臨方制劑(ji)是指(zhi)針對(duì)(dui)依據(jù)辨(bian)證治(zhi)療需(xu)要和(he)藥物(wu)性能(neng)所開具的臨(lin)時(shí)調(diào)配處方，按(an)照患者需(xu)要加(jia)工成(cheng)不同劑型(xing)的制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥(yao)臨方(fang)外用(yong)制劑包括散(san)劑、軟膏劑、糊(hu)劑、膏(gao)藥、水劑、乳劑(ji)及煙熏劑等多(duo)種劑型，可用(yong)于治療局部(bu)疾病，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰(kui)瘍足［2］、銀屑病(bing)［3］、濕疹［4］等，同(tong)時(shí)，在(zai)防治肺科疾(ji)病如(ru)哮喘［5］、過(guo)敏性鼻炎(yan)［6］等方(fang)面亦(yi)有顯著效(xiao)果，此(ci)外，還對(duì)關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有顯著療效(xiao)。然而，洗劑(ji)、黑膏藥及外(wai)用散劑等傳統(tǒng)(tong)外用制劑存在(zai)載藥(yao)量小、生(sheng)物利用(yong)度低、污染衣(yi)物等缺陷，且手(shou)工制備劑量(liang)不精確、工(gong)藝粗放，無(wu)法滿足(zu)高質(zhì)量臨方(fang)制劑的(de)需求。

凝膠貼膏劑又(you)稱巴布劑，是(shi)以水溶性高分(fen)子材料為主(zhu)要基質(zhì)(zhi)，加入藥物，涂布(bu)于無紡布上，制(zhi)成的外用制(zhi)劑。目(mu)前，在(zai)中藥新藥開發(fā)(fa)中，已有多種外(wai)用中藥(yao)劑型如(ru)散劑、油膏(gao)、洗劑、酊劑被(bei)成功(gong)改進(jìn)為凝膠(jiao)貼膏劑［1，9］。凝膠貼(tie)膏劑可容納(na)中藥粉末及提(ti)取物，且具有制(zhi)備工藝相(xiang)對(duì)簡單、生(sheng)產(chǎn)周期短等優(yōu)(you)點(diǎn)，有望成(cheng)為中藥(yao)臨方制劑的(de)候選劑型(xing)。

本文從(cong)臨方外用(yong)制劑(ji)的研究現(xiàn)狀出(chu)發(fā)，探索(suo)中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的(de)發(fā)展方向，總結(jié)(jie)歸納中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑的制(zhi)劑技(ji)術(shù)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點(diǎn)(dian)、成型(xing)關(guān)鍵影響因素(su)及影響規(guī)(gui)律，以(yi)期通過對(duì)(dui)中藥(yao)制劑(ji)原料(liao)物理性質(zhì)(zhi)的系統(tǒng)性研(yan)究，探尋中藥(yao)外用臨方(fang)制劑的開(kai)發(fā)思路，形成(cheng)成型率高、制備(bei)簡單、一次(ci)成型(xing)周期短(duan)、具有普適性的(de)臨方凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)處方(fang)及工藝，為中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的開發(fā)提供(gong)啟示。

?

1 中藥臨(lin)方外用制劑的(de)研究現(xiàn)狀及發(fā)(fa)展方向

1.1 中藥臨(lin)方外用(yong)制劑的研(yan)究現(xiàn)(xian)狀在臨方制(zhi)劑的(de)

