臨方制劑是(shi)指針對(duì)依據(jù)辨(bian)證治療需要(yao)和藥(yao)物性能所開具(ju)的臨時(shí)(shi)調(diào)配處方(fang)，按照患者(zhe)需要加(jia)工成不同劑(ji)型的制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥臨方(fang)外用制(zhi)劑包括散劑、軟(ruan)膏劑、糊劑、膏(gao)藥、水劑、乳劑及(ji)煙熏劑等多(duo)種劑型，可(ke)用于治療局部(bu)疾病，如肛瘺術(shù)(shu)后創(chuàng)面［1］、糖尿病(bing)潰瘍足［2］、銀屑病(bing)［3］、濕疹(zhen)［4］等，同時(shí)，在防(fang)治肺科疾(ji)病如哮喘(chuan)［5］、過敏性鼻炎(yan)［6］等方(fang)面亦有(you)顯著效果，此外(wai)，還對(duì)關(guān)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛［8］等具有顯(xian)著療效(xiao)。然而，洗(xi)劑、黑(hei)膏藥(yao)及外用散劑(ji)等傳統(tǒng)外用(yong)制劑存在載藥(yao)量小(xiao)、生物利(li)用度低、污染(ran)衣物等缺陷(xian)，且手工制(zhi)備劑量(liang)不精(jing)確、工藝(yi)粗放，無法滿足(zu)高質(zhì)量臨方制(zhi)劑的需求。

凝膠貼膏(gao)劑又稱巴布劑(ji)，是以(yi)水溶性高分子(zi)材料為主要(yao)基質(zhì)，加(jia)入藥物(wu)，涂布于無紡(fang)布上，制成的(de)外用制劑。目前(qian)，在中(zhong)藥新藥(yao)開發(fā)中，已有多(duo)種外用中藥劑(ji)型如(ru)散劑、油膏、洗(xi)劑、酊(ding)劑被成功改進(jìn)(jin)為凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠(jiao)貼膏(gao)劑可容納中(zhong)藥粉末及(ji)提取物，且(qie)具有制(zhi)備工藝相對(duì)簡(jiǎn)(jian)單、生產(chǎn)(chan)周期短等優(yōu)(you)點(diǎn)，有望成(cheng)為中(zhong)藥臨方制(zhi)劑的候選劑(ji)型。

本文從臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)，探索中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)發(fā)展方(fang)向，總結(jié)歸納中(zhong)藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制劑(ji)技術(shù)現(xiàn)狀(zhuang)、劑型(xing)特點(diǎn)、成(cheng)型關(guān)鍵影響因(yin)素及影響規(guī)律(lv)，以期通過(guo)對(duì)中藥(yao)制劑原料(liao)物理(li)性質(zhì)的系(xi)統(tǒng)性(xing)研究，探(tan)尋中藥(yao)外用臨方制劑(ji)的開發(fā)(fa)思路，形成(cheng)成型率高、制備(bei)簡(jiǎn)單、一次成(cheng)型周期(qi)短、具有普適(shi)性的臨方(fang)凝膠貼膏劑基(ji)質(zhì)處方及工藝(yi)，為中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的開發(fā)(fa)提供啟示(shi)。

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1 中藥臨方外(wai)用制(zhi)劑的研究現(xiàn)(xian)狀及(ji)發(fā)展方向

1.1 中藥臨方外用(yong)制劑的研(yan)究現(xiàn)狀在(zai)臨方制劑的

實(shí)際應(yīng)(ying)用中，丸劑(ji)、散劑、膏劑應(yīng)(ying)用最(zui)多，顆粒劑(ji)、膠囊劑、袋泡(pao)茶［10］、合(he)劑、糖漿(jiang)劑［11］、酒劑［12］、外用貼(tie)敷散、外(wai)用膏(gao)劑、栓劑等僅(jin)有少量文(wen)獻(xiàn)報(bào)道。從文(wen)獻(xiàn)報(bào)道來看(kan)，臨方外用制(zhi)劑研究所(suo)占比(bi)例有限，工藝(yi)較為簡(jiǎn)單［13-14］。鄧丙(bing)戌等［15］報(bào)(bao)道，由于(yu)多種原因(yin)，多年來中(zhong)藥臨方調(diào)(diao)配主要被應(yīng)(ying)用于內(nèi)服中藥(yao)方面(mian)；而對(duì)于外用中(zhong)藥，尤其對(duì)于皮(pi)膚病外用中藥(yao)的臨方(fang)調(diào)配，遠(yuǎn)未受到(dao)重視。實(shí)際(ji)上，由于皮膚病(bing)發(fā)于體表，在(zai)治療中外用(yong)中藥發(fā)揮著非(fei)常重要(yao)的作用(yong)，如皮膚(fu)病中的皮(pi)疹類型眾多，并(bing)且在(zai)多種因素（包(bao)括發(fā)病(bing)部位、季節(jié)、性(xing)別、年齡、刺激(ji)、過敏等(deng)）的影(ying)響下，這些皮疹(zhen)在不斷變化(hua)，特別需要對(duì)外(wai)用中(zhong)藥進(jìn)行臨方(fang)調(diào)配，以適應(yīng)(ying)臨床中(zhong)不斷變化的情(qing)況，從而達(dá)到不(bu)斷提高療(liao)效的(de)目的。因此，臨方(fang)外用制(zhi)劑也應(yīng)受到(dao)重視。遺憾的是(shi)，可能由(you)于技(ji)術(shù)及(ji)設(shè)備開發(fā)水平(ping)的限制(zhi)，相對(duì)于口服(fu)制劑，臨(lin)方外用制劑(ji)的應(yīng)用較少。

1.2 中藥臨方外(wai)用制劑的發(fā)展(zhan)方向(xiang) ?

