臨方制劑是(shi)指針對(dui)依據(jù)辨證(zheng)治療需要和藥(yao)物性能(neng)所開具(ju)的臨時調(diào)(diao)配處方(fang)，按照患者(zhe)需要加工成不(bu)同劑(ji)型的制劑。傳(chuan)統(tǒng)中藥臨方外(wai)用制劑包(bao)括散劑、軟(ruan)膏劑、糊(hu)劑、膏(gao)藥、水劑、乳劑(ji)及煙熏(xun)劑等多(duo)種劑(ji)型，可用于治(zhi)療局部疾(ji)病，如肛瘺(lou)術(shù)后創(chuàng)面［1］、糖(tang)尿病潰瘍足［2］、銀(yin)屑?。?］、濕(shi)疹［4］等，同(tong)時，在防治肺(fei)科疾病如哮(xiao)喘［5］、過敏性鼻炎(yan)［6］等方面亦有顯(xian)著效果，此外(wai)，還對(dui)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌痛(tong)［8］等具(ju)有顯著(zhu)療效。然而(er)，洗劑、黑(hei)膏藥(yao)及外用(yong)散劑等傳統(tǒng)外(wai)用制劑存在載(zai)藥量小、生物(wu)利用度低、污(wu)染衣物等(deng)缺陷，且手工制(zhi)備劑量不(bu)精確、工藝粗(cu)放，無法滿足(zu)高質(zhì)量臨(lin)方制劑的(de)需求。

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑又稱(cheng)巴布劑，是(shi)以水溶性高(gao)分子(zi)材料為主(zhu)要基質(zhì)(zhi)，加入藥物，涂布(bu)于無紡布上(shang)，制成的(de)外用制劑。目前(qian)，在中藥(yao)新藥開發(fā)(fa)中，已有多(duo)種外用中藥(yao)劑型(xing)如散劑(ji)、油膏、洗劑、酊(ding)劑被成功改(gai)進(jìn)為凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠貼膏(gao)劑可容(rong)納中藥(yao)粉末及提(ti)取物，且具有制(zhi)備工藝相(xiang)對簡單、生產(chǎn)周(zhou)期短等優(yōu)(you)點(diǎn)，有望成為(wei)中藥(yao)臨方(fang)制劑的候選(xuan)劑型。

本文從(cong)臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀出發(fā)，探(tan)索中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的發(fā)展方向，總(zong)結(jié)歸納(na)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的制(zhi)劑技術(shù)現(xiàn)狀(zhuang)、劑型特點(diǎn)、成型(xing)關(guān)鍵(jian)影響因素及(ji)影響規(guī)律，以(yi)期通過對(dui)中藥(yao)制劑原料物理(li)性質(zhì)的系(xi)統(tǒng)性研究，探(tan)尋中藥外用臨(lin)方制劑的開(kai)發(fā)思(si)路，形成成型(xing)率高、制(zhi)備簡單、一次成(cheng)型周(zhou)期短、具有普(pu)適性的臨方(fang)凝膠貼膏劑基(ji)質(zhì)處方及工藝(yi)，為中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的開發(fā)(fa)提供(gong)啟示(shi)。

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1 中藥臨方外用(yong)制劑的研(yan)究現(xiàn)狀及發(fā)展(zhan)方向(xiang)

1.1 中藥臨方外用(yong)制劑的研究現(xiàn)(xian)狀在臨(lin)方制劑的

實(shí)際應(yīng)用中，丸(wan)劑、散劑、膏劑(ji)應(yīng)用最(zui)多，顆粒劑、膠囊(nang)劑、袋泡茶［10］、合劑(ji)、糖漿劑［11］、酒劑(ji)［12］、外用(yong)貼敷散、外(wai)用膏(gao)劑、栓劑等(deng)僅有少(shao)量文獻(xiàn)報(bao)道。從(cong)文獻(xiàn)報道來看(kan)，臨方外用制劑(ji)研究(jiu)所占比例有(you)限，工藝較為簡(jian)單［13-14］。鄧丙(bing)戌等［15］報(bao)道，由(you)于多種原因，多(duo)年來中藥臨(lin)方調(diào)配主(zhu)要被應(yīng)用于內(nèi)(nei)服中藥方面(mian)；而對于外(wai)用中藥，尤其對(dui)于皮膚病外用(yong)中藥的臨方調(diào)(diao)配，遠(yuǎn)未受(shou)到重視。實(shí)際(ji)上，由(you)于皮膚病發(fā)于(yu)體表(biao)，在治療(liao)中外用中(zhong)藥發(fā)揮著非(fei)常重要的作(zuo)用，如皮膚病(bing)中的皮疹(zhen)類型眾多(duo)，并且在多種(zhong)因素（包(bao)括發(fā)病部位、季(ji)節(jié)、性別、年齡(ling)、刺激(ji)、過敏等）的影(ying)響下(xia)，這些(xie)皮疹在不斷(duan)變化(hua)，特別需要(yao)對外用中藥(yao)進(jìn)行臨(lin)方調(diào)配，以適(shi)應(yīng)臨床中不(bu)斷變(bian)化的情(qing)況，從而達(dá)到(dao)不斷提高療效(xiao)的目的。因此(ci)，臨方外用制(zhi)劑也應(yīng)受(shou)到重視。遺(yi)憾的是，可能由(you)于技術(shù)及設(shè)(she)備開發(fā)水平(ping)的限(xian)制，相對于口服(fu)制劑，臨(lin)方外(wai)用制劑的(de)應(yīng)用較少。

1.2 中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的發(fā)展方(fang)向 ?

臨方外用制劑(ji)與中成藥外(wai)用制(zhi)劑的根本(ben)區(qū)別在于其(qi)能滿(man)足患(huan)者個(ge)性化(hua)需求，達(dá)到(dao)“一人一方一劑(ji)”的要求。在具(ju)體制劑過程(cheng)中，必須滿足以(yi)下幾個(ge)要求(qiu)：①小批量生(sheng)產(chǎn)，一(yi)般為7 d 或(huo)14 d 的處方(fang)用量，遠(yuǎn)低(di)于大生產(chǎn)kg 級用(yong)量；②需要一(yi)次成(cheng)型，因每位(wei)患者的處方(fang)藥味不盡(jin)相同，物料(liao)的理化(hua)性質(zhì)不(bu)一，需操作者快(kuai)速判斷物料(liao)的特性，快速正(zheng)確調(diào)整(zheng)工藝參數(shù)(shu)，一次(ci)成型，沒有(you)大規(guī)模生產(chǎn)的(de)試生產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加(jia)工周期必須(xu)短，至多1~2 d，否則延(yan)誤用藥(yao)時間。

基于以上的要(yao)求，傳統(tǒng)臨方外(wai)用制劑劑型(xing)無法滿足(zu)，且存(cun)在一系列(lie)問題，主要體(ti)現(xiàn)在以下幾(ji)個方面(mian)：①普遍存在易沾(zhan)污衣物(wu)、生物利用(yong)度低(di)、載藥量(liang)低的缺點(diǎn)，患(huan)者使用的順應(yīng)(ying)性不佳，如(ru)糊劑、油膏(gao)等；②存在皮(pi)膚安全性(xing)問題，主要涉及(ji)黑膏藥(yao)、藥油等，以皮膚(fu)系統(tǒng)不(bu)良反應(yīng)為主(zhu)，表現(xiàn)(xian)為蕁麻(ma)疹、藥疹等，甚至(zhi)出現(xiàn)呼吸(xi)困難或過(guo)敏性(xing)休克等，也(ye)有出現(xiàn)循環(huán)(huan)系統(tǒng)、神(shen)經(jīng)系統(tǒng)(tong)、血液系(xi)統(tǒng)及消化系統(tǒng)(tong)等不良反應(yīng)的(de)報道；③部分劑型(xing)工藝(yi)復(fù)雜(za)，加工周期長(zhang)，如膏(gao)藥的制(zhi)備涉及(ji)5 個耗時較長(zhang)的步(bu)驟，僅(jin)去火毒(du)一項(xiàng)(xiang)就需要浸(jin)泡3~7 d，無法快速(su)應(yīng)對(dui)患者(zhe)的病情變化，不(bu)符合臨方制劑(ji)快速(su)響應(yīng)(ying)患者需求的(de)本質(zhì)要求(qiu)。因此(ci)，并非適(shi)用于成藥的(de)外用劑型都適(shi)宜開(kai)發(fā)為臨(lin)方外用制劑(ji)。然而，凝膠貼(tie)膏劑載藥量(liang)大、保濕透氣(qi)性好；皮膚相(xiang)容性好，能(neng)水合(he)角質(zhì)層，促進(jìn)(jin)藥物透過，提高(gao)生物利用度；可(ke)反復(fù)揭貼，對衣(yi)物污染(ran)少，給藥量可控(kong)。同時，凝膠貼膏(gao)劑的一次成型(xing)性和影響(xiang)制劑質(zhì)量的關(guān)(guan)鍵因素基(ji)本清晰(xi)，有條件(jian)形成(cheng)通用處方(fang)，通過簡單(dan)的制備工(gong)藝及較短(duan)的加(jia)工周(zhou)期來獲(huo)得，可解決目(mu)前中藥臨方外(wai)用制劑的現(xiàn)存(cun)問題(ti)，是中藥臨方(fang)外用(yong)制劑(ji)的適宜(yi)劑型(xing)。

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2 中藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑制備(bei)的關(guān)鍵因(yin)素

凝膠(jiao)貼膏劑分(fen)為3 層(ceng)，即背(bei)襯層(ceng)、膏體層和(he)防黏層。背襯層(ceng)和防黏層起(qi)載體和保護(hù)(hu)膏體的作(zuo)用，而膏體(ti)層為(wei)水溶性(xing)高分子骨架結(jié)(jie)構(gòu)，由基質(zhì)和藥(yao)物組成，在使(shi)用過(guo)程中產(chǎn)生黏(nian)性，與皮膚緊(jin)密貼合，是凝膠(jiao)貼膏劑的(de)主要組成部(bu)分。根據(jù)原料(liao)藥性質(zhì)(zhi)對基(ji)質(zhì)的配方、比例(li)進(jìn)行調(diào)整是(shi)通用處方研究(jiu)的核心，對凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)的成(cheng)型起(qi)關(guān)鍵影響。目前(qian)，對中藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的研究(jiu)較少(shao)，可在現(xiàn)有(you)中藥凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究上尋找規(guī)律(lv)，以指導(dǎo)中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑通用處(chu)方的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影(ying)響

臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的輔(fu)料組(zu)成包(bao)括基質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑，視原料(liao)藥的理化性質(zhì)(zhi)可增加增(zeng)黏劑、螯合(he)劑、促透劑(ji)等。通用(yong)處方基質(zhì)的配(pei)方、比(bi)例選(xuan)擇應(yīng)以生產(chǎn)的(de)順利(li)進(jìn)行及(ji)制劑(ji)具有良好的(de)黏著力、含水量(liang)和機(jī)械強(qiáng)(qiang)度為導(dǎo)向。此(ci)外，為響(xiang)應(yīng)臨方制(zhi)劑快速(su)成型的需(xu)求，交聯(lián)(lian)速度應(yīng)(ying)比普通凝膠貼(tie)膏劑更快(kuai)。

凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)材料(liao)包括聚丙烯(xi)酸鈉、聚乙烯醇(chun)、殼聚(ju)糖、卡波姆等，其(qi)中，聚丙烯(xi)酸鈉是中藥凝(ning)膠貼膏劑的(de)zui常用基質(zhì)材(cai)料，其(qi)操作性(xing)更好，分子結(jié)構(gòu)(gou)為大分子鏈(lian)狀，與(yu)小分子多(duo)羥基交聯(lián)劑(ji)結(jié)合形(xing)成立體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)(gou)，具有(you)載藥作(zuo)用，推薦其作(zuo)為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑通用處(chu)方的基(ji)質(zhì)材料。以聚丙(bing)烯酸鈉作為基(ji)質(zhì)的(de)凝膠貼膏本(ben)質(zhì)上(shang)是交聯(lián)型凝膠(jiao)，用量過(guo)多時，膏體(ti)可能交(jiao)聯(lián)過(guo)度，黏性(xing)會顯著(zhu)降低(di)甚至沒有(you)黏性；若用(yong)量不(bu)足，則內(nèi)聚力不(bu)夠，易導(dǎo)致揭(jie)貼后有殘(can)留。同一種類交(jiao)聯(lián)材料的不同(tong)型號也(ye)會對基質(zhì)成(cheng)型造成影響，通(tong)過比較聚(ju)丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這(zhe)3 種同(tong)種類(lei)不同分子量的(de)基質(zhì)材料可(ke)知，羧基(ji)含量更多的(de)NP-800 交聯(lián)固化速度(du)更快，黏性(xing)更高［16］，但同時更(geng)容易導(dǎo)致局部(bu)交聯(lián)過快(kuai)、交聯(lián)不均勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)團(tuán)現(xiàn)(xian)象。由于(yu)臨方凝膠(jiao)貼膏劑需要(yao)適用于更多(duo)種類、不同(tong)物性原料(liao)藥的需求(qiu)，故建議選用(yong)固化速(su)度適中的NP-700 作為(wei)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的基質(zhì)材料(liao)。

甘羥鋁(lv)、氫氧化鋁、氯(lv)化鋁等(deng)作為交聯(lián)劑(ji)提供Al3+，與基質(zhì)材(cai)料中的羧基、羥(qiang)基發(fā)生交(jiao)聯(lián)，形成交聯(lián)(lian)型基質(zhì)［17］。隨著(zhe)交聯(lián)(lian)劑用量(liang)增加，交聯(lián)作用(yong)增強(qiáng)，膏(gao)體內(nèi)聚力和(he)初黏力均增大(da)，但交聯(lián)(lian)劑用量過多會(hui)導(dǎo)致交聯(lián)過(guo)度，使內(nèi)聚(ju)力過大(da)，膏體黏附(fu)性降(jiang)低，甚至無(wu)黏性，而(er)交聯(lián)劑用(yong)量過少(shao)則交聯(lián)(lian)不*，膏(gao)體內(nèi)聚(ju)力差，易出(chu)現(xiàn)爛膏［16］。*等(deng)［18］對氯(lv)化鋁、甘羥鋁(lv)和氫氧化鋁(lv)3 種交聯(lián)(lian)劑進(jìn)行優(yōu)選(xuan)，在不添加填充(chong)劑的(de)條件(jian)下，三(san)者的交(jiao)聯(lián)速度依次降(jiang)低、強(qiáng)度依次(ci)降低，且氫氧化(hua)鋁組和(he)氯化鋁組基(ji)質(zhì)的均勻(yun)性明顯(xian)低于甘(gan)羥鋁(lv)組，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶有結(jié)(jie)塊，不符合(he)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的應(yīng)(ying)用需求，因此推(tui)薦選(xuan)用甘羥鋁作(zuo)為交聯(lián)劑(ji)。

鋁離子具有(you)路易(yi)斯（Lewis）酸的(de)行為(wei)特征，易與中性(xing)（H2O）或陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等(deng)）分子配位形成(cheng)絡(luò)合(he)物，絡(luò)合(he)物越穩(wěn)定，鋁(lv)離子越不(bu)易從(cong)絡(luò)合(he)物中解(jie)離出來，凝(ning)膠體系的(de)交聯(lián)速度(du)越慢。這說明(ming)凝膠(jiao)基質(zhì)的(de)交聯(lián)反(fan)應(yīng)不是勻速完(wan)成的，局部交(jiao)聯(lián)速(su)度過(guo)快會導(dǎo)致(zhi)膏體流動性變(bian)差，使涂布(bu)厚度不均勻，甚(shen)至無(wu)法涂布。這(zhe)對需要快(kuai)速成型的(de)臨方凝膠(jiao)貼膏劑而言無(wu)疑是最(zui)大的(de)制劑(ji)困難，實(shí)踐(jian)中可以(yi)通過調(diào)節(jié)體(ti)系的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)交聯(lián)的(de)作用。目前(qian)，凝膠貼膏劑(ji)常用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑(ji)有酒石酸、乳(ru)酸、蘋果酸和檸(ning)檬酸(suan)，對應(yīng)的交(jiao)聯(lián)速度由快到(dao)慢排序(xu)依次為酒石(shi)酸>乳(ru)酸>蘋果酸(suan)>檸檬酸(suan)［19］。加入調(diào)節(jié)(jie)劑會降(jiang)低凝膠基(ji)質(zhì)的(de)彈性，彈性降(jiang)低程(cheng)度與調(diào)(diao)節(jié)劑化學(xué)結(jié)構(gòu)(gou)中羥基與羧(suo)基的個數(shù)比(bi)（-COO-/-OH）有關(guān)。在比值(zhi)不等的情況(kuang)下，羥(qiang)基與羧(suo)基個數(shù)比越大(da)，凝膠基質(zhì)彈性(xing)下降越(yue)?。?9］。因此，推(tui)薦羥(qiang)基與羧基個數(shù)(shu)比最(zui)大、交聯(lián)(lian)速度(du)最快的(de)酒石酸(suan)作為臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以降(jiang)低環(huán)境(jing)的酸性(xing)，加快交聯(lián)反(fan)應(yīng)速度。針對這(zhe)一問題，除(chu)了調(diào)(diao)整基質(zhì)的pH 值(zhi)，還可加入(ru)螯合劑(ji)乙二胺(an)四乙酸(suan)（EDTA），通過其(qi)與部分游離的(de)鋁離子螯合(he)來降低反(fan)應(yīng)速率，使固化(hua)時間(jian)與生產(chǎn)工藝(yi)相適應(yīng)，從而(er)保證充足的(de)涂布時間［20-21］。加入(ru)中藥浸膏后的(de)基質(zhì)(zhi)，其初(chu)黏性(xing)、持黏性均弱(ruo)于空白基質(zhì)，故(gu)必要時需(xu)要額外添加(jia)增黏劑。然(ran)而，不同種類的(de)增黏劑其增(zeng)黏效果(guo)不同(tong)，如：卡波姆(mu)作增黏劑的(de)基質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨其(qi)用量(liang)的增加而(er)先增加后減(jian)小的趨(qu)勢［18］；以聚乙烯(xi)吡咯烷酮（PVP）K30作增(zeng)黏劑的基(ji)質(zhì)，其(qi)用量越大，黏(nian)性越大，但用(yong)量過大則(ze)會導(dǎo)致(zhi)膏體殘(can)留［21］。

2.2 原料藥對(dui)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)性的影響

原料(liao)藥的復(fù)(fu)雜性是(shi)臨方(fang)凝膠貼膏劑區(qū)(qu)別于普通凝(ning)膠貼(tie)膏劑的(de)特征所在，也(ye)是臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)主要制劑難點(diǎn)(dian)。這意(yi)味著無(wu)基質(zhì)處方篩選(xuan)的預(yù)實(shí)驗(yàn)在(zai)通用基質(zhì)處(chu)方的基礎(chǔ)上僅(jin)能作較小(xiao)調(diào)整(zheng)，須快速(su)成型，且(qie)一次成(cheng)型率(lv)高。所載藥物會(hui)對一次成型(xing)率造成巨大影(ying)響，其(qi)形式(shi)有三(san)，包括原生藥粉(fen)、浸膏或兩者(zhe)同時存在，3 種形(xing)式均(jun)可在結(jié)合(he)臨床需求的前(qian)提下應(yīng)用(yong)于臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)。凝膠(jiao)貼膏劑(ji)所載藥物會對(dui)其凝膠(jiao)骨架(jia)的完整性造(zao)成較大影響，表(biao)現(xiàn)為載(zai)藥凝(ning)膠貼膏劑的(de)黏彈性(xing)稍遜于空白(bai)基質(zhì)，保水性(xing)也有所降低，儲(chu)存中(zhong)易吸水導(dǎo)致(zhi)黏度降低(di)［22］。

原生(sheng)藥粉可(ke)作為基(ji)質(zhì)填充劑，其(qi)效果與其他(ta)填充劑無明(ming)顯差異。這(zhe)提示(shi)原生藥粉(fen)在實(shí)(shi)際運(yùn)(yun)用中具(ju)有“藥輔(fu)合一”的特性，可(ke)作填充劑，且(qie)可作為(wei)藥物成分與(yu)中藥浸膏形成(cheng)雙儲庫，即(ji)在第(di)一儲(chu)庫中藥浸膏(gao)的濃度降低(di)后，中藥細(xì)(xi)粉被制劑中(zhong)的水分(fen)提取出有(you)效部位(wei)來不斷彌(mi)補(bǔ)濃(nong)度，從(cong)而延(yan)長藥物作(zuo)用時間［23］。然(ran)而，由(you)于原生藥(yao)粉的吸濕(shi)性，可(ke)能會導(dǎo)(dao)致載有中(zhong)藥細(xì)粉的(de)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成品中帶有(you)較多(duo)氣泡，引(yin)起皮膚黏著性(xing)和活(huo)動關(guān)節(jié)追隨性(xing)不佳(jia)［24］，這可(ke)能會(hui)為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)實(shí)際應(yīng)用帶(dai)來一定的困難(nan)。

中藥浸膏(gao)成分復(fù)雜，其(qi)理化性質(zhì)（如極(ji)性、溶解性、揮發(fā)(fa)性、pH 值等）存在較(jiao)大差異(yi)［20］，對最終凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型具有(you)重要影響。首先(xian)，基質(zhì)(zhi)與浸膏間的合(he)理配(pei)比對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑的成型有重(zhong)大影(ying)響：加入浸膏(gao)量過多時，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時間(jian)較長，基(ji)質(zhì)成(cheng)型較慢，且會(hui)有少量(liang)的藥液滲(shen)出膜(mo)面，影(ying)響最終產(chǎn)(chan)品的(de)成型(xing)［18］。因此，在(zai)保證(zheng)制劑成型的(de)條件下，為了(le)滿足(zu)臨方凝膠貼膏(gao)劑快速(su)成型的需(xu)求，其最大載(zai)藥量(liang)應(yīng)在20%~25%［21，25］，中(zhong)藥浸(jin)膏的(de)相對密(mi)度應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時的(de)凝膠貼(tie)膏劑成型性良(liang)好，可分散(san)均勻(yun)［26］。在成型過(guo)程中(zhong)，浸膏(gao)稠度過大可能(neng)會導(dǎo)致(zhi)分散困難(nan)、結(jié)團(tuán)(tuan)等影(ying)響膏體(ti)含量均(jun)勻性的制劑難(nan)題，可通過適(shi)當(dāng)加(jia)入液體(ti)石蠟或提高甘(gan)油含量，從而(er)降低(di)涂布黏(nian)稠度，保障膏體(ti)的均勻性(xing)和延(yan)展性(xing)［27］。

由于凝膠貼膏(gao)劑的成型過(guo)程是(shi)一個持續(xù)的化(hua)學(xué)反(fan)應(yīng)過(guo)程，中(zhong)藥浸膏的化(hua)學(xué)性質(zhì)對最終(zhong)成型的影(ying)響甚至超過載(zai)藥量、相(xiang)對密度、稠度(du)等物理(li)性質(zhì)(zhi)。在儲(chu)存過程中(zhong)，載有中藥(yao)浸膏(gao)的凝膠貼膏(gao)劑會出(chu)現(xiàn)因內(nèi)聚力(li)減小或(huo)膏體(ti)黏性變(bian)大而難(nan)以揭開防黏層(ceng)等問題，這可(ke)能要(yao)歸因于中(zhong)藥浸膏(gao)與空白基質(zhì)(zhi)中的Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等產(chǎn)生了(le)反應(yīng)［20］。由于(yu)凝膠骨架材料(liao)只有在(zai)酸性環(huán)(huan)境下才(cai)會發(fā)生(sheng)交聯(lián)反應(yīng)［19］，故而(er)制備(bei)凝膠貼(tie)膏劑(ji)時會(hui)添加一(yi)定量的酒石酸(suan)等調(diào)節(jié)劑以降(jiang)低環(huán)境的pH 值。當(dāng)(dang)原料藥含酸(suan)性成(cheng)分時，可減少酒(jiu)石酸(suan)等的(de)添加量，從而(er)有利于凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型。但過酸的(de)中藥如酸棗(zao)仁、五味子等，會(hui)導(dǎo)致體(ti)系pH 值偏低，基質(zhì)(zhi)交聯(lián)(lian)固化速(su)度過快，進(jìn)而出(chu)現(xiàn)局部交(jiao)聯(lián)不均勻的(de)現(xiàn)象，影響(xiang)凝膠貼膏劑的(de)剝離強(qiáng)(qiang)度［19］。因此，處(chu)方中含有此類(lei)過酸(suan)原料藥的(de)臨方(fang)凝膠貼膏劑應(yīng)(ying)視情況調(diào)整干(gan)燥熟化溫度(du)，適當(dāng)(dang)延長熟化(hua)時間［28-29］，以(yi)滿足臨方制劑(ji)快速成型的要(yao)求。亦可通(tong)過添(tian)加螯合劑，與(yu)交聯(lián)劑中部(bu)分游(you)離的鋁離子螯(ao)合，從而降低反(fan)應(yīng)速率，較好(hao)解決此類(lei)酸性中藥原(yuan)料藥的(de)問題。

