臨方制劑是指(zhi)針對(duì)依(yi)據(jù)辨證治療(liao)需要和藥(yao)物性能所(suo)開具(ju)的臨時(shí)調(diào)配處(chu)方，按(an)照患者需要加(jia)工成不同劑型(xing)的制劑(ji)。傳統(tǒng)中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑包(bao)括散劑、軟膏(gao)劑、糊劑、膏(gao)藥、水劑、乳(ru)劑及(ji)煙熏劑等多(duo)種劑型，可用(yong)于治療(liao)局部疾病，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)(chuang)面［1］、糖尿病潰瘍(yang)足［2］、銀屑病［3］、濕(shi)疹［4］等(deng)，同時(shí)，在防治(zhi)肺科(ke)疾病如哮喘［5］、過(guò)(guo)敏性鼻炎［6］等(deng)方面(mian)亦有顯著效(xiao)果，此外，還對(duì)關(guān)(guan)節(jié)炎［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有顯著療效(xiao)。然而，洗劑、黑膏(gao)藥及外用(yong)散劑等傳統(tǒng)外(wai)用制劑存(cun)在載藥量(liang)小、生物(wu)利用度低(di)、污染衣物等(deng)缺陷，且手工制(zhi)備劑量不精(jing)確、工藝粗(cu)放，無(wú)法滿足(zu)高質(zhì)(zhi)量臨方制劑的(de)需求。

凝膠貼(tie)膏劑又(you)稱巴(ba)布劑，是(shi)以水(shui)溶性(xing)高分子材料為(wei)主要基(ji)質(zhì)，加入(ru)藥物(wu)，涂布于無(wú)(wu)紡布(bu)上，制成的(de)外用制劑(ji)。目前，在中(zhong)藥新(xin)藥開發(fā)中(zhong)，已有(you)多種外用中(zhong)藥劑型如(ru)散劑、油(you)膏、洗劑、酊(ding)劑被成功(gong)改進(jìn)為凝膠貼(tie)膏劑［1，9］。凝膠貼膏(gao)劑可容納中藥(yao)粉末及(ji)提取物，且具有(you)制備(bei)工藝相(xiang)對(duì)簡(jiǎn)單、生(sheng)產(chǎn)周期(qi)短等優(yōu)點(diǎn)，有望(wang)成為中藥臨(lin)方制劑的候(hou)選劑型。

本文從(cong)臨方外用制劑(ji)的研(yan)究現(xiàn)狀出發(fā)，探(tan)索中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)發(fā)展(zhan)方向，總(zong)結(jié)歸納中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的制(zhi)劑技術(shù)現(xiàn)(xian)狀、劑型特點(diǎn)、成(cheng)型關(guān)鍵影響因(yin)素及影響規(guī)(gui)律，以期通過(guò)(guo)對(duì)中(zhong)藥制(zhi)劑原料(liao)物理性質(zhì)的(de)系統(tǒng)性研究(jiu)，探尋(xun)中藥外(wai)用臨方制(zhi)劑的開發(fā)(fa)思路，形成成(cheng)型率高、制(zhi)備簡(jiǎn)單(dan)、一次成型周(zhou)期短、具有普(pu)適性的臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)處方(fang)及工藝，為中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的開發(fā)提供啟(qi)示。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及發(fā)(fa)展方向

1.1 中藥臨(lin)方外用(yong)制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀在臨方(fang)制劑的

實(shí)際應(yīng)用(yong)中，丸劑、散劑、膏(gao)劑應(yīng)(ying)用最多(duo)，顆粒(li)劑、膠囊劑(ji)、袋泡茶［10］、合(he)劑、糖(tang)漿劑［11］、酒劑［12］、外(wai)用貼(tie)敷散、外用(yong)膏劑、栓劑等(deng)僅有(you)少量(liang)文獻(xiàn)報(bào)道。從(cong)文獻(xiàn)(xian)報(bào)道來(lái)看(kan)，臨方外用(yong)制劑研究(jiu)所占比例有限(xian)，工藝(yi)較為簡(jiǎn)單［13-14］。鄧(deng)丙戌等［15］報(bào)道(dao)，由于多(duo)種原(yuan)因，多(duo)年來(lái)中藥臨(lin)方調(diào)(diao)配主要被(bei)應(yīng)用于內(nèi)服中(zhong)藥方面；而對(duì)(dui)于外用中藥，尤(you)其對(duì)于(yu)皮膚病(bing)外用中(zhong)藥的(de)臨方調(diào)配，遠(yuǎn)未(wei)受到重視(shi)。實(shí)際(ji)上，由(you)于皮(pi)膚病(bing)發(fā)于體(ti)表，在治療(liao)中外用中(zhong)藥發(fā)揮著(zhe)非常重要(yao)的作用，如(ru)皮膚病中的(de)皮疹(zhen)類型眾(zhong)多，并且在(zai)多種因素(su)（包括發(fā)病(bing)部位(wei)、季節(jié)、性(xing)別、年(nian)齡、刺激(ji)、過(guò)敏(min)等）的影響下，這(zhe)些皮疹在不斷(duan)變化，特(te)別需要對(duì)外用(yong)中藥進(jìn)行臨(lin)方調(diào)配，以適(shi)應(yīng)臨床(chuang)中不斷(duan)變化的情況，從(cong)而達(dá)(da)到不斷提(ti)高療效的目(mu)的。因此(ci)，臨方外用(yong)制劑(ji)也應(yīng)受到重視(shi)。遺憾的是(shi)，可能由于技術(shù)(shu)及設(shè)備(bei)開發(fā)水平的(de)限制，相(xiang)對(duì)于口服(fu)制劑，臨方外用(yong)制劑的(de)應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥臨方外用(yong)制劑的發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方(fang)外用制劑(ji)與中(zhong)成藥外用(yong)制劑的(de)根本區(qū)(qu)別在于其(qi)能滿足患(huan)者個(gè)(ge)性化需求(qiu)，達(dá)到“一(yi)人一方(fang)一劑”的要(yao)求。在具體制劑(ji)過(guò)程中，必須(xu)滿足以(yi)下幾個(gè)要求：①小(xiao)批量生產(chǎn)，一(yi)般為(wei)7 d 或14 d 的處方(fang)用量，遠(yuǎn)(yuan)低于大生產(chǎn)kg 級(jí)(ji)用量；②需要(yao)一次成(cheng)型，因每位患者(zhe)的處方(fang)藥味(wei)不盡相同，物(wu)料的(de)理化(hua)性質(zhì)(zhi)不一，需(xu)操作者快速(su)判斷物(wu)料的特性，快速(su)正確(que)調(diào)整工藝(yi)參數(shù)(shu)，一次成型(xing)，沒有(you)大規(guī)模生產(chǎn)(chan)的試生(sheng)產(chǎn)環(huán)(huan)節(jié)；③加工周(zhou)期必須短，至多(duo)1~2 d，否則延(yan)誤用藥(yao)時(shí)間(jian)。