臨方外用制劑(ji)與中成藥(yao)外用制劑的(de)根本(ben)區(qū)別(bie)在于(yu)其能(neng)滿足患者(zhe)個(gè)性化需求，達(dá)(da)到“一人(ren)一方一(yi)劑”的要(yao)求。在具體制劑(ji)過程中，必(bi)須滿足(zu)以下(xia)幾個(gè)要(yao)求：①小批量(liang)生產(chǎn)，一般為(wei)7 d 或14 d 的處方用量(liang)，遠(yuǎn)低于大生產(chǎn)(chan)kg 級(jí)用量(liang)；②需要一(yi)次成型，因每位(wei)患者的處方(fang)藥味(wei)不盡相同(tong)，物料的理化(hua)性質(zhì)(zhi)不一，需操作者(zhe)快速判斷物(wu)料的特(te)性，快速正確調(diào)(diao)整工(gong)藝參數(shù)，一次(ci)成型，沒有大規(guī)(gui)模生產(chǎn)的(de)試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工周(zhou)期必須短，至多(duo)1~2 d，否則延誤用(yong)藥時(shí)(shi)間。

基于(yu)以上的(de)要求，傳統(tǒng)臨方(fang)外用制(zhi)劑劑(ji)型無法滿(man)足，且存在(zai)一系(xi)列問題，主要體(ti)現(xiàn)在以下(xia)幾個(gè)方面：①普(pu)遍存在(zai)易沾污衣(yi)物、生(sheng)物利用(yong)度低(di)、載藥量(liang)低的(de)缺點(diǎn)，患者使(shi)用的順應(yīng)性不(bu)佳，如糊劑、油膏(gao)等；②存在皮(pi)膚安全(quan)性問題，主要涉(she)及黑膏(gao)藥、藥(yao)油等，以皮(pi)膚系統(tǒng)不(bu)良反應(yīng)(ying)為主，表現(xiàn)(xian)為蕁麻疹、藥疹(zhen)等，甚至出現(xiàn)呼(hu)吸困難或(huo)過敏(min)性休(xiu)克等，也有出現(xiàn)(xian)循環(huán)(huan)系統(tǒng)、神(shen)經(jīng)系統(tǒng)(tong)、血液系統(tǒng)及消(xiao)化系(xi)統(tǒng)等不良反應(yīng)(ying)的報(bào)道；③部分劑(ji)型工藝復(fù)(fu)雜，加工周期長(zhang)，如膏藥的制備(bei)涉及5 個(gè)耗時(shí)較(jiao)長的步驟，僅去(qu)火毒(du)一項(xiàng)就需要浸(jin)泡3~7 d，無法快速應(yīng)(ying)對(duì)患者的病情(qing)變化，不符合臨(lin)方制劑快速(su)響應(yīng)患(huan)者需求的本(ben)質(zhì)要求(qiu)。因此，并非(fei)適用于成藥(yao)的外用劑(ji)型都適宜開(kai)發(fā)為臨方外用(yong)制劑。然而(er)，凝膠貼膏(gao)劑載藥量大、保(bao)濕透氣性好(hao)；皮膚相容性好(hao)，能水(shui)合角質(zhì)層，促(cu)進(jìn)藥(yao)物透過，提高(gao)生物利用度；可(ke)反復(fù)(fu)揭貼(tie)，對(duì)衣(yi)物污染(ran)少，給藥(yao)量可控。同(tong)時(shí)，凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的一次成(cheng)型性和影(ying)響制劑質(zhì)(zhi)量的關(guān)鍵因素(su)基本清晰(xi)，有條(tiao)件形成(cheng)通用處方(fang)，通過(guo)簡(jiǎn)單的制(zhi)備工藝(yi)及較短的(de)加工(gong)周期來獲得(de)，可解決目前(qian)中藥臨(lin)方外用制劑的(de)現(xiàn)存問題，是中(zhong)藥臨方外用(yong)制劑的適宜(yi)劑型。

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2 中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑制備的關(guān)(guan)鍵因素

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑分為3 層，即(ji)背襯層(ceng)、膏體層和防黏(nian)層。背襯層和防(fang)黏層(ceng)起載(zai)體和保護(hù)膏體(ti)的作用(yong)，而膏體層為(wei)水溶性高(gao)分子骨(gu)架結(jié)構(gòu)，由基(ji)質(zhì)和藥物(wu)組成，在使用過(guo)程中產(chǎn)生黏性(xing)，與皮膚緊密(mi)貼合，是凝膠(jiao)貼膏劑的(de)主要(yao)組成部(bu)分。根據(jù)原料藥(yao)性質(zhì)對(duì)(dui)基質(zhì)的配方(fang)、比例進(jìn)行調(diào)整(zheng)是通用處方研(yan)究的核心，對(duì)凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)的成型起關(guān)鍵(jian)影響。目前，對(duì)(dui)中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)研究較少，可在(zai)現(xiàn)有(you)中藥凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)(zhi)研究上尋(xun)找規(guī)(gui)律，以指(zhi)導(dǎo)中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑通用處(chu)方的(de)研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型性(xing)的影響(xiang)

臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)輔料組(zu)成包括基質(zhì)(zhi)材料、交(jiao)聯(lián)劑、交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)劑，視原(yuan)料藥的(de)理化性質(zhì)可增(zeng)加增(zeng)黏劑(ji)、螯合劑、促透劑(ji)等。通用處方基(ji)質(zhì)的配(pei)方、比例選(xuan)擇應(yīng)以(yi)生產(chǎn)的順(shun)利進(jìn)(jin)行及制劑具(ju)有良(liang)好的黏(nian)著力、含水量和(he)機(jī)械強(qiáng)度(du)為導(dǎo)向(xiang)。此外，為響應(yīng)(ying)臨方制(zhi)劑快速(su)成型的需求，交(jiao)聯(lián)速度(du)應(yīng)比普通(tong)凝膠貼膏(gao)劑更快。

凝膠貼膏(gao)劑的(de)基質(zhì)(zhi)材料(liao)包括聚丙烯(xi)酸鈉(na)、聚乙烯(xi)醇、殼(ke)聚糖、卡波姆(mu)等，其(qi)中，聚丙(bing)烯酸(suan)鈉是中(zhong)藥凝膠貼(tie)膏劑(ji)的zui常(chang)用基質(zhì)材料，其(qi)操作性更(geng)好，分子結(jié)構(gòu)為(wei)大分子(zi)鏈狀(zhuang)，與小分子多(duo)羥基(ji)交聯(lián)劑結(jié)合(he)形成(cheng)立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(gou)，具有載藥(yao)作用(yong)，推薦其作為臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑通(tong)用處方的基(ji)質(zhì)材料。以聚(ju)丙烯(xi)酸鈉作為基(ji)質(zhì)的凝膠貼(tie)膏本質(zhì)上是(shi)交聯(lián)型凝(ning)膠，用量過多時(shí)(shi)，膏體(ti)可能(neng)交聯(lián)過度，黏性(xing)會(huì)顯著(zhu)降低甚至(zhi)沒有黏(nian)性；若(ruo)用量(liang)不足(zu)，則內(nèi)聚力不夠(gou)，易導(dǎo)(dao)致揭貼后有殘(can)留。同一(yi)種類(lei)交聯(lián)材料(liao)的不同型號(hào)也(ye)會(huì)對(duì)基(ji)質(zhì)成型造成(cheng)影響，通過比較(jiao)聚丙烯酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同種類(lei)不同分子(zi)量的基質(zhì)(zhi)材料可(ke)知，羧基含量(liang)更多的NP-800 交(jiao)聯(lián)固化速(su)度更快，黏(nian)性更高［16］，但同(tong)時(shí)更容易導(dǎo)致(zhi)局部(bu)交聯(lián)(lian)過快、交聯(lián)不均(jun)勻，出現(xiàn)結(jié)(jie)團(tuán)現(xiàn)象。由于臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)需要(yao)適用于更多(duo)種類、不同物(wu)性原料藥的需(xu)求，故建議選(xuan)用固化(hua)速度適中的NP-700 作(zuo)為臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)材(cai)料。

甘羥鋁、氫(qing)氧化鋁、氯(lv)化鋁等(deng)作為交聯(lián)劑(ji)提供Al3+，與(yu)基質(zhì)(zhi)材料中的(de)羧基、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)(lian)型基質(zhì)［17］。隨著交(jiao)聯(lián)劑用量增加(jia)，交聯(lián)作用(yong)增強(qiáng)(qiang)，膏體內(nèi)聚力(li)和初黏力(li)均增大，但交(jiao)聯(lián)劑用量過(guo)多會(huì)導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過度(du)，使內(nèi)聚力過(guo)大，膏體黏附性(xing)降低(di)，甚至(zhi)無黏(nian)性，而交聯(lián)(lian)劑用(yong)量過(guo)少則交聯(lián)(lian)不*，膏體(ti)內(nèi)聚力差，易出(chu)現(xiàn)爛膏［16］。*等(deng)［18］對(duì)氯化鋁(lv)、甘羥鋁和氫氧(yang)化鋁3 種交(jiao)聯(lián)劑進(jìn)行(xing)優(yōu)選，在(zai)不添加填充(chong)劑的條件下(xia)，三者的交(jiao)聯(lián)速(su)度依次(ci)降低(di)、強(qiáng)度依次(ci)降低，且氫(qing)氧化鋁組和(he)氯化(hua)鋁組(zu)基質(zhì)的均(jun)勻性明顯低于(yu)甘羥鋁組(zu)，表現(xiàn)出基質(zhì)(zhi)偶有結(jié)塊，不(bu)符合臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的應(yīng)(ying)用需求，因此推(tui)薦選(xuan)用甘羥鋁(lv)作為(wei)交聯(lián)劑。

鋁離子具有路(lu)易斯（Lewis）酸的行為(wei)特征，易(yi)與中性(xing)（H2O）或陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等(deng)）分子配(pei)位形成(cheng)絡(luò)合(he)物，絡(luò)合物越穩(wěn)(wen)定，鋁離子越不(bu)易從絡(luò)合物中(zhong)解離出來，凝(ning)膠體系的交聯(lián)(lian)速度(du)越慢。這(zhe)說明凝膠(jiao)基質(zhì)的交(jiao)聯(lián)反(fan)應(yīng)不是(shi)勻速完成的(de)，局部交聯(lián)速(su)度過(guo)快會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體流動(dòng)(dong)性變差，使涂布(bu)厚度不均勻，甚(shen)至無法涂布(bu)。這對(duì)(dui)需要快速成(cheng)型的臨方(fang)凝膠貼膏劑而(er)言無(wu)疑是最大(da)的制劑困難(nan)，實(shí)踐(jian)中可以通(tong)過調(diào)節(jié)(jie)體系(xi)的pH 值起(qi)到調(diào)節(jié)交聯(lián)(lian)的作用。目前(qian)，凝膠貼膏(gao)劑常用的pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑有(you)酒石酸、乳酸(suan)、蘋果酸和檸(ning)檬酸，對(duì)應(yīng)(ying)的交(jiao)聯(lián)速度由快到(dao)慢排(pai)序依次為酒(jiu)石酸(suan)>乳酸>蘋果酸>檸(ning)檬酸［19］。加(jia)入調(diào)節(jié)劑會(huì)降(jiang)低凝膠基質(zhì)的(de)彈性(xing)，彈性降低程(cheng)度與(yu)調(diào)節(jié)劑化學(xué)結(jié)(jie)構(gòu)中羥基(ji)與羧基的(de)個(gè)數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比值不等(deng)的情況下，羥基(ji)與羧(suo)基個(gè)數(shù)比(bi)越大，凝膠基質(zhì)(zhi)彈性下降(jiang)越小(xiao)［19］。因此，推(tui)薦羥基與(yu)羧基個(gè)數(shù)(shu)比最(zui)大、交聯(lián)速(su)度最快的(de)酒石(shi)酸作為臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以降低環(huán)(huan)境的酸性(xing)，加快(kuai)交聯(lián)反應(yīng)速(su)度。針對(duì)這一問(wen)題，除了調(diào)整(zheng)基質(zhì)的(de)pH 值，還(hai)可加入螯合(he)劑乙(yi)二胺四乙酸(suan)（EDTA），通過其與部分(fen)游離的(de)鋁離子螯合(he)來降低反應(yīng)速(su)率，使固(gu)化時(shí)間與生(sheng)產(chǎn)工藝相適(shi)應(yīng)，從(cong)而保(bao)證充足的涂布(bu)時(shí)間(jian)［20-21］。加入中(zhong)藥浸(jin)膏后的基質(zhì)，其(qi)初黏(nian)性、持(chi)黏性均弱(ruo)于空白基(ji)質(zhì)，故(gu)必要(yao)時(shí)需要(yao)額外添加增(zeng)黏劑。然(ran)而，不同種類(lei)的增(zeng)黏劑其(qi)增黏效果(guo)不同(tong)，如：卡波(bo)姆作增黏劑的(de)基質(zhì)(zhi)黏性呈現(xiàn)(xian)隨其用量(liang)的增加而先(xian)增加后(hou)減小的(de)趨勢(shì)［18］；以聚乙烯(xi)吡咯烷酮(tong)（PVP）K30作增(zeng)黏劑的(de)基質(zhì)，其用量(liang)越大，黏性越大(da)，但用量(liang)過大則會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體殘(can)留［21］。

2.2 原料藥對(duì)(dui)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成(cheng)型性(xing)的影響

原料藥的(de)復(fù)雜性(xing)是臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)區(qū)別于(yu)普通凝膠貼(tie)膏劑的特征(zheng)所在，也是(shi)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)主要制(zhi)劑難點(diǎn)。這(zhe)意味著無基質(zhì)(zhi)處方(fang)篩選的(de)預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)在通(tong)用基(ji)質(zhì)處方的基(ji)礎(chǔ)上僅能作(zuo)較小調(diào)(diao)整，須快(kuai)速成型，且(qie)一次成型率高(gao)。所載藥物(wu)會(huì)對(duì)一(yi)次成型率(lv)造成巨大影響(xiang)，其形式有三(san)，包括原生藥(yao)粉、浸(jin)膏或兩者(zhe)同時(shí)存在，3 種(zhong)形式(shi)均可在結(jié)合(he)臨床(chuang)需求的(de)前提下應(yīng)用于(yu)臨方凝膠貼膏(gao)劑。凝(ning)膠貼膏劑(ji)所載藥物會(huì)(hui)對(duì)其(qi)凝膠骨架的完(wan)整性造成較大(da)影響(xiang)，表現(xiàn)(xian)為載藥凝膠貼(tie)膏劑的(de)黏彈(dan)性稍遜(xun)于空白基(ji)質(zhì)，保水性也有(you)所降低(di)，儲(chǔ)存中易吸水(shui)導(dǎo)致黏度降低(di)［22］。

原生藥粉可作(zuo)為基質(zhì)(zhi)填充劑，其效果(guo)與其(qi)他填充(chong)劑無(wu)明顯差異(yi)。這提示原生(sheng)藥粉在實(shí)際(ji)運(yùn)用中具(ju)有“藥輔合一”的(de)特性(xing)，可作(zuo)填充劑，且可(ke)作為藥物成分(fen)與中(zhong)藥浸(jin)膏形成雙(shuang)儲(chǔ)庫，即在(zai)第一(yi)儲(chǔ)庫中藥浸(jin)膏的濃度降低(di)后，中(zhong)藥細(xì)粉被制(zhi)劑中的(de)水分提(ti)取出有效(xiao)部位來不(bu)斷彌補(bǔ)(bu)濃度(du)，從而延(yan)長藥物作用(yong)時(shí)間［23］。然而，由(you)于原生藥(yao)粉的吸(xi)濕性，可能會(huì)導(dǎo)(dao)致載有中(zhong)藥細(xì)(xi)粉的臨方凝膠(jiao)貼膏劑成品(pin)中帶有較多(duo)氣泡，引起皮膚(fu)黏著性和活(huo)動(dòng)關(guān)節(jié)追隨性(xing)不佳［24］，這(zhe)可能會(huì)為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)實(shí)際應(yīng)用帶來(lai)一定(ding)的困難。

中藥浸膏(gao)成分復(fù)雜，其理(li)化性質(zhì)（如(ru)極性、溶解(jie)性、揮(hui)發(fā)性、pH 值等）存(cun)在較大差異(yi)［20］，對(duì)最終凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)具有重(zhong)要影響。首(shou)先，基質(zhì)與浸(jin)膏間的(de)合理(li)配比對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型有重(zhong)大影響：加入(ru)浸膏量(liang)過多時(shí)(shi)，交聯(lián)反(fan)應(yīng)時(shí)間較長，基(ji)質(zhì)成型較慢(man)，且會(huì)有少量的(de)藥液滲出膜面(mian)，影響最(zui)終產(chǎn)品的成型(xing)［18］。因此，在保(bao)證制劑成型的(de)條件下(xia)，為了(le)滿足臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)快速成型的需(xu)求，其最大載(zai)藥量應(yīng)在(zai)20%~25%［21，25］，中藥浸膏的相(xiang)對(duì)密度應(yīng)(ying)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時(shí)的(de)凝膠貼膏劑成(cheng)型性良好(hao)，可分散均(jun)勻［26］。在成型(xing)過程中，浸(jin)膏稠度過大可(ke)能會(huì)導(dǎo)致分(fen)散困難、結(jié)(jie)團(tuán)等影響膏體(ti)含量均(jun)勻性(xing)的制劑難題，可(ke)通過(guo)適當(dāng)加(jia)入液體石(shi)蠟或提高甘油(you)含量，從而降(jiang)低涂布(bu)黏稠度，保障(zhang)膏體的均勻(yun)性和(he)延展性［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏劑的(de)成型過程是(shi)一個(gè)持續(xù)(xu)的化學(xué)反應(yīng)過(guo)程，中藥浸膏的(de)化學(xué)性質(zhì)對(duì)最(zui)終成型(xing)的影響甚(shen)至超過載藥(yao)量、相對(duì)密度、稠(chou)度等物理性質(zhì)(zhi)。在儲(chǔ)存過程中(zhong)，載有中藥(yao)浸膏的凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)會(huì)出現(xiàn)因內(nèi)(nei)聚力減小(xiao)或膏體黏性變(bian)大而難以揭(jie)開防黏(nian)層等(deng)問題，這可能(neng)要?dú)w因于中藥(yao)浸膏與空(kong)白基質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反應(yīng)(ying)［20］。由于(yu)凝膠骨架(jia)材料只有(you)在酸性(xing)環(huán)境下才(cai)會(huì)發(fā)生交聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故而制(zhi)備凝膠貼(tie)膏劑(ji)時(shí)會(huì)添加(jia)一定(ding)量的酒(jiu)石酸(suan)等調(diào)(diao)節(jié)劑以降低(di)環(huán)境的(de)pH 值。當(dāng)原料(liao)藥含酸性(xing)成分時(shí)，可(ke)減少酒石酸等(deng)的添加量(liang)，從而(er)有利于凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型。但過酸的(de)中藥如酸棗仁(ren)、五味(wei)子等(deng)，會(huì)導(dǎo)致體(ti)系pH 值(zhi)偏低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)固(gu)化速度過(guo)快，進(jìn)而(er)出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)不均勻的(de)現(xiàn)象，影(ying)響凝(ning)膠貼膏劑的剝(bo)離強(qiáng)(qiang)度［19］。因此，處方(fang)中含有(you)此類(lei)過酸(suan)原料藥的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑應(yīng)視情況調(diào)(diao)整干燥熟(shu)化溫度(du)，適當(dāng)延長熟(shu)化時(shí)間(jian)［28-29］，以滿(man)足臨方制劑快(kuai)速成型(xing)的要(yao)求。亦可通(tong)過添加(jia)螯合劑(ji)，與交聯(lián)(lian)劑中部(bu)分游(you)離的(de)鋁離子螯合，從(cong)而降低反(fan)應(yīng)速率(lv)，較好解決此類(lei)酸性中藥(yao)原料藥的問題(ti)。

