型的(de)需求，其最(zui)大載藥量應(yīng)在(zai)20%~25%［21，25］，中藥浸(jin)膏的相對(duì)(dui)密度應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時(shí)的凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性良好，可(ke)分散均勻［26］。在(zai)成型過(guò)程(cheng)中，浸膏(gao)稠度過(guò)(guo)大可能會(huì)(hui)導(dǎo)致分散困(kun)難、結(jié)團(tuán)等影響(xiang)膏體含量均勻(yun)性的制劑(ji)難題，可通過(guò)(guo)適當(dāng)加入(ru)液體石蠟或(huo)提高甘油含(han)量，從而(er)降低(di)涂布黏稠度(du)，保障膏體(ti)的均勻(yun)性和(he)延展(zhan)性［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型過(guò)(guo)程是一個(gè)持續(xù)(xu)的化學(xué)反應(yīng)過(guò)(guo)程，中藥浸膏(gao)的化學(xué)(xue)性質(zhì)對(duì)最終成(cheng)型的(de)影響甚至超(chao)過(guò)載藥量、相(xiang)對(duì)密(mi)度、稠度等物理(li)性質(zhì)。在儲(chǔ)存過(guò)(guo)程中(zhong)，載有中藥浸膏(gao)的凝(ning)膠貼膏(gao)劑會(huì)出現(xiàn)因內(nèi)(nei)聚力減小或(huo)膏體黏性(xing)變大(da)而難(nan)以揭開防黏(nian)層等問(wèn)(wen)題，這可能要?dú)w(gui)因于中藥(yao)浸膏與(yu)空白基(ji)質(zhì)中的Al3+、羧(suo)基、螯(ao)合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生了反應(yīng)(ying)［20］。由于凝膠(jiao)骨架材(cai)料只有(you)在酸性環(huán)(huan)境下才會(huì)(hui)發(fā)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)(ying)［19］，故而(er)制備凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)會(huì)(hui)添加一(yi)定量的酒石酸(suan)等調(diào)節(jié)劑以降(jiang)低環(huán)(huan)境的pH 值(zhi)。當(dāng)原料藥(yao)含酸性成(cheng)分時(shí)，可減(jian)少酒石酸等(deng)的添加量，從而(er)有利(li)于凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型。但過(guò)酸的中(zhong)藥如(ru)酸棗仁、五味(wei)子等，會(huì)導(dǎo)致體(ti)系pH 值偏低，基(ji)質(zhì)交(jiao)聯(lián)固化速度(du)過(guò)快，進(jìn)(jin)而出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)不均勻(yun)的現(xiàn)象，影(ying)響凝膠貼(tie)膏劑的剝離(li)強(qiáng)度(du)［19］。因此，處(chu)方中含有此(ci)類過(guò)酸原料藥(yao)的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)應(yīng)視情況(kuang)調(diào)整(zheng)干燥(zao)熟化溫(wen)度，適當(dāng)延(yan)長(zhǎng)熟(shu)化時(shí)間［28-29］，以滿足(zu)臨方制劑快速(su)成型的要求(qiu)。亦可通過(guò)添(tian)加螯合劑，與(yu)交聯(lián)劑中部(bu)分游(you)離的鋁(lv)離子(zi)螯合，從而(er)降低(di)反應(yīng)(ying)速率(lv)，較好解決此類(lei)酸性(xing)中藥原料(liao)藥的問(wèn)題。