基于以上(shang)的要(yao)求，傳統(tǒng)(tong)臨方外用制劑(ji)劑型無(wú)法滿足(zu)，且存(cun)在一系列問(wen)題，主(zhu)要體現(xiàn)在以(yi)下幾個(gè)方面(mian)：①普遍存在易(yi)沾污衣物、生(sheng)物利(li)用度低、載(zai)藥量低的缺(que)點(diǎn)，患者使用的(de)順應(yīng)(ying)性不佳，如糊劑(ji)、油膏等；②存在(zai)皮膚安全性(xing)問題，主要(yao)涉及黑膏藥、藥(yao)油等，以皮(pi)膚系統(tǒng)不良(liang)反應(yīng)(ying)為主，表現(xiàn)為蕁(xun)麻疹、藥疹等，甚(shen)至出(chu)現(xiàn)呼吸困難或(huo)過(guò)敏性(xing)休克等，也有出(chu)現(xiàn)循環(huán)系(xi)統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)(tong)、血液(ye)系統(tǒng)及(ji)消化系統(tǒng)(tong)等不良反(fan)應(yīng)的報(bào)道(dao)；③部分劑型(xing)工藝復(fù)(fu)雜，加(jia)工周(zhou)期長(zhǎng)，如膏藥(yao)的制備涉及5 個(gè)(ge)耗時(shí)較長(zhǎng)的(de)步驟，僅去火毒(du)一項(xiàng)(xiang)就需要浸泡3~7 d，無(wú)(wu)法快(kuai)速應(yīng)對(duì)患(huan)者的(de)病情變化，不(bu)符合臨(lin)方制劑快速響(xiang)應(yīng)患者需求的(de)本質(zhì)要求。因此(ci)，并非適(shi)用于成藥(yao)的外用劑型都(dou)適宜開(kai)發(fā)為臨方外(wai)用制劑(ji)。然而，凝膠貼膏(gao)劑載藥量(liang)大、保(bao)濕透(tou)氣性好；皮(pi)膚相容性好，能(neng)水合角質(zhì)層(ceng)，促進(jìn)藥物(wu)透過(guò)(guo)，提高生物利用(yong)度；可反(fan)復(fù)揭貼，對(duì)(dui)衣物(wu)污染少(shao)，給藥量(liang)可控。同時(shí)，凝(ning)膠貼膏劑的一(yi)次成型(xing)性和影響制劑(ji)質(zhì)量的關(guān)鍵因(yin)素基(ji)本清晰，有條件(jian)形成(cheng)通用處(chu)方，通過(guò)簡(jiǎn)單的(de)制備工(gong)藝及較短(duan)的加工(gong)周期來(lái)獲得，可(ke)解決(jue)目前中藥臨(lin)方外用制劑(ji)的現(xiàn)存問題，是(shi)中藥臨(lin)方外用制劑(ji)的適宜劑型。

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2 中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)制備的關(guān)鍵(jian)因素

凝膠貼(tie)膏劑(ji)分為3 層(ceng)，即背襯層(ceng)、膏體(ti)層和防(fang)黏層。背襯層(ceng)和防黏層起載(zai)體和保護(hù)(hu)膏體的作(zuo)用，而膏體(ti)層為水溶(rong)性高分子骨(gu)架結(jié)(jie)構(gòu)，由基質(zhì)和藥(yao)物組成，在(zai)使用過(guò)程(cheng)中產(chǎn)生黏性(xing)，與皮(pi)膚緊密(mi)貼合，是凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的主(zhu)要組成部分。根(gen)據(jù)原料藥性(xing)質(zhì)對(duì)基(ji)質(zhì)的(de)配方、比例進(jìn)(jin)行調(diào)整是通(tong)用處方(fang)研究的核(he)心，對(duì)(dui)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的成(cheng)型起關(guān)鍵影(ying)響。目前，對(duì)(dui)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的研究較(jiao)少，可在現(xiàn)(xian)有中(zhong)藥凝(ning)膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)研究(jiu)上尋找規(guī)律，以(yi)指導(dǎo)中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑通(tong)用處方的研(yan)究。

2.1 基質(zhì)對(duì)(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響

臨方凝膠貼膏(gao)劑的輔料組(zu)成包括基質(zhì)材(cai)料、交聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)，視原料藥的(de)理化性(xing)質(zhì)可增(zeng)加增黏劑、螯(ao)合劑(ji)、促透劑等。通用(yong)處方(fang)基質(zhì)的(de)配方、比例選擇(ze)應(yīng)以生產(chǎn)(chan)的順利進(jìn)(jin)行及制劑具(ju)有良好的黏(nian)著力、含水量和(he)機(jī)械強(qiáng)度為(wei)導(dǎo)向。此(ci)外，為響應(yīng)臨方(fang)制劑快速成型(xing)的需求(qiu)，交聯(lián)速(su)度應(yīng)比普(pu)通凝膠貼膏(gao)劑更(geng)快。

凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)材料包(bao)括聚丙烯酸鈉(na)、聚乙(yi)烯醇(chun)、殼聚糖、卡(ka)波姆等，其中，聚(ju)丙烯(xi)酸鈉是中(zhong)藥凝膠貼(tie)膏劑的(de)zui常用(yong)基質(zhì)材(cai)料，其(qi)操作性更好(hao)，分子結(jié)(jie)構(gòu)為大分子鏈(lian)狀，與小分子(zi)多羥基交聯(lián)劑(ji)結(jié)合(he)形成立體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)，具有載(zai)藥作用，推薦(jian)其作為臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑通用處方(fang)的基質(zhì)(zhi)材料。以聚丙烯(xi)酸鈉作(zuo)為基質(zhì)的凝膠(jiao)貼膏本質(zhì)(zhi)上是(shi)交聯(lián)型凝膠，用(yong)量過(guò)多時(shí)(shi)，膏體(ti)可能交(jiao)聯(lián)過(guò)度，黏性會(huì)(hui)顯著降低甚至(zhi)沒有黏性；若(ruo)用量(liang)不足，則內(nèi)聚(ju)力不夠，易(yi)導(dǎo)致(zhi)揭貼(tie)后有殘(can)留。同一種類(lei)交聯(lián)材(cai)料的不同(tong)型號(hào)也會(huì)(hui)對(duì)基(ji)質(zhì)成型造(zao)成影響，通(tong)過(guò)比較聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種(zhong)同種類不(bu)同分(fen)子量的(de)基質(zhì)材料可知(zhi)，羧基含量(liang)更多的NP-800 交聯(lián)固(gu)化速度更(geng)快，黏(nian)性更高［16］，但同(tong)時(shí)更容易導(dǎo)致(zhi)局部(bu)交聯(lián)(lian)過(guò)快、交聯(lián)不(bu)均勻，出現(xiàn)結(jié)團(tuán)(tuan)現(xiàn)象。由于臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)需要適用于更(geng)多種(zhong)類、不同(tong)物性原料藥的(de)需求(qiu)，故建議選(xuan)用固化速度適(shi)中的(de)NP-700 作為臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)材(cai)料。

甘羥鋁、氫(qing)氧化(hua)鋁、氯化鋁等作(zuo)為交(jiao)聯(lián)劑提(ti)供Al3+，與基質(zhì)(zhi)材料中的(de)羧基、羥(qiang)基發(fā)生交聯(lián)(lian)，形成交聯(lián)型(xing)基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑(ji)用量增加(jia)，交聯(lián)作用增強(qiáng)(qiang)，膏體內(nèi)聚力和(he)初黏力(li)均增大，但交聯(lián)(lian)劑用量過(guò)多會(huì)(hui)導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過(guò)度(du)，使內(nèi)聚力過(guò)大(da)，膏體黏(nian)附性(xing)降低，甚至(zhi)無(wú)黏性，而交聯(lián)(lian)劑用量過(guò)少(shao)則交聯(lián)不(bu)*，膏體內(nèi)聚力差(cha)，易出現(xiàn)(xian)爛膏［16］。*等［18］對(duì)氯(lv)化鋁、甘(gan)羥鋁和氫氧(yang)化鋁3 種交聯(lián)劑(ji)進(jìn)行優(yōu)(you)選，在不添(tian)加填充(chong)劑的(de)條件下，三者(zhe)的交聯(lián)速度(du)依次(ci)降低、強(qiáng)度依次(ci)降低，且(qie)氫氧化(hua)鋁組和氯(lv)化鋁組(zu)基質(zhì)的(de)均勻性(xing)明顯低于甘(gan)羥鋁組，表(biao)現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶有結(jié)(jie)塊，不符合臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的應(yīng)用需(xu)求，因此推薦(jian)選用(yong)甘羥鋁作為交(jiao)聯(lián)劑。