當(dāng)處方中有人(ren)參、三七等(deng)富含皂苷類(lei)成分的中藥(yao)原料藥時(shí)，不同(tong)入藥形式(shi)對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的成型性具有(you)不同(tong)的影響。當(dāng)以(yi)原生藥粉入(ru)藥時(shí)，因其吸(xi)濕性、比表(biao)面積大，易造(zao)成膏體的含(han)水量波動(dòng)和pH 值(zhi)變化，從而影響(xiang)膏體(ti)黏性(xing)［30］；以浸膏(gao)入藥時(shí)(shi)，皂苷類(lei)成分(fen)溶于水(shui)后會(huì)形成肥皂(zao)泡沫狀，使凝(ning)膠貼(tie)膏劑基質(zhì)蓬松(song)而多泡，不利(li)于涂(tu)布或影響制(zhi)劑的外觀。同時(shí)(shi)，皂苷(gan)類成分在高溫(wen)下不穩(wěn)定，會(huì)(hui)對(duì)臨方凝膠貼(tie)膏劑的成型造(zao)成一(yi)定的(de)困難［25］。針(zhen)對(duì)這種情(qing)況，目前有效的(de)解決辦法是加(jia)入適量氮(dan)酮或表面活(huo)性劑，起到消(xiao)泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方(fang)中有(you)富含脂肪油的(de)中藥(yao)原料藥時(shí)(shi)，由于凝(ning)膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的(de)水溶性較強(qiáng)，在(zai)長期(qi)保存過程(cheng)中會(huì)因油脂(zhi)和膏體互(hu)溶性差而(er)溢出藥(yao)液。根據(jù)目(mu)前凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)研究(jiu)，尚無通過改(gai)變基質(zhì)處方來(lai)改善這一(yi)現(xiàn)象(xiang)的解決方案，或(huo)可選用由液(ye)體石蠟與(yu)聚乙烯(xi)或脂(zhi)肪油與膠(jiao)體硅或鋁(lv)皂、鋅皂等(deng)構(gòu)成的(de)油性凝膠基(ji)質(zhì)作為基質(zhì)(zhi)材料［32］。

2.3 中間體物性(xing)參數(shù)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性的(de)影響

凝膠貼膏劑(ji)的交聯(lián)機(jī)(ji)制包(bao)括交聯(lián)過(guo)程中金屬(shu)離子與凝(ning)膠骨(gu)架所形(xing)成絡(luò)合物的穩(wěn)(wen)定性、解(jie)離速度、交(jiao)聯(lián)速度、交聯(lián)程(cheng)度及各類(lei)成分在(zai)交聯(lián)過程中所(suo)表現(xiàn)的行為特(te)點(diǎn)。簡(jiǎn)單依靠《藥(yao)典》中(zhong)所規(guī)定的包(bao)括含(han)膏量、賦形(xing)性、黏附力、含量(liang)均勻(yun)度在(zai)內(nèi)的檢測(cè)項(xiàng)目(mu)，無法及時(shí)(shi)調(diào)整凝膠貼(tie)膏劑的制備處(chu)方及工藝，因此(ci)，可以(yi)引入新(xin)的物性(xing)評(píng)價(jià)方(fang)法，通過評(píng)(ping)價(jià)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑涂布前(qian)膏體的(de)物理(li)性質(zhì)，從(cong)而對(duì)處(chu)方及工藝做(zuo)出合理的(de)調(diào)整(zheng)。

黏彈(dan)性是高分子(zi)材料的(de)重要特征，凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)作(zuo)為一種高分子(zi)材料，其(qi)黏彈(dan)性可通過流變(bian)學(xué)測(cè)試快(kuai)速評(píng)價(jià)。流變學(xué)(xue)測(cè)試可迅速(su)和精確地反映(ying)凝膠貼膏劑基(ji)質(zhì)的內(nèi)部行為(wei)，通過振(zhen)幅掃描測(cè)試(shi)，評(píng)估基質(zhì)的(de)線性黏彈區(qū)（LVE），并(bing)可引入儲(chǔ)存(cun)模量G′、損耗(hao)模量G″、復(fù)模量(liang)G*和阻尼因子(zi)tanδ 等流變學(xué)(xue)指標(biāo)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)中間體進(jìn)行評(píng)(ping)價(jià)。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼(tie)膏劑的彈性(xing)和黏性，G*表現(xiàn)其(qi)整體黏彈性，并(bing)指示凝膠強(qiáng)(qiang)度及(ji)其聚合物(wu)分子的(de)糾纏密(mi)度［33］，阻尼因(yin)子tanδ 則可指示(shi)是否交聯(lián)(lian)及凝膠(jiao)貼膏劑的(de)柔軟程度(du)［19，33］。各流變參數(shù)(shu)測(cè)試(shi)方法簡(jiǎn)(jian)便快速，且(qie)能根據(jù)參數(shù)快(kuai)速調(diào)整處方(fang)及工藝，有利于(yu)臨方凝膠貼膏(gao)劑的快(kuai)速制備。此外(wai)，食品工程中(zhong)常用質(zhì)構(gòu)儀對(duì)(dui)高分子材料(liao)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)(ping)價(jià)所得的質(zhì)構(gòu)(gou)特性屬(shu)于機(jī)械和流(liu)變學(xué)的物理性(xing)質(zhì)，對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的物性評(píng)(ping)價(jià)有一定(ding)指導(dǎo)(dao)意義(yi)，可借鑒的(de)質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包(bao)括硬度、黏附性(xing)、彈性(xing)、內(nèi)聚性等。

2.4 工藝對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影響

凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備工(gong)藝包括前處理(li)、混合、涂布、靜置(zhi)熟化，每一步都(dou)可影響成(cheng)品的最終(zhong)效果。為保證臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的穩(wěn)定(ding)性，除應(yīng)確定(ding)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的通用(yong)處方，還應(yīng)設(shè)(she)立標(biāo)準(zhǔn)化(hua)的制備工藝(yi)。

物料添加順序(xu)和禁忌會(huì)影(ying)響膏體的固(gu)化成型。制備中(zhong)，應(yīng)分別混(hun)合均勻水相、油(you)相，視(shi)藥物的相(xiang)容性將其混(hun)入水相或油相(xiang)，再將水相(xiang)倒入油相(xiang)，充分(fen)攪拌均勻，趁熱(re)均勻涂布。適宜(yi)的物料添(tian)加順序(xu)利于膏體的(de)攪拌和涂布(bu)，無拉絲、氣(qi)泡少則制得(de)的凝(ning)膠貼(tie)膏表(biao)面平整光滑、富(fu)有彈性、黏(nian)性適中［31］?；?hun)合順序的禁(jin)忌包括：不能(neng)直接混合(he)基質(zhì)材料(liao)與水，這(zhe)一行為將(jiang)導(dǎo)致形成(cheng)團(tuán)塊，基質(zhì)材料(liao)外出形成(cheng)一層致密的(de)膜，使基質(zhì)混合(he)失?。桓视?you)與水不(bu)能同時(shí)加入，否(fou)則將導(dǎo)致(zhi)不溶(rong)團(tuán)塊的產(chǎn)生(sheng)［20］。由于基質(zhì)黏(nian)性大，基質(zhì)混合(he)后極易產(chǎn)生(sheng)氣泡等現(xiàn)象。制(zhi)備過程中需(xu)控制適宜的(de)攪拌速(su)度、攪拌(ban)時(shí)間，并保(bao)持同一攪(jiao)拌方向，以降(jiang)低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的(de)概率。攪拌速(su)度過快易產(chǎn)(chan)生大(da)氣泡(pao)，使成(cheng)品外(wai)觀均一性(xing)不佳，剪切(qie)力過大易造(zao)成高分子鏈斷(duan)裂，使機(jī)械強(qiáng)度(du)不足，膏體附(fu)著力不足(zu)［34］；而攪拌速度過(guo)慢則(ze)凝膠貼膏劑不(bu)易混合均勻(yun)［30，35］。綜合各文(wen)獻(xiàn)描述來看，目(mu)前實(shí)驗(yàn)室(shi)等小規(guī)(gui)模制備臨方凝(ning)膠貼膏劑時(shí)，可(ke)將攪拌速度(du)控制在30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥量和(he)藥物性質(zhì)(zhi)，在此(ci)范圍內(nèi)做出(chu)調(diào)整［35］。攪拌溫(wen)度對(duì)(dui)膏劑(ji)質(zhì)量也(ye)有一定(ding)的影響，溫度(du)高，膏體形變較(jiao)快，易于混合，能(neng)使膏(gao)體中各組分(fen)均勻分布，易于(yu)涂布(bu)，溫度太高又(you)會(huì)使膏體黏(nian)性下降，故攪拌(ban)溫度應(yīng)控制(zhi)在<60 ℃，以50 ℃為宜(yi)［25］。

即使是(shi)同一藥物處(chu)方，不同批次間(jian)的涂(tu)布時(shí)間、晾干時(shí)(shi)長、蓋膜時(shí)(shi)間等參(can)數(shù)的不同，都(dou)會(huì)導(dǎo)致凝(ning)膠貼膏劑中的(de)水分流失有差(cha)異［20］，因此制備(bei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)時(shí)，要確保涂(tu)布的各參數(shù)(shu)一致。靜(jing)置過程中，將背(bei)襯層朝上可以(yi)縮短干(gan)燥時(shí)間，并(bing)需要根據(jù)藥(yao)物處方中各成(cheng)分的物化性質(zhì)(zhi)調(diào)整適宜的(de)熟化溫度(du)和濕度。推(tui)薦在25 ℃左右(you)溫度較低(di)的環(huán)境下(xia)靜置熟化，這(zhe)樣得(de)到的膏體柔(rou)軟、初黏力較(jiao)好，膏面較光(guang)滑，且使用后(hou)無殘留或殘(can)留較少［34］，過高(gao)的熟化(hua)溫度可導(dǎo)致失(shi)水過多，出(chu)現(xiàn)皮膚追(zhui)隨性差、初黏(nian)力和(he)持黏力降低(di)的現(xiàn)象。不同相(xiang)對(duì)濕(shi)度的比較(jiao)研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)境(jing)的靜置時(shí)間更(geng)短，但會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體邊緣與中(zhong)間干燥程度不(bu)一致的現(xiàn)(xian)象；高濕環(huán)境靜(jing)置則膏體難以(yi)成型，易出現(xiàn)膏(gao)面爛面、蓋襯(chen)與膏(gao)體難以分(fen)離的現(xiàn)象［34］。加(jia)水混合時(shí)易產(chǎn)(chan)生團(tuán)(tuan)塊，針(zhen)對(duì)這一技術(shù)(shu)困難，李慧敏(min)等［20］研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，放(fang)置幾小時(shí)(shi)后再進(jìn)(jin)行攪拌可以(yi)混合(he)均勻。目前，當(dāng)其(qi)他步驟出現(xiàn)(xian)不溶團(tuán)塊時(shí)，仍(reng)沒有較好(hao)的補(bǔ)救(jiu)措施，需要重(zhong)新制備?？v(zong)切凝膠貼膏(gao)劑時(shí)(shi)如果出現(xiàn)溢膏(gao)現(xiàn)象，導(dǎo)(dao)致藥膏(gao)邊緣呈鋸(ju)齒狀，其原(yuan)因可能是膏(gao)體沒有(you)剛性(xing)或黏稠度(du)高。此問題可(ke)通過(guo)調(diào)整(zheng)基質(zhì)(zhi)處方或成(cheng)型凝膠貼(tie)膏劑切(qie)割的刀(dao)具設(shè)計(jì)來解(jie)決［30］。

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3 小結(jié)與展望(wang)

中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑多(duo)以原生藥(yao)粉、浸(jin)膏入藥，制劑原(yuan)料的(de)理化(hua)性質(zhì)及(ji)混合均勻度(du)是決定其成(cheng)型工藝成(cheng)功的兩大關(guān)(guan)鍵因(yin)素。面對(duì)各(ge)種不同臨床(chuang)用途(tu)的中藥處方(fang)，需要根據(jù)藥(yao)物的物性特點(diǎn)(dian)結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)性(xing)質(zhì)設(shè)計(jì)系(xi)列通用基(ji)質(zhì)處方，以方便(bian)質(zhì)量控制和(he)個(gè)性(xing)化給藥。因此(ci)，在建立原料(liao)藥和(he)輔料(liao)的物性(xing)參數(shù)數(shù)據(jù)庫的(de)基礎(chǔ)上，應(yīng)探(tan)討“原料(liao)理化性質(zhì)(zhi)-成型工(gong)藝-制(zhi)劑質(zhì)(zhi)量”三者之(zhi)間的相關(guān)性(xing)，根據(jù)數(shù)據(jù)庫(ku)信息調(diào)(diao)整輔料及(ji)工藝參數(shù)(shu)，實(shí)現(xiàn)無需預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)、快速(su)成型(xing)且具有高載(zai)藥量的目(mu)標(biāo)。

臨方制劑意味(wei)著方(fang)多量少，手工(gong)制備(bei)和大型(xing)機(jī)械(xie)制備都無(wu)法*契合其(qi)需求。目前標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備自動(dòng)化程(cheng)度低，故(gu)需要開發(fā)小(xiao)型自(zi)動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)備(bei)，但具體問題(ti)體現(xiàn)在(zai)藥膜涂(tu)層存在氣(qi)泡、藥膏涂(tu)布不均勻、縱(zong)切時(shí)(shi)膏體溢出、藥膏(gao)邊緣呈鋸齒(chi)形等［36］。缺乏規(guī)格(ge)合適的標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備將大大(da)制約(yue)臨方(fang)外用制(zhi)劑的(de)發(fā)展，故可將自(zi)主研發(fā)核心(xin)設(shè)備、縮小優(yōu)(you)化現(xiàn)有大型(xing)設(shè)備雙線并(bing)進(jìn)，實(shí)現(xiàn)小規(guī)模(mo)的機(jī)械化生(sheng)產(chǎn)，從而提高制(zhi)備效率，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)定。

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑作為半固體(ti)制劑(ji)，其含水量高(gao)，加載藥物后容(rong)易發(fā)生霉(mei)變，添加適(shi)量的抑菌(jun)劑、制(zhi)劑環(huán)境滿(man)足D 級(jí)潔(jie)凈要(yao)求等手段(duan)可保證大(da)部分臨(lin)方外用(yong)制劑的(de)用藥安全需(xu)求。目(mu)前，臨方制劑(ji)都缺乏相(xiang)應(yīng)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范(fan)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)(ying)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行中(zhong)成藥制劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)合(he)臨方制劑的特(te)點(diǎn)，建立中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之(zhi)，凝膠貼膏(gao)劑作為一種新(xin)型制劑(ji)，具有載藥(yao)量高、使用方(fang)便、藥效(xiao)持久等(deng)優(yōu)點(diǎn)，符合中醫(yī)(yi)藥臨床(chuang)診療需求(qiu)。目前，中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的開發(fā)還(hai)處于初級(jí)階(jie)段，開發(fā)時(shí)應(yīng)(ying)注重對(duì)原(yuan)料藥(yao)理化性(xing)質(zhì)、工藝參數(shù)(shu)的系(xi)統(tǒng)研究與分析(xi)，選擇(ze)適宜的(de)輔料(liao)種類和(he)規(guī)格，確定(ding)普適性處方(fang)及工藝(yi)，研發(fā)小(xiao)型自動(dòng)化設(shè)備(bei)。在提升凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的制(zhi)備工藝與質(zhì)量(liang)的同時(shí)，進(jìn)(jin)一步擴(kuò)(kuo)大該制劑的臨(lin)床應(yīng)用領(lǐng)(ling)域，助力臨方(fang)制劑技(ji)術(shù)發(fā)展。

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資料(liao)來源：項(xiàng)金曦，朱(zhu)森發(fā)，林(lin)曉，張磊，洪(hong)燕龍，沈嵐(lan)。中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)及展望(wang)。上海中(zhong)醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)(bao)。2022年。

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