當(dāng)處方中有人(ren)參、三七(qi)等富含(han)皂苷類成(cheng)分的中藥原料(liao)藥時(shi)，不同入藥(yao)形式對臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的成型性具(ju)有不同的影(ying)響。當(dāng)以原生藥(yao)粉入(ru)藥時(shi)，因其(qi)吸濕性、比(bi)表面積大，易造(zao)成膏體的含水(shui)量波動和pH 值變(bian)化，從(cong)而影響膏體黏(nian)性［30］；以浸膏入藥(yao)時，皂苷類成分(fen)溶于水(shui)后會形成肥皂(zao)泡沫狀，使凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)蓬松(song)而多(duo)泡，不利于涂布(bu)或影響制(zhi)劑的外觀。同(tong)時，皂苷類成分(fen)在高(gao)溫下(xia)不穩(wěn)定，會(hui)對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型造(zao)成一定的困(kun)難［25］。針(zhen)對這(zhe)種情況，目前有(you)效的解決辦法(fa)是加入適量氮(dan)酮或表面活(huo)性劑(ji)，起到消(xiao)泡作用［31］。

當(dāng)處方中有富(fu)含脂(zhi)肪油(you)的中(zhong)藥原料藥(yao)時，由于凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)(zhi)的水(shui)溶性(xing)較強(qiáng)，在長(zhang)期保(bao)存過程中會(hui)因油脂和膏(gao)體互溶性差(cha)而溢出(chu)藥液。根據(jù)目(mu)前凝膠貼膏劑(ji)的基(ji)質(zhì)研究，尚無(wu)通過改變基質(zhì)(zhi)處方來(lai)改善這一現(xiàn)(xian)象的解決方(fang)案，或可選(xuan)用由(you)液體石蠟與(yu)聚乙烯或脂肪(fang)油與(yu)膠體硅或(huo)鋁皂、鋅皂(zao)等構(gòu)成的油(you)性凝膠基(ji)質(zhì)作為(wei)基質(zhì)材(cai)料［32］。

2.3 中間體物性(xing)參數(shù)對臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑成型性(xing)的影響(xiang)

凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)(lian)機(jī)制包括交聯(lián)(lian)過程中金屬(shu)離子(zi)與凝膠(jiao)骨架所形成(cheng)絡(luò)合(he)物的穩(wěn)定(ding)性、解離速度(du)、交聯(lián)速度(du)、交聯(lián)程度及(ji)各類成分(fen)在交聯(lián)過程中(zhong)所表(biao)現(xiàn)的行為特點(diǎn)(dian)。簡單依(yi)靠《藥典》中所規(guī)(gui)定的包括含(han)膏量、賦形(xing)性、黏(nian)附力、含量(liang)均勻度在內(nèi)(nei)的檢測項(xiàng)(xiang)目，無法及(ji)時調(diào)整凝膠貼(tie)膏劑的制備處(chu)方及工藝，因(yin)此，可以引(yin)入新的物性(xing)評價(jia)方法，通(tong)過評價臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑涂布前膏(gao)體的(de)物理性質(zhì)，從(cong)而對(dui)處方及工藝做(zuo)出合理的調(diào)整(zheng)。

黏彈性是(shi)高分子材料(liao)的重要特征(zheng)，凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)作為一(yi)種高分子(zi)材料(liao)，其黏彈性(xing)可通(tong)過流(liu)變學(xué)測試快(kuai)速評價。流變學(xué)(xue)測試可(ke)迅速和(he)精確地反(fan)映凝(ning)膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的內(nèi)(nei)部行為(wei)，通過振幅掃(sao)描測試(shi)，評估基質(zhì)的線(xian)性黏彈區(qū)（LVE），并(bing)可引入儲存(cun)模量G′、損耗(hao)模量G″、復(fù)模量G*和(he)阻尼因子(zi)tanδ 等流變學(xué)指(zhi)標(biāo)對臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑中間體進(jìn)(jin)行評價(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑(ji)的彈性和(he)黏性(xing)，G*表現(xiàn)(xian)其整體黏彈性(xing)，并指示凝膠強(qiáng)(qiang)度及其聚合物(wu)分子的糾纏密(mi)度［33］，阻尼因子(zi)tanδ 則可(ke)指示是否交聯(lián)(lian)及凝膠(jiao)貼膏劑的(de)柔軟(ruan)程度(du)［19，33］。各流變參數(shù)測(ce)試方法簡便快(kuai)速，且能(neng)根據(jù)參數(shù)快(kuai)速調(diào)整(zheng)處方及工藝(yi)，有利于(yu)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的快(kuai)速制備。此(ci)外，食品工(gong)程中(zhong)常用質(zhì)構(gòu)儀對(dui)高分子材料(liao)進(jìn)行評價，評價(jia)所得的質(zhì)構(gòu)特(te)性屬于(yu)機(jī)械和(he)流變(bian)學(xué)的物(wu)理性(xing)質(zhì)，對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的物性(xing)評價有一(yi)定指導(dǎo)意義(yi)，可借鑒(jian)的質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包(bao)括硬度(du)、黏附性、彈性(xing)、內(nèi)聚(ju)性等(deng)。

2.4 工藝(yi)對臨方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性(xing)的影響

凝膠(jiao)貼膏劑的制(zhi)備工藝包(bao)括前處(chu)理、混(hun)合、涂(tu)布、靜置熟(shu)化，每一(yi)步都可(ke)影響成(cheng)品的最終效(xiao)果。為保(bao)證臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的穩(wěn)定(ding)性，除應(yīng)確定(ding)臨方凝膠貼膏(gao)劑的(de)通用處方(fang)，還應(yīng)設(shè)(she)立標(biāo)準(zhǔn)化的(de)制備工藝。

物料添(tian)加順序(xu)和禁(jin)忌會(hui)影響膏體的固(gu)化成型。制備中(zhong)，應(yīng)分(fen)別混(hun)合均(jun)勻水相、油相，視(shi)藥物的相(xiang)容性將其混入(ru)水相或(huo)油相(xiang)，再將水相(xiang)倒入油(you)相，充分?jǐn)嚢杈?jun)勻，趁熱(re)均勻涂(tu)布。適宜的物料(liao)添加順序利(li)于膏體(ti)的攪拌和(he)涂布(bu)，無拉絲(si)、氣泡少則制(zhi)得的(de)凝膠貼(tie)膏表面平整(zheng)光滑、富有彈性(xing)、黏性適(shi)中［31］。混(hun)合順(shun)序的禁忌包括(kuo)：不能直(zhi)接混合基(ji)質(zhì)材料與水(shui)，這一行為(wei)將導(dǎo)致形成(cheng)團(tuán)塊，基質(zhì)(zhi)材料外(wai)出形(xing)成一(yi)層致密的膜(mo)，使基質(zhì)混合(he)失敗；甘油與水(shui)不能(neng)同時加(jia)入，否(fou)則將導(dǎo)(dao)致不溶(rong)團(tuán)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由于(yu)基質(zhì)黏(nian)性大(da)，基質(zhì)混合(he)后極(ji)易產(chǎn)生氣泡等(deng)現(xiàn)象。制備過(guo)程中需控制適(shi)宜的攪拌速(su)度、攪拌時間(jian)，并保持同一攪(jiao)拌方向，以降低(di)膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的(de)概率。攪拌(ban)速度過快易產(chǎn)(chan)生大氣泡(pao)，使成品外觀(guan)均一性不佳(jia)，剪切力過大易(yi)造成高分子鏈(lian)斷裂，使機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)不足，膏體附(fu)著力不足［34］；而(er)攪拌速(su)度過(guo)慢則凝(ning)膠貼膏劑不(bu)易混合均(jun)勻［30，35］。綜合各文(wen)獻(xiàn)描(miao)述來看(kan)，目前(qian)實(shí)驗(yàn)(yan)室等小規(guī)模制(zhi)備臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑時，可將攪拌(ban)速度控(kong)制在30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥量(liang)和藥(yao)物性質(zhì)，在(zai)此范圍內(nèi)(nei)做出調(diào)整［35］。攪拌(ban)溫度對膏(gao)劑質(zhì)量也有(you)一定(ding)的影響，溫度(du)高，膏體(ti)形變較快，易(yi)于混合，能(neng)使膏體中(zhong)各組分均(jun)勻分布，易于(yu)涂布，溫度太(tai)高又會(hui)使膏體黏性(xing)下降，故攪(jiao)拌溫度應(yīng)控制(zhi)在<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是同一(yi)藥物(wu)處方(fang)，不同批(pi)次間的涂(tu)布時間(jian)、晾干(gan)時長、蓋(gai)膜時(shi)間等參數(shù)的(de)不同，都會導(dǎo)(dao)致凝膠貼膏劑(ji)中的水分流失(shi)有差異［20］，因此(ci)制備臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑時，要確(que)保涂布(bu)的各參(can)數(shù)一(yi)致。靜置過程(cheng)中，將(jiang)背襯層朝上可(ke)以縮短(duan)干燥時間，并(bing)需要(yao)根據(jù)(ju)藥物處方中各(ge)成分的物化性(xing)質(zhì)調(diào)整適宜(yi)的熟化(hua)溫度(du)和濕度(du)。推薦在25 ℃左右(you)溫度(du)較低的環(huán)境(jing)下靜置熟化(hua)，這樣得(de)到的膏體(ti)柔軟、初黏力較(jiao)好，膏面較光(guang)滑，且使(shi)用后無(wu)殘留(liu)或殘留較少［34］，過(guo)高的熟(shu)化溫度可導(dǎo)致(zhi)失水過多，出現(xiàn)(xian)皮膚追隨(sui)性差、初黏力(li)和持黏力降低(di)的現(xiàn)象(xiang)。不同相對濕(shi)度的比較研(yan)究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕(shi)環(huán)境的靜(jing)置時(shi)間更短，但(dan)會導(dǎo)致(zhi)膏體邊(bian)緣與中間干(gan)燥程度(du)不一(yi)致的現(xiàn)(xian)象；高濕環(huán)境(jing)靜置(zhi)則膏體難(nan)以成(cheng)型，易(yi)出現(xiàn)膏面(mian)爛面、蓋襯與膏(gao)體難(nan)以分離的(de)現(xiàn)象(xiang)［34］。加水混合(he)時易產(chǎn)(chan)生團(tuán)塊，針對(dui)這一技術(shù)困(kun)難，李(li)慧敏等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)，放置(zhi)幾小時(shi)后再進(jìn)行攪(jiao)拌可以混合(he)均勻。目前(qian)，當(dāng)其(qi)他步驟出現(xiàn)(xian)不溶團(tuán)塊時，仍(reng)沒有較好(hao)的補(bǔ)救措施，需(xu)要重新(xin)制備(bei)?？v切凝膠貼膏(gao)劑時如果出現(xiàn)(xian)溢膏現(xiàn)象(xiang)，導(dǎo)致藥膏邊(bian)緣呈鋸齒(chi)狀，其原因可能(neng)是膏體沒(mei)有剛(gang)性或黏稠度(du)高。此(ci)問題可通過(guo)調(diào)整基質(zhì)處方(fang)或成型凝(ning)膠貼膏劑切割(ge)的刀具設(shè)計來(lai)解決［30］。

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3 小結(jié)與展望(wang)

中藥臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)多以原生藥(yao)粉、浸膏入藥(yao)，制劑原料(liao)的理(li)化性質(zhì)及混(hun)合均勻(yun)度是決定其(qi)成型工藝(yi)成功的兩(liang)大關(guān)鍵(jian)因素。面對(dui)各種不(bu)同臨(lin)床用途的(de)中藥處方，需要(yao)根據(jù)藥物(wu)的物(wu)性特點(diǎn)結(jié)合(he)制劑基質(zhì)性質(zhì)(zhi)設(shè)計系列通用(yong)基質(zhì)處方，以(yi)方便質(zhì)量控制(zhi)和個性化給(gei)藥。因此，在(zai)建立原料藥(yao)和輔料(liao)的物(wu)性參數(shù)數(shù)(shu)據(jù)庫的基礎(chǔ)(chu)上，應(yīng)探討(tao)“原料理(li)化性質(zhì)-成型工(gong)藝-制劑質(zhì)量(liang)”三者之間的相(xiang)關(guān)性，根(gen)據(jù)數(shù)據(jù)庫信(xin)息調(diào)整(zheng)輔料及工藝(yi)參數(shù)，實(shí)現(xiàn)無(wu)需預(yù)實(shí)驗(yàn)(yan)、快速成型(xing)且具有高載(zai)藥量的(de)目標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著(zhe)方多量少，手工(gong)制備和大(da)型機(jī)械制(zhi)備都(dou)無法(fa)*契合其需求(qiu)。目前標(biāo)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備自動化(hua)程度低，故需(xu)要開發(fā)小(xiao)型自(zi)動化生產(chǎn)設(shè)備(bei)，但具體(ti)問題體現(xiàn)在(zai)藥膜(mo)涂層存在氣泡(pao)、藥膏涂布不(bu)均勻、縱(zong)切時膏體溢(yi)出、藥膏邊緣(yuan)呈鋸齒形等［36］。缺(que)乏規(guī)格(ge)合適的標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備(bei)將大大制(zhi)約臨方外用(yong)制劑的(de)發(fā)展(zhan)，故可將(jiang)自主研發(fā)(fa)核心設(shè)備(bei)、縮小優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大型設(shè)(she)備雙線并進(jìn)(jin)，實(shí)現(xiàn)小規(guī)(gui)模的機(jī)械(xie)化生產(chǎn)，從而(er)提高制備效率(lv)，保證質(zhì)(zhi)量穩(wěn)定(ding)。

凝膠貼膏(gao)劑作為(wei)半固體制劑，其(qi)含水量(liang)高，加載(zai)藥物后容易發(fā)(fa)生霉變，添加(jia)適量(liang)的抑菌(jun)劑、制劑環(huán)(huan)境滿足D 級(ji)潔凈要求等手(shou)段可保(bao)證大部分臨(lin)方外用(yong)制劑的用藥(yao)安全(quan)需求。目前(qian)，臨方制(zhi)劑都缺乏(fa)相應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)范(fan)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(zhun)，應(yīng)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行(xing)中成藥制(zhi)劑的生產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)合(he)臨方制(zhi)劑的(de)特點(diǎn)(dian)，建立中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑的生產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之(zhi)，凝膠貼(tie)膏劑作為一種(zhong)新型制劑，具(ju)有載藥(yao)量高、使用方便(bian)、藥效持久等優(yōu)(you)點(diǎn)，符(fu)合中醫(yī)藥臨床(chuang)診療需求。目(mu)前，中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的開發(fā)還處(chu)于初級階段，開(kai)發(fā)時應(yīng)注重(zhong)對原料(liao)藥理化性(xing)質(zhì)、工(gong)藝參數(shù)的系統(tǒng)(tong)研究與分析(xi)，選擇適(shi)宜的輔(fu)料種類和規(guī)(gui)格，確定普適(shi)性處方(fang)及工藝，研發(fā)小(xiao)型自動化設(shè)(she)備。在提升凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制(zhi)備工藝與(yu)質(zhì)量的同時，進(jìn)(jin)一步擴(kuò)(kuo)大該制劑的臨(lin)床應(yīng)用(yong)領(lǐng)域，助力臨方(fang)制劑技術(shù)發(fā)展(zhan)。

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資料來源(yuan)：項(xiàng)金曦(xi)，朱森發(fā)(fa)，林曉(xiao)，張磊，洪(hong)燕龍(long)，沈嵐。中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的研(yan)究現(xiàn)狀及展望(wang)。上海中醫(yī)藥大(da)學(xué)學(xué)報。2022年。

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