鋁離子具有路(lu)易斯（Lewis）酸的(de)行為(wei)特征，易(yi)與中性(xing)（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子(zi)配位形成絡(luò)(luo)合物，絡(luò)(luo)合物(wu)越穩(wěn)定，鋁離子(zi)越不易從絡(luò)(luo)合物中解(jie)離出(chu)來(lái)，凝膠體系的(de)交聯(lián)速度越慢(man)。這說(shuō)(shuo)明凝膠基質(zhì)(zhi)的交聯(lián)(lian)反應(yīng)不是勻速(su)完成的，局部交(jiao)聯(lián)速度過(guò)(guo)快會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體流動(dòng)(dong)性變差，使涂(tu)布厚(hou)度不均(jun)勻，甚至無(wú)(wu)法涂布。這對(duì)需(xu)要快速成型的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑而言無(wú)疑(yi)是最(zui)大的制(zhi)劑困難(nan)，實(shí)踐(jian)中可以(yi)通過(guò)調(diào)節(jié)(jie)體系的pH 值起到(dao)調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)的作用。目(mu)前，凝(ning)膠貼膏(gao)劑常用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑有酒(jiu)石酸(suan)、乳酸、蘋果酸和(he)檸檬酸，對(duì)(dui)應(yīng)的交聯(lián)(lian)速度由(you)快到慢排序依(yi)次為酒石(shi)酸>乳(ru)酸>蘋果(guo)酸>檸(ning)檬酸［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會(huì)降低凝(ning)膠基質(zhì)的彈性(xing)，彈性降(jiang)低程度與調(diào)節(jié)(jie)劑化學(xué)(xue)結(jié)構(gòu)(gou)中羥(qiang)基與羧基的(de)個(gè)數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)。在(zai)比值不等(deng)的情況下，羥(qiang)基與羧(suo)基個(gè)數(shù)比越(yue)大，凝膠基(ji)質(zhì)彈性下降越(yue)?。?9］。因此，推薦羥(qiang)基與羧基個(gè)數(shù)(shu)比最大、交(jiao)聯(lián)速度最快(kuai)的酒石(shi)酸作為臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以降(jiang)低環(huán)(huan)境的酸性，加(jia)快交聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針對(duì)這一(yi)問題，除了調(diào)整(zheng)基質(zhì)(zhi)的pH 值(zhi)，還可加入螯(ao)合劑乙二(er)胺四(si)乙酸（EDTA），通過(guò)(guo)其與部(bu)分游離的(de)鋁離子(zi)螯合來(lái)降低(di)反應(yīng)(ying)速率，使(shi)固化時(shí)間(jian)與生產(chǎn)工(gong)藝相(xiang)適應(yīng)，從而(er)保證(zheng)充足的(de)涂布時(shí)間［20-21］。加(jia)入中藥浸膏(gao)后的基質(zhì)，其初(chu)黏性、持黏性(xing)均弱于空(kong)白基質(zhì)，故必要(yao)時(shí)需要額(e)外添加增黏(nian)劑。然而(er)，不同種類(lei)的增黏劑其(qi)增黏效果不同(tong)，如：卡波姆(mu)作增(zeng)黏劑(ji)的基質(zhì)黏性(xing)呈現(xiàn)隨其(qi)用量的(de)增加而(er)先增(zeng)加后(hou)減小的趨勢(shì)(shi)［18］；以聚乙烯(xi)吡咯烷(wan)酮（PVP）K30作(zuo)增黏劑的基(ji)質(zhì)，其用量越(yue)大，黏(nian)性越(yue)大，但用(yong)量過(guò)大則(ze)會(huì)導(dǎo)致膏體(ti)殘留［21］。

2.2 原料藥對(duì)臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性(xing)的影響(xiang)

原料藥的復(fù)雜(za)性是臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑區(qū)別于普(pu)通凝膠貼膏劑(ji)的特征所在(zai)，也是臨方凝膠(jiao)貼膏劑的主要(yao)制劑難(nan)點(diǎn)。這意味著無(wú)(wu)基質(zhì)處方篩選(xuan)的預(yù)實(shí)驗(yàn)在(zai)通用基質(zhì)處方(fang)的基礎(chǔ)(chu)上僅能作(zuo)較小調(diào)整(zheng)，須快速成型(xing)，且一次成(cheng)型率高(gao)。所載藥物會(huì)(hui)對(duì)一次成型率(lv)造成(cheng)巨大(da)影響(xiang)，其形(xing)式有三(san)，包括原(yuan)生藥粉、浸膏或(huo)兩者同時(shí)存(cun)在，3 種(zhong)形式均可在結(jié)(jie)合臨床需求(qiu)的前提(ti)下應(yīng)用(yong)于臨方凝膠貼(tie)膏劑。凝膠(jiao)貼膏劑所載(zai)藥物會(huì)對(duì)其凝(ning)膠骨架(jia)的完整性造成(cheng)較大(da)影響，表現(xiàn)(xian)為載藥凝膠貼(tie)膏劑的(de)黏彈性稍遜于(yu)空白(bai)基質(zhì)，保水(shui)性也有所降低(di)，儲(chǔ)存中易吸水(shui)導(dǎo)致黏度降(jiang)低［22］。

原生藥粉(fen)可作為基質(zhì)填(tian)充劑(ji)，其效果與(yu)其他填充(chong)劑無(wú)明顯差(cha)異。這提示(shi)原生藥粉在(zai)實(shí)際運(yùn)用中(zhong)具有“藥(yao)輔合一”的特性(xing)，可作填(tian)充劑，且可作(zuo)為藥物成分與(yu)中藥浸膏(gao)形成雙儲(chǔ)(chu)庫(kù)，即(ji)在第一儲(chǔ)庫(kù)中(zhong)藥浸(jin)膏的濃度降低(di)后，中藥細(xì)粉(fen)被制劑中的水(shui)分提取出有(you)效部位來(lái)(lai)不斷彌補(bǔ)濃(nong)度，從(cong)而延長(zhǎng)(zhang)藥物作用時(shí)(shi)間［23］。然而，由(you)于原生藥粉的(de)吸濕性(xing)，可能(neng)會(huì)導(dǎo)致(zhi)載有(you)中藥細(xì)粉的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成品中帶有(you)較多氣泡，引(yin)起皮膚黏著(zhe)性和(he)活動(dòng)關(guān)節(jié)追隨(sui)性不(bu)佳［24］，這(zhe)可能會(huì)為臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑實(shí)(shi)際應(yīng)用(yong)帶來(lái)一(yi)定的困(kun)難。

中藥浸膏成(cheng)分復(fù)雜，其(qi)理化性質(zhì)（如極(ji)性、溶解性(xing)、揮發(fā)性、pH 值等）存(cun)在較(jiao)大差(cha)異［20］，對(duì)最(zui)終凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型具有重要影(ying)響。首(shou)先，基(ji)質(zhì)與浸膏間(jian)的合理(li)配比對(duì)(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成(cheng)型有重大(da)影響：加(jia)入浸膏(gao)量過(guò)多時(shí)，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時(shí)間(jian)較長(zhǎng)(zhang)，基質(zhì)(zhi)成型較(jiao)慢，且會(huì)有少量(liang)的藥液滲出(chu)膜面(mian)，影響(xiang)最終產(chǎn)(chan)品的(de)成型［18］。因此，在(zai)保證制劑成(cheng)型的條件下，為(wei)了滿足臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑快(kuai)速成型的需求(qiu)，其最(zui)大載藥量(liang)應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥浸(jin)膏的相對(duì)密(mi)度應(yīng)為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此時(shí)(shi)的凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)性良好(hao)，可分散均勻［26］。在(zai)成型過(guò)程(cheng)中，浸(jin)膏稠(chou)度過(guò)大可能(neng)會(huì)導(dǎo)致分散困(kun)難、結(jié)團(tuán)等影響(xiang)膏體含(han)量均勻(yun)性的(de)制劑難題(ti)，可通過(guò)適(shi)當(dāng)加(jia)入液(ye)體石蠟(la)或提高甘油含(han)量，從而(er)降低涂(tu)布黏稠度，保障(zhang)膏體(ti)的均(jun)勻性和延(yan)展性［27］。

由于凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)過(guò)程是一個(gè)持(chi)續(xù)的(de)化學(xué)(xue)反應(yīng)過(guò)(guo)程，中藥浸膏(gao)的化(hua)學(xué)性質(zhì)對(duì)最(zui)終成型的(de)影響甚至(zhi)超過(guò)載(zai)藥量、相對(duì)密(mi)度、稠度等(deng)物理性質(zhì)(zhi)。在儲(chǔ)(chu)存過(guò)程中，載有(you)中藥浸膏(gao)的凝膠貼膏劑(ji)會(huì)出現(xiàn)(xian)因內(nèi)(nei)聚力減小或膏(gao)體黏性變(bian)大而(er)難以揭開防(fang)黏層等(deng)問題(ti)，這可能要?dú)w因(yin)于中藥(yao)浸膏與空(kong)白基(ji)質(zhì)中的Al3+、羧基(ji)、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)生了(le)反應(yīng)［20］。由于凝(ning)膠骨架材(cai)料只有在酸性(xing)環(huán)境下(xia)才會(huì)(hui)發(fā)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)［19］，故而制備(bei)凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)會(huì)(hui)添加一定(ding)量的酒(jiu)石酸等調(diào)節(jié)(jie)劑以降(jiang)低環(huán)境的pH 值(zhi)。當(dāng)原料藥含酸(suan)性成分時(shí)(shi)，可減少(shao)酒石酸等的添(tian)加量(liang)，從而有利于凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)。但過(guò)酸的中(zhong)藥如酸(suan)棗仁、五味子(zi)等，會(huì)導(dǎo)致體(ti)系pH 值偏(pian)低，基質(zhì)交聯(lián)固(gu)化速(su)度過(guò)快，進(jìn)而出(chu)現(xiàn)局部交聯(lián)不(bu)均勻的現(xiàn)象，影(ying)響凝(ning)膠貼膏劑的(de)剝離強(qiáng)度(du)［19］。因此(ci)，處方中含有此(ci)類過(guò)酸原料(liao)藥的臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑應(yīng)視情(qing)況調(diào)整干燥熟(shu)化溫度(du)，適當(dāng)(dang)延長(zhǎng)熟化時(shí)(shi)間［28-29］，以(yi)滿足臨方制(zhi)劑快(kuai)速成型(xing)的要(yao)求。亦可通(tong)過(guò)添加螯(ao)合劑，與交聯(lián)劑(ji)中部分游離的(de)鋁離(li)子螯合，從而(er)降低反應(yīng)速(su)率，較好(hao)解決此類(lei)酸性中藥原料(liao)藥的問題。

當(dāng)處(chu)方中有人參(can)、三七等富含(han)皂苷類(lei)成分的中藥原(yuan)料藥時(shí)，不同(tong)入藥形式(shi)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑的成(cheng)型性具(ju)有不同的(de)影響(xiang)。當(dāng)以原(yuan)生藥粉入(ru)藥時(shí)(shi)，因其吸濕性(xing)、比表面積大，易(yi)造成膏(gao)體的含水量波(bo)動(dòng)和pH 值變化，從(cong)而影響(xiang)膏體黏性［30］；以浸(jin)膏入藥(yao)時(shí)，皂苷(gan)類成分溶(rong)于水后(hou)會(huì)形成肥(fei)皂泡(pao)沫狀，使凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)蓬松而多泡，不(bu)利于涂布或影(ying)響制(zhi)劑的外觀(guan)。同時(shí)，皂苷(gan)類成(cheng)分在(zai)高溫(wen)下不(bu)穩(wěn)定(ding)，會(huì)對(duì)臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的成型造(zao)成一定的(de)困難［25］。針對(duì)(dui)這種(zhong)情況，目前有效(xiao)的解(jie)決辦法是(shi)加入適量氮酮(tong)或表面(mian)活性劑，起到(dao)消泡(pao)作用［31］。

當(dāng)處(chu)方中有富含脂(zhi)肪油的中(zhong)藥原(yuan)料藥(yao)時(shí)，由于凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)的水溶性(xing)較強(qiáng)，在長(zhǎng)期(qi)保存過(guò)(guo)程中(zhong)會(huì)因油脂和膏(gao)體互(hu)溶性差而溢(yi)出藥液。根據(jù)目(mu)前凝膠貼膏(gao)劑的基(ji)質(zhì)研究，尚(shang)無(wú)通過(guò)改變(bian)基質(zhì)處方來(lái)(lai)改善這一(yi)現(xiàn)象(xiang)的解決方案，或(huo)可選(xuan)用由液體石(shi)蠟與聚乙(yi)烯或脂(zhi)肪油與(yu)膠體(ti)硅或鋁皂(zao)、鋅皂等構(gòu)成(cheng)的油性凝(ning)膠基質(zhì)(zhi)作為基質(zhì)(zhi)材料［32］。

2.3 中間體物性(xing)參數(shù)對(duì)(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的(de)影響

凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)(lian)機(jī)制包(bao)括交聯(lián)(lian)過(guò)程中金(jin)屬離子與凝(ning)膠骨架所形成(cheng)絡(luò)合物的穩(wěn)定(ding)性、解離速度(du)、交聯(lián)(lian)速度、交聯(lián)(lian)程度及(ji)各類成(cheng)分在交聯(lián)過(guò)程(cheng)中所表(biao)現(xiàn)的行為特(te)點(diǎn)。簡(jiǎn)單依靠《藥(yao)典》中所規(guī)(gui)定的包(bao)括含(han)膏量、賦形(xing)性、黏附力、含(han)量均勻(yun)度在(zai)內(nèi)的檢測(cè)項(xiàng)(xiang)目，無(wú)(wu)法及時(shí)調(diào)整凝(ning)膠貼膏(gao)劑的制備處方(fang)及工藝，因此(ci)，可以(yi)引入新的物(wu)性評(píng)(ping)價(jià)方(fang)法，通過(guò)評(píng)(ping)價(jià)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)涂布前膏體(ti)的物理性質(zhì)，從(cong)而對(duì)處方(fang)及工(gong)藝做出合(he)理的調(diào)(diao)整。

黏彈(dan)性是高分子材(cai)料的重要特征(zheng)，凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)作(zuo)為一種高(gao)分子材料(liao)，其黏彈性可(ke)通過(guò)流變學(xué)測(cè)(ce)試快速評(píng)價(jià)。流(liu)變學(xué)測(cè)試可(ke)迅速和精(jing)確地反(fan)映凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的內(nèi)部(bu)行為，通(tong)過(guò)振幅掃描(miao)測(cè)試(shi)，評(píng)估(gu)基質(zhì)的線(xian)性黏彈區(qū)（LVE），并可(ke)引入儲(chǔ)存模(mo)量G′、損耗模量(liang)G″、復(fù)模量G*和阻(zu)尼因子tanδ 等(deng)流變學(xué)指標(biāo)對(duì)(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑中(zhong)間體進(jìn)行(xing)評(píng)價(jià)。G′、G″分(fen)別表(biao)現(xiàn)凝膠貼膏(gao)劑的彈性和(he)黏性，G*表現(xiàn)其(qi)整體黏彈性(xing)，并指示(shi)凝膠(jiao)強(qiáng)度及其聚(ju)合物分子(zi)的糾纏密(mi)度［33］，阻(zu)尼因子(zi)tanδ 則可指(zhi)示是否交聯(lián)(lian)及凝膠貼膏(gao)劑的柔軟(ruan)程度［19，33］。各流變(bian)參數(shù)測(cè)試方(fang)法簡(jiǎn)便快(kuai)速，且能根據(jù)(ju)參數(shù)快速調(diào)(diao)整處方及(ji)工藝，有利(li)于臨方凝膠貼(tie)膏劑的快速(su)制備(bei)。此外，食品工(gong)程中常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀對(duì)高分(fen)子材(cai)料進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)(ping)價(jià)所得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性(xing)屬于機(jī)(ji)械和流變(bian)學(xué)的(de)物理性(xing)質(zhì)，對(duì)臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的物性評(píng)(ping)價(jià)有一定指(zhi)導(dǎo)意義，可(ke)借鑒的(de)質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包括硬度(du)、黏附性、彈(dan)性、內(nèi)聚(ju)性等(deng)。

2.4 工藝對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性(xing)的影響

凝膠貼(tie)膏劑的制備(bei)工藝包括前(qian)處理、混合、涂(tu)布、靜(jing)置熟化，每(mei)一步都可影響(xiang)成品的最終效(xiao)果。為保證臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的穩(wěn)定性(xing)，除應(yīng)確(que)定臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)通用處方(fang)，還應(yīng)設(shè)(she)立標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的制(zhi)備工藝。

物料(liao)添加(jia)順序(xu)和禁忌會(huì)影(ying)響膏體的固(gu)化成型。制備(bei)中，應(yīng)分別(bie)混合均勻(yun)水相、油相(xiang)，視藥(yao)物的相(xiang)容性將(jiang)其混入水相或(huo)油相，再將(jiang)水相倒入(ru)油相(xiang)，充分?jǐn)嚢杈?jun)勻，趁熱均勻(yun)涂布。適宜的物(wu)料添加順(shun)序利于膏體的(de)攪拌和涂布，無(wú)(wu)拉絲、氣泡少則(ze)制得的凝(ning)膠貼膏(gao)表面平(ping)整光(guang)滑、富有(you)彈性(xing)、黏性適中［31］。混(hun)合順序的禁忌(ji)包括：不能直(zhi)接混合基質(zhì)材(cai)料與(yu)水，這一行為(wei)將導(dǎo)致形(xing)成團(tuán)塊，基(ji)質(zhì)材料外出(chu)形成(cheng)一層致密的(de)膜，使基質(zhì)(zhi)混合失??；甘油(you)與水不能(neng)同時(shí)加入(ru)，否則將導(dǎo)致不(bu)溶團(tuán)(tuan)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由于基(ji)質(zhì)黏性大(da)，基質(zhì)混合后極(ji)易產(chǎn)生氣泡等(deng)現(xiàn)象。制備(bei)過(guò)程中(zhong)需控制適(shi)宜的攪拌速度(du)、攪拌時(shí)間，并(bing)保持(chi)同一攪(jiao)拌方(fang)向，以降(jiang)低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概(gai)率。攪(jiao)拌速度過(guò)快易(yi)產(chǎn)生大(da)氣泡，使(shi)成品外觀均一(yi)性不佳，剪切(qie)力過(guò)大易(yi)造成高分子(zi)鏈斷裂，使機(jī)(ji)械強(qiáng)度不足，膏(gao)體附(fu)著力不足(zu)［34］；而攪拌速度(du)過(guò)慢則(ze)凝膠貼(tie)膏劑不易(yi)混合均勻［30，35］。綜(zong)合各文獻(xiàn)描述(shu)來(lái)看，目前實(shí)(shi)驗(yàn)室等小規(guī)(gui)模制(zhi)備臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)時(shí)，可將攪(jiao)拌速度控制在(zai)30~60 r/min，并根據(jù)藥量(liang)和藥物性質(zhì)，在(zai)此范圍內(nèi)做出(chu)調(diào)整［35］。攪拌溫(wen)度對(duì)膏劑(ji)質(zhì)量(liang)也有(you)一定的(de)影響，溫(wen)度高，膏(gao)體形變(bian)較快，易于(yu)混合，能使膏(gao)體中各(ge)組分(fen)均勻分(fen)布，易(yi)于涂布(bu)，溫度太高又會(huì)(hui)使膏體黏(nian)性下降，故攪(jiao)拌溫度應(yīng)控(kong)制在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜［25］。

即使是(shi)同一藥物處(chu)方，不同批次(ci)間的涂(tu)布時(shí)間、晾干時(shí)(shi)長(zhǎng)、蓋膜時(shí)(shi)間等參數(shù)的(de)不同，都會(huì)導(dǎo)致(zhi)凝膠貼(tie)膏劑中的水分(fen)流失有差(cha)異［20］，因此制備臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑時(shí)，要(yao)確保涂布的各(ge)參數(shù)一致(zhi)。靜置過(guò)(guo)程中，將背襯(chen)層朝上(shang)可以縮短(duan)干燥時(shí)(shi)間，并需要根據(jù)(ju)藥物處(chu)方中各成分(fen)的物化性(xing)質(zhì)調(diào)整適宜的(de)熟化溫度和濕(shi)度。推薦在25 ℃左(zuo)右溫度較低的(de)環(huán)境(jing)下靜置熟化(hua)，這樣(yang)得到的膏(gao)體柔軟、初黏力(li)較好，膏面(mian)較光滑，且使(shi)用后無(wú)殘(can)留或殘(can)留較少［34］，過(guò)高(gao)的熟化溫度(du)可導(dǎo)致失水(shui)過(guò)多，出現(xiàn)皮(pi)膚追隨(sui)性差、初(chu)黏力和(he)持黏力降(jiang)低的現(xiàn)象(xiang)。不同相對(duì)濕度(du)的比(bi)較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低濕環(huán)(huan)境的靜置時(shí)間(jian)更短，但會(huì)(hui)導(dǎo)致膏體邊(bian)緣與中間(jian)干燥程度不一(yi)致的現(xiàn)象(xiang)；高濕環(huán)(huan)境靜置(zhi)則膏體(ti)難以成(cheng)型，易出(chu)現(xiàn)膏面爛(lan)面、蓋(gai)襯與膏體難以(yi)分離的(de)現(xiàn)象［34］。加(jia)水混合(he)時(shí)易產(chǎn)生團(tuán)(tuan)塊，針對(duì)這(zhe)一技術(shù)困難(nan)，李慧(hui)敏等(deng)［20］研究發(fā)現(xiàn)，放置(zhi)幾小時(shí)后再進(jìn)(jin)行攪(jiao)拌可以混合(he)均勻。目(mu)前，當(dāng)(dang)其他步驟出現(xiàn)(xian)不溶團(tuán)塊時(shí)，仍(reng)沒有較好的補(bǔ)(bu)救措施，需(xu)要重新制(zhi)備?？v切(qie)凝膠貼(tie)膏劑時(shí)如(ru)果出現(xiàn)溢膏現(xiàn)(xian)象，導(dǎo)致藥膏邊(bian)緣呈鋸齒(chi)狀，其原(yuan)因可能是(shi)膏體沒有剛性(xing)或黏(nian)稠度高。此(ci)問題可(ke)通過(guò)調(diào)整(zheng)基質(zhì)處方(fang)或成型凝(ning)膠貼(tie)膏劑切割(ge)的刀(dao)具設(shè)計(jì)(ji)來(lái)解決［30］。

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3 小結(jié)與展望(wang)

中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑多以(yi)原生藥(yao)粉、浸膏入(ru)藥，制劑原料的(de)理化性質(zhì)及混(hun)合均(jun)勻度是(shi)決定其(qi)成型(xing)工藝成功的兩(liang)大關(guān)(guan)鍵因素(su)。面對(duì)各種不同(tong)臨床(chuang)用途的(de)中藥處方，需要(yao)根據(jù)藥物的物(wu)性特點(diǎn)(dian)結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)(zhi)性質(zhì)(zhi)設(shè)計(jì)系列(lie)通用基質(zhì)處方(fang)，以方(fang)便質(zhì)量控(kong)制和(he)個(gè)性化給(gei)藥。因此，在(zai)建立原(yuan)料藥和輔料的(de)物性(xing)參數(shù)數(shù)據(jù)(ju)庫(kù)的基(ji)礎(chǔ)上，應(yīng)探(tan)討“原料理化(hua)性質(zhì)-成型工藝(yi)-制劑質(zhì)(zhi)量”三者(zhe)之間的相關(guān)性(xing)，根據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫(kù)信息(xi)調(diào)整輔(fu)料及工藝參(can)數(shù)，實(shí)現(xiàn)(xian)無(wú)需預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)、快速成(cheng)型且具有(you)高載藥量(liang)的目標(biāo)。

臨方制(zhi)劑意味(wei)著方多量(liang)少，手(shou)工制備和大(da)型機(jī)(ji)械制備(bei)都無(wú)法(fa)*契合(he)其需求。目(mu)前標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)(she)備自動(dòng)化程度(du)低，故需要(yao)開發(fā)(fa)小型自動(dòng)化(hua)生產(chǎn)(chan)設(shè)備，但(dan)具體問(wen)題體現(xiàn)(xian)在藥膜涂層存(cun)在氣泡、藥膏(gao)涂布(bu)不均勻、縱切(qie)時(shí)膏體(ti)溢出(chu)、藥膏邊緣呈(cheng)鋸齒形等［36］。缺乏(fa)規(guī)格合適的標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備將大(da)大制約(yue)臨方外用制劑(ji)的發(fā)展，故(gu)可將(jiang)自主研(yan)發(fā)核(he)心設(shè)備(bei)、縮小優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大型(xing)設(shè)備(bei)雙線并進(jìn)，實(shí)(shi)現(xiàn)小規(guī)模(mo)的機(jī)械化(hua)生產(chǎn)，從(cong)而提高制備效(xiao)率，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)定(ding)。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半固(gu)體制劑，其(qi)含水量高，加(jia)載藥物后容易(yi)發(fā)生霉變(bian)，添加適量(liang)的抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿足D 級(jí)潔(jie)凈要(yao)求等手(shou)段可保證大部(bu)分臨方外(wai)用制劑的用藥(yao)安全(quan)需求。目前(qian)，臨方制(zhi)劑都缺乏相應(yīng)(ying)的生產(chǎn)規(guī)范(fan)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(zhun)，應(yīng)當(dāng)參考(kao)現(xiàn)行中成(cheng)藥制劑的(de)生產(chǎn)規(guī)范，結(jié)合(he)臨方制劑的特(te)點(diǎn)，建立中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之，凝(ning)膠貼膏劑作(zuo)為一種新型(xing)制劑，具有載藥(yao)量高(gao)、使用(yong)方便、藥效持(chi)久等(deng)優(yōu)點(diǎn)(dian)，符合(he)中醫(yī)(yi)藥臨床診療需(xu)求。目前，中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的開發(fā)(fa)還處于初級(jí)階(jie)段，開發(fā)時(shí)應(yīng)注(zhu)重對(duì)原料藥(yao)理化性質(zhì)(zhi)、工藝參數(shù)的(de)系統(tǒng)研究(jiu)與分析，選(xuan)擇適宜(yi)的輔料(liao)種類和規(guī)(gui)格，確(que)定普適性(xing)處方(fang)及工藝，研發(fā)小(xiao)型自動(dòng)化(hua)設(shè)備(bei)。在提(ti)升凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)制備(bei)工藝與質(zhì)量(liang)的同(tong)時(shí)，進(jìn)(jin)一步(bu)擴(kuò)大(da)該制劑的臨床(chuang)應(yīng)用領(lǐng)域，助(zhu)力臨方制(zhi)劑技(ji)術(shù)發(fā)展。

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資料(liao)來(lái)源：項(xiàng)金曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張磊，洪燕(yan)龍，沈嵐。中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的(de)研究現(xiàn)狀及(ji)展望。上(shang)海中(zhong)醫(yī)藥大學(xué)(xue)學(xué)報(bào)。2022年。

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