當(dāng)處方中有人(ren)參、三(san)七等富含(han)皂苷類(lei)成分的中藥原(yuan)料藥(yao)時(shí)，不同入(ru)藥形(xing)式對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的成型(xing)性具有(you)不同(tong)的影響。當(dāng)以原(yuan)生藥粉入藥(yao)時(shí)，因其吸濕性(xing)、比表面積大(da)，易造成膏體的(de)含水量(liang)波動(dòng)和pH 值變化(hua)，從而(er)影響膏(gao)體黏性［30］；以浸(jin)膏入藥時(shí)(shi)，皂苷類成分(fen)溶于水(shui)后會(huì)形成(cheng)肥皂泡(pao)沫狀(zhuang)，使凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)(zhi)蓬松而多泡(pao)，不利于涂布或(huo)影響(xiang)制劑(ji)的外觀。同(tong)時(shí)，皂苷類成(cheng)分在(zai)高溫下不(bu)穩(wěn)定，會(huì)對(duì)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的成型造(zao)成一定的困難(nan)［25］。針對(duì)這種(zhong)情況，目前有(you)效的解(jie)決辦法是加入(ru)適量(liang)氮酮或表面(mian)活性劑(ji)，起到消泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方中(zhong)有富含脂肪油(you)的中藥原料藥(yao)時(shí)，由于凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)的水溶性較強(qiáng)(qiang)，在長(zhǎng)期(qi)保存(cun)過(guò)程中會(huì)(hui)因油(you)脂和膏體互(hu)溶性差而溢出(chu)藥液(ye)。根據(jù)目前凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基(ji)質(zhì)研(yan)究，尚無(wú)通過(guò)改(gai)變基質(zhì)(zhi)處方(fang)來(lái)改善這一現(xiàn)(xian)象的解(jie)決方案(an)，或可選用由液(ye)體石(shi)蠟與聚乙烯(xi)或脂肪油與(yu)膠體硅或鋁(lv)皂、鋅皂等構(gòu)成(cheng)的油性凝膠(jiao)基質(zhì)作為基(ji)質(zhì)材料［32］。

2.3 中間(jian)體物性參(can)數(shù)對(duì)(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)性的(de)影響

凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)機(jī)(ji)制包(bao)括交聯(lián)(lian)過(guò)程中金屬離(li)子與(yu)凝膠骨架所(suo)形成絡(luò)合(he)物的穩(wěn)定性、解(jie)離速(su)度、交聯(lián)速度、交(jiao)聯(lián)程(cheng)度及各類成(cheng)分在交(jiao)聯(lián)過(guò)程中所表(biao)現(xiàn)的(de)行為特點(diǎn)。簡(jiǎn)單(dan)依靠《藥(yao)典》中(zhong)所規(guī)定的包括(kuo)含膏量、賦(fu)形性、黏附(fu)力、含量均(jun)勻度在(zai)內(nèi)的檢(jian)測(cè)項(xiàng)目，無(wú)法及(ji)時(shí)調(diào)整(zheng)凝膠貼膏劑的(de)制備處方(fang)及工藝，因此(ci)，可以引(yin)入新的(de)物性(xing)評(píng)價(jià)方法，通(tong)過(guò)評(píng)價(jià)(jia)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)涂布前膏體(ti)的物理性質(zhì)，從(cong)而對(duì)(dui)處方及工藝做(zuo)出合(he)理的調(diào)整。

黏彈性是高分(fen)子材料的重(zhong)要特征，凝膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)作為一種高(gao)分子材料(liao)，其黏彈性可通(tong)過(guò)流變學(xué)(xue)測(cè)試快(kuai)速評(píng)價(jià)。流(liu)變學(xué)測(cè)(ce)試可迅速和精(jing)確地(di)反映凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的內(nèi)(nei)部行(xing)為，通過(guò)(guo)振幅掃(sao)描測(cè)試，評(píng)估基(ji)質(zhì)的線性黏(nian)彈區(qū)（LVE），并可(ke)引入儲(chǔ)存(cun)模量(liang)G′、損耗模(mo)量G″、復(fù)模量G*和(he)阻尼因子tanδ 等流(liu)變學(xué)指標(biāo)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)中間體進(jìn)(jin)行評(píng)價(jià)。G′、G″分(fen)別表(biao)現(xiàn)凝膠貼膏劑(ji)的彈性(xing)和黏性，G*表現(xiàn)其(qi)整體(ti)黏彈(dan)性，并指(zhi)示凝膠強(qiáng)(qiang)度及其聚合(he)物分子的糾(jiu)纏密度［33］，阻尼(ni)因子tanδ 則(ze)可指示是(shi)否交聯(lián)(lian)及凝膠貼膏(gao)劑的柔軟(ruan)程度［19，33］。各流變參(can)數(shù)測(cè)試(shi)方法簡(jiǎn)便快(kuai)速，且能根據(jù)參(can)數(shù)快速調(diào)整處(chu)方及工(gong)藝，有利于臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的快(kuai)速制備(bei)。此外，食品工程(cheng)中常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對(duì)高分子(zi)材料(liao)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)(jia)所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性屬于(yu)機(jī)械(xie)和流變學(xué)的(de)物理性質(zhì)，對(duì)臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的物(wu)性評(píng)價(jià)有一定(ding)指導(dǎo)意(yi)義，可(ke)借鑒的(de)質(zhì)構(gòu)(gou)參數(shù)包括硬(ying)度、黏附性、彈(dan)性、內(nèi)聚性等。

2.4 工藝(yi)對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)成型性的影(ying)響

凝膠貼膏劑(ji)的制備工藝包(bao)括前(qian)處理、混合(he)、涂布(bu)、靜置熟化，每(mei)一步都可影(ying)響成品(pin)的最終(zhong)效果。為保(bao)證臨方凝膠貼(tie)膏劑的穩(wěn)定(ding)性，除應(yīng)(ying)確定臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的通(tong)用處方，還應(yīng)設(shè)(she)立標(biāo)準(zhǔn)化的(de)制備工藝。

物料添加(jia)順序和禁忌會(huì)(hui)影響膏體的固(gu)化成型(xing)。制備中，應(yīng)(ying)分別混(hun)合均勻(yun)水相、油相(xiang)，視藥物的(de)相容性將(jiang)其混入水相或(huo)油相，再將水相(xiang)倒入(ru)油相，充分?jǐn)嚢?ban)均勻(yun)，趁熱均勻涂布(bu)。適宜的物料添(tian)加順序利于(yu)膏體的攪拌和(he)涂布，無(wú)拉絲、氣(qi)泡少則(ze)制得的凝膠(jiao)貼膏表面(mian)平整(zheng)光滑(hua)、富有彈性、黏性(xing)適中［31］?；旌享樞?xu)的禁忌包(bao)括：不能直接(jie)混合基質(zhì)(zhi)材料(liao)與水，這(zhe)一行為將(jiang)導(dǎo)致形成團(tuán)(tuan)塊，基質(zhì)(zhi)材料外出形(xing)成一(yi)層致密的膜，使(shi)基質(zhì)混合失(shi)敗；甘油與水(shui)不能(neng)同時(shí)加入(ru)，否則將導(dǎo)致(zhi)不溶團(tuán)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由于基質(zhì)(zhi)黏性大，基質(zhì)(zhi)混合后極易產(chǎn)(chan)生氣泡等現(xiàn)象(xiang)。制備過(guò)程中(zhong)需控制適宜(yi)的攪拌(ban)速度、攪拌(ban)時(shí)間，并保持同(tong)一攪拌方(fang)向，以降(jiang)低膏體(ti)產(chǎn)生氣泡(pao)的概率。攪拌(ban)速度(du)過(guò)快(kuai)易產(chǎn)生大(da)氣泡，使(shi)成品外觀(guan)均一性(xing)不佳，剪(jian)切力過(guò)大易造(zao)成高分子(zi)鏈斷裂，使(shi)機(jī)械強(qiáng)度(du)不足，膏(gao)體附(fu)著力不足(zu)［34］；而攪拌(ban)速度(du)過(guò)慢則凝(ning)膠貼膏劑不(bu)易混合均(jun)勻［30，35］。綜合各文獻(xiàn)(xian)描述來(lái)(lai)看，目(mu)前實(shí)驗(yàn)室等小(xiao)規(guī)模制備臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑時(shí)，可將(jiang)攪拌速度控(kong)制在30~60 r/min，并根據(jù)(ju)藥量和藥(yao)物性質(zhì)，在此(ci)范圍內(nèi)做出調(diào)(diao)整［35］。攪拌溫度對(duì)(dui)膏劑質(zhì)量也(ye)有一定的影響(xiang)，溫度高，膏體(ti)形變較快，易于(yu)混合，能(neng)使膏體(ti)中各組(zu)分均勻分(fen)布，易于(yu)涂布(bu)，溫度(du)太高又會(huì)(hui)使膏體黏性(xing)下降，故攪(jiao)拌溫度(du)應(yīng)控制在(zai)<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是同一(yi)藥物處方，不(bu)同批(pi)次間(jian)的涂布時(shí)(shi)間、晾(liang)干時(shí)長(zhǎng)(zhang)、蓋膜時(shí)間等(deng)參數(shù)的不(bu)同，都會(huì)(hui)導(dǎo)致凝(ning)膠貼膏(gao)劑中的水(shui)分流失有(you)差異(yi)［20］，因此制備(bei)臨方凝(ning)膠貼膏劑時(shí)(shi)，要確保涂布(bu)的各參數(shù)(shu)一致。靜置(zhi)過(guò)程(cheng)中，將背襯層朝(chao)上可以縮(suo)短干(gan)燥時(shí)(shi)間，并需要根(gen)據(jù)藥(yao)物處方中各成(cheng)分的(de)物化(hua)性質(zhì)調(diào)整(zheng)適宜的熟(shu)化溫(wen)度和濕度(du)。推薦在25 ℃左右(you)溫度較(jiao)低的環(huán)(huan)境下靜置熟(shu)化，這樣(yang)得到的膏體(ti)柔軟、初(chu)黏力較好，膏(gao)面較(jiao)光滑(hua)，且使用(yong)后無(wú)殘(can)留或殘留較(jiao)少［34］，過(guò)高(gao)的熟化(hua)溫度可導(dǎo)(dao)致失水過(guò)多(duo)，出現(xiàn)(xian)皮膚追隨性差(cha)、初黏力(li)和持(chi)黏力降(jiang)低的現(xiàn)(xian)象。不(bu)同相對(duì)(dui)濕度的比(bi)較研(yan)究發(fā)現(xiàn)，低(di)濕環(huán)境(jing)的靜(jing)置時(shí)間更短，但(dan)會(huì)導(dǎo)致膏體邊(bian)緣與(yu)中間干燥程度(du)不一(yi)致的現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)境靜置(zhi)則膏體難以成(cheng)型，易出現(xiàn)膏(gao)面爛面、蓋襯(chen)與膏體難以分(fen)離的現(xiàn)象［34］。加(jia)水混合時(shí)易產(chǎn)(chan)生團(tuán)塊，針對(duì)(dui)這一技(ji)術(shù)困(kun)難，李慧敏等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)，放(fang)置幾小時(shí)后再(zai)進(jìn)行攪拌可(ke)以混合均(jun)勻。目前，當(dāng)其(qi)他步驟(zhou)出現(xiàn)(xian)不溶(rong)團(tuán)塊時(shí)，仍沒(méi)(mei)有較好(hao)的補(bǔ)救措施，需(xu)要重新制(zhi)備?？v(zong)切凝膠貼膏劑(ji)時(shí)如果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)象(xiang)，導(dǎo)致藥(yao)膏邊緣呈鋸齒(chi)狀，其原因可(ke)能是膏體沒(méi)(mei)有剛(gang)性或黏稠(chou)度高。此問(wèn)(wen)題可通過(guò)調(diào)(diao)整基質(zhì)處(chu)方或(huo)成型凝(ning)膠貼膏(gao)劑切割的刀具(ju)設(shè)計(jì)來(lái)解決(jue)［30］。

?

3 小結(jié)與展(zhan)望

中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)多以(yi)原生藥粉、浸(jin)膏入藥，制劑原(yuan)料的理化性(xing)質(zhì)及混合均(jun)勻度是決定(ding)其成型(xing)工藝(yi)成功的(de)兩大(da)關(guān)鍵因素。面對(duì)(dui)各種不同臨(lin)床用途的中藥(yao)處方，需要根(gen)據(jù)藥物(wu)的物性特點(diǎn)結(jié)(jie)合制劑基(ji)質(zhì)性質(zhì)設(shè)(she)計(jì)系列通(tong)用基(ji)質(zhì)處方，以方(fang)便質(zhì)量(liang)控制和個(gè)性(xing)化給藥(yao)。因此(ci)，在建立原(yuan)料藥和輔料(liao)的物性參(can)數(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)的(de)基礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探討“原(yuan)料理化性質(zhì)(zhi)-成型(xing)工藝-制劑質(zhì)(zhi)量”三者之間的(de)相關(guān)性(xing)，根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)信(xin)息調(diào)整輔料及(ji)工藝參數(shù)，實(shí)(shi)現(xiàn)無(wú)需預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)、快速成(cheng)型且(qie)具有高載藥量(liang)的目(mu)標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著方多量少(shao)，手工制(zhi)備和大型機(jī)(ji)械制備(bei)都無(wú)(wu)法*契合其(qi)需求。目前標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)(she)備自動(dòng)化(hua)程度低(di)，故需要(yao)開發(fā)小型自(zi)動(dòng)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)(she)備，但具體問(wèn)題(ti)體現(xiàn)在(zai)藥膜涂(tu)層存在(zai)氣泡、藥(yao)膏涂布不(bu)均勻、縱(zong)切時(shí)(shi)膏體(ti)溢出(chu)、藥膏邊緣呈鋸(ju)齒形(xing)等［36］。缺乏規(guī)格合(he)適的(de)標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)設(shè)備將(jiang)大大制約臨(lin)方外用制(zhi)劑的發(fā)展，故(gu)可將自主研(yan)發(fā)核心設(shè)(she)備、縮小(xiao)優(yōu)化現(xiàn)有大(da)型設(shè)備(bei)雙線并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)(xian)小規(guī)模的機(jī)械(xie)化生(sheng)產(chǎn)，從而提(ti)高制備效率，保(bao)證質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼(tie)膏劑作為半固(gu)體制劑，其(qi)含水量高，加載(zai)藥物后容易(yi)發(fā)生(sheng)霉變，添加適量(liang)的抑菌劑(ji)、制劑(ji)環(huán)境滿足(zu)D 級(jí)潔凈要求(qiu)等手段可保(bao)證大部分臨(lin)方外用制劑(ji)的用藥安全(quan)需求。目(mu)前，臨方制(zhi)劑都(dou)缺乏相(xiang)應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)(zhi)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)(ying)當(dāng)參考(kao)現(xiàn)行(xing)中成藥制劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)(jie)合臨(lin)方制劑的特(te)點(diǎn)，建立中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作為一(yi)種新(xin)型制劑，具(ju)有載藥量(liang)高、使(shi)用方便(bian)、藥效(xiao)持久等優(yōu)點(diǎn)(dian)，符合中醫(yī)(yi)藥臨床診療需(xu)求。目前(qian)，中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑的開(kai)發(fā)還處于(yu)初級(jí)階(jie)段，開發(fā)(fa)時(shí)應(yīng)(ying)注重對(duì)原料藥(yao)理化(hua)性質(zhì)、工(gong)藝參數(shù)的系(xi)統(tǒng)研(yan)究與分析(xi)，選擇適宜的(de)輔料種(zhong)類和規(guī)格(ge)，確定普適性(xing)處方及工(gong)藝，研(yan)發(fā)小型自(zi)動(dòng)化設(shè)備。在(zai)提升(sheng)凝膠貼膏劑的(de)制備工藝(yi)與質(zhì)量的(de)同時(shí)，進(jìn)一步(bu)擴(kuò)大該(gai)制劑(ji)的臨床應(yīng)用(yong)領(lǐng)域，助力(li)臨方制劑技(ji)術(shù)發(fā)(fa)展。

?

資料來(lái)源：項(xiàng)金(jin)曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張磊，洪燕(yan)龍，沈嵐。中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及(ji)展望。上海中醫(yī)(yi)藥大(da)學(xué)學(xué)報(bào)。2022年。

?