實(shí)際應(yīng)用(yong)中，丸劑、散劑、膏(gao)劑應(yīng)用(yong)最多，顆粒(li)劑、膠囊(nang)劑、袋泡茶(cha)［10］、合劑(ji)、糖漿(jiang)劑［11］、酒劑［12］、外用貼(tie)敷散、外用(yong)膏劑、栓劑(ji)等僅有少量(liang)文獻(xiàn)(xian)報(bào)道。從文獻(xiàn)報(bào)(bao)道來看，臨方(fang)外用制(zhi)劑研究(jiu)所占比例有(you)限，工藝(yi)較為簡(jian)單［13-14］。鄧丙(bing)戌等［15］報(bào)道，由于(yu)多種原(yuan)因，多年(nian)來中藥臨(lin)方調(diào)配主要(yao)被應(yīng)用(yong)于內(nèi)服中藥方(fang)面；而對(duì)(dui)于外用(yong)中藥，尤(you)其對(duì)于皮(pi)膚病外用中(zhong)藥的臨方調(diào)配(pei)，遠(yuǎn)未受到重視(shi)。實(shí)際(ji)上，由于皮(pi)膚病發(fā)于(yu)體表，在治(zhi)療中外用中(zhong)藥發(fā)揮著非常(chang)重要的(de)作用，如皮膚(fu)病中的皮(pi)疹類(lei)型眾多，并且(qie)在多種因素（包(bao)括發(fā)(fa)病部位、季節(jié)(jie)、性別(bie)、年齡、刺激(ji)、過敏等）的(de)影響下，這些(xie)皮疹(zhen)在不斷變(bian)化，特別需(xu)要對(duì)外用中藥(yao)進(jìn)行臨方調(diào)(diao)配，以適(shi)應(yīng)臨床中不斷(duan)變化的(de)情況，從而達(dá)(da)到不斷提高(gao)療效(xiao)的目的(de)。因此，臨方外(wai)用制劑也應(yīng)(ying)受到重視。遺憾(han)的是，可能由(you)于技術(shù)及(ji)設(shè)備開發(fā)水平(ping)的限制，相對(duì)于(yu)口服制劑，臨方(fang)外用(yong)制劑(ji)的應(yīng)(ying)用較少(shao)。

1.2 中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的發(fā)展方(fang)向 ?

臨方外(wai)用制劑(ji)與中成藥外用(yong)制劑的根本區(qū)(qu)別在于其(qi)能滿足患者個(gè)(ge)性化需求(qiu)，達(dá)到“一人一方(fang)一劑(ji)”的要求。在具(ju)體制劑(ji)過程中，必(bi)須滿足以下(xia)幾個(gè)要求：①小(xiao)批量生產(chǎn)(chan)，一般(ban)為7 d 或(huo)14 d 的處方用量(liang)，遠(yuǎn)低于大生(sheng)產(chǎn)kg 級(jí)用量；②需要(yao)一次成型(xing)，因每位患(huan)者的(de)處方藥味(wei)不盡相同(tong)，物料的理化性(xing)質(zhì)不一，需操(cao)作者快(kuai)速判斷(duan)物料的特(te)性，快速正確調(diào)(diao)整工藝參(can)數(shù)，一次成型(xing)，沒有大規(guī)(gui)模生產(chǎn)的試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期必須短(duan)，至多1~2 d，否則延(yan)誤用藥時(shí)間。

基于以上的要(yao)求，傳統(tǒng)臨(lin)方外用制劑劑(ji)型無(wu)法滿足(zu)，且存在一系(xi)列問題(ti)，主要體(ti)現(xiàn)在以下幾(ji)個(gè)方(fang)面：①普遍(bian)存在(zai)易沾(zhan)污衣物、生(sheng)物利用(yong)度低、載藥量(liang)低的缺點(diǎn)，患者(zhe)使用(yong)的順應(yīng)性不佳(jia)，如糊劑(ji)、油膏等；②存(cun)在皮膚安(an)全性問題，主要(yao)涉及黑(hei)膏藥(yao)、藥油等，以(yi)皮膚系統(tǒng)不(bu)良反應(yīng)為主，表(biao)現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹等，甚(shen)至出(chu)現(xiàn)呼吸困難(nan)或過(guo)敏性休克等，也(ye)有出(chu)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)(tong)、神經(jīng)系(xi)統(tǒng)、血液系(xi)統(tǒng)及(ji)消化系統(tǒng)(tong)等不良反(fan)應(yīng)的(de)報(bào)道；③部分(fen)劑型(xing)工藝復(fù)雜，加工(gong)周期長，如膏(gao)藥的制備涉及(ji)5 個(gè)耗時(shí)較長(zhang)的步驟，僅(jin)去火毒一(yi)項(xiàng)就需要浸(jin)泡3~7 d，無(wu)法快速應(yīng)(ying)對(duì)患者的(de)病情變化(hua)，不符合臨方(fang)制劑快速響(xiang)應(yīng)患者(zhe)需求的(de)本質(zhì)要求(qiu)。因此，并(bing)非適用于成(cheng)藥的外用(yong)劑型都適宜開(kai)發(fā)為臨方(fang)外用(yong)制劑。然而，凝膠(jiao)貼膏劑載(zai)藥量大、保(bao)濕透氣性(xing)好；皮膚相容性(xing)好，能水合角(jiao)質(zhì)層(ceng)，促進(jìn)藥物透(tou)過，提高(gao)生物利(li)用度；可(ke)反復(fù)(fu)揭貼，對(duì)衣物(wu)污染少(shao)，給藥量可控。同(tong)時(shí)，凝膠貼膏(gao)劑的(de)一次成型(xing)性和(he)影響制劑(ji)質(zhì)量的關(guān)鍵(jian)因素(su)基本清(qing)晰，有條件形(xing)成通用(yong)處方，通過簡(jian)單的制備(bei)工藝(yi)及較短的加工(gong)周期來獲(huo)得，可解決目前(qian)中藥臨方(fang)外用制劑的(de)現(xiàn)存問(wen)題，是(shi)中藥臨(lin)方外用制劑的(de)適宜劑型。

?

2 中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑制備(bei)的關(guān)鍵因素(su)

凝膠(jiao)貼膏劑分(fen)為3 層(ceng)，即背襯層、膏體(ti)層和(he)防黏層。背襯(chen)層和防黏層(ceng)起載(zai)體和保(bao)護(hù)膏體的作用(yong)，而膏體層(ceng)為水(shui)溶性高分子(zi)骨架(jia)結(jié)構(gòu)，由(you)基質(zhì)(zhi)和藥物(wu)組成，在使用(yong)過程(cheng)中產(chǎn)(chan)生黏性，與皮(pi)膚緊密貼合，是(shi)凝膠貼膏劑(ji)的主(zhu)要組成部分(fen)。根據(jù)(ju)原料藥性(xing)質(zhì)對(duì)基(ji)質(zhì)的配(pei)方、比例進(jìn)(jin)行調(diào)整是通(tong)用處方研究的(de)核心，對(duì)(dui)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)(zhi)的成型起關(guān)(guan)鍵影響。目(mu)前，對(duì)中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的研究(jiu)較少(shao)，可在現(xiàn)有中藥(yao)凝膠貼(tie)膏劑的(de)基質(zhì)(zhi)研究上尋(xun)找規(guī)律(lv)，以指導(dǎo)中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)通用處方的研(yan)究。

2.1 基質(zhì)對(duì)臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型性的影響(xiang)

臨方凝膠貼膏(gao)劑的輔料組(zu)成包括基質(zhì)材(cai)料、交聯(lián)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑，視原(yuan)料藥(yao)的理化(hua)性質(zhì)(zhi)可增加(jia)增黏劑(ji)、螯合(he)劑、促透劑(ji)等。通用處(chu)方基(ji)質(zhì)的(de)配方、比例選擇(ze)應(yīng)以生(sheng)產(chǎn)的(de)順利(li)進(jìn)行及制劑(ji)具有(you)良好的黏著力(li)、含水量和機(jī)械(xie)強(qiáng)度為(wei)導(dǎo)向。此外，為(wei)響應(yīng)臨方制劑(ji)快速成型的(de)需求(qiu)，交聯(lián)速度(du)應(yīng)比普(pu)通凝膠貼膏劑(ji)更快(kuai)。

凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)材料包括聚丙(bing)烯酸(suan)鈉、聚乙烯(xi)醇、殼聚糖(tang)、卡波姆(mu)等，其中(zhong)，聚丙烯酸(suan)鈉是中藥凝膠(jiao)貼膏劑的zui常用(yong)基質(zhì)(zhi)材料，其(qi)操作性(xing)更好(hao)，分子(zi)結(jié)構(gòu)(gou)為大(da)分子鏈狀，與小(xiao)分子多羥(qiang)基交(jiao)聯(lián)劑結(jié)合形成(cheng)立體(ti)網(wǎng)狀結(jié)(jie)構(gòu)，具有載(zai)藥作(zuo)用，推薦其(qi)作為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑(ji)通用(yong)處方的基質(zhì)(zhi)材料。以聚丙(bing)烯酸(suan)鈉作為基(ji)質(zhì)的凝膠貼膏(gao)本質(zhì)(zhi)上是交聯(lián)型凝(ning)膠，用量(liang)過多(duo)時(shí)，膏體可能(neng)交聯(lián)(lian)過度，黏性(xing)會(huì)顯著降低(di)甚至沒有(you)黏性；若用量(liang)不足，則(ze)內(nèi)聚力(li)不夠，易導(dǎo)致揭(jie)貼后有殘留。同(tong)一種類交聯(lián)材(cai)料的不同型號(hào)(hao)也會(huì)對(duì)基質(zhì)成(cheng)型造成(cheng)影響，通過比較(jiao)聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種(zhong)同種類不(bu)同分子(zi)量的(de)基質(zhì)材料可(ke)知，羧基含量(liang)更多(duo)的NP-800 交聯(lián)(lian)固化速度更快(kuai)，黏性更高(gao)［16］，但同時(shí)更容易(yi)導(dǎo)致(zhi)局部(bu)交聯(lián)過(guo)快、交聯(lián)不均(jun)勻，出現(xiàn)結(jié)團(tuán)(tuan)現(xiàn)象(xiang)。由于臨方凝膠(jiao)貼膏劑需要適(shi)用于更多種(zhong)類、不同物性原(yuan)料藥的需(xu)求，故(gu)建議(yi)選用固化速(su)度適中(zhong)的NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的基質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫氧(yang)化鋁、氯化鋁(lv)等作為(wei)交聯(lián)劑提供Al3+，與(yu)基質(zhì)材料中(zhong)的羧基(ji)、羥基(ji)發(fā)生交聯(lián)，形(xing)成交聯(lián)(lian)型基質(zhì)［17］。隨著交(jiao)聯(lián)劑用(yong)量增加(jia)，交聯(lián)作用增強(qiáng)(qiang)，膏體(ti)內(nèi)聚力和(he)初黏力均增大(da)，但交聯(lián)劑(ji)用量過(guo)多會(huì)(hui)導(dǎo)致交聯(lián)過度(du)，使內(nèi)聚(ju)力過大，膏(gao)體黏附(fu)性降低，甚至無(wu)黏性，而(er)交聯(lián)劑(ji)用量(liang)過少則交(jiao)聯(lián)不*，膏體內(nèi)(nei)聚力(li)差，易出現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等［18］對(duì)氯化鋁(lv)、甘羥鋁和(he)氫氧化(hua)鋁3 種交聯(lián)(lian)劑進(jìn)行優(yōu)選，在(zai)不添加(jia)填充劑的條件(jian)下，三者(zhe)的交聯(lián)速度依(yi)次降低、強(qiáng)(qiang)度依次降(jiang)低，且氫氧化鋁(lv)組和氯化鋁組(zu)基質(zhì)(zhi)的均勻性明顯(xian)低于甘(gan)羥鋁組(zu)，表現(xiàn)出基(ji)質(zhì)偶(ou)有結(jié)塊(kuai)，不符(fu)合臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的應(yīng)(ying)用需求，因此推(tui)薦選用甘羥鋁(lv)作為交(jiao)聯(lián)劑(ji)。

鋁離子具有路(lu)易斯（Lewis）酸的(de)行為特(te)征，易與中性(xing)（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形(xing)成絡(luò)合物，絡(luò)合(he)物越穩(wěn)(wen)定，鋁(lv)離子(zi)越不易(yi)從絡(luò)合物中(zhong)解離出來，凝(ning)膠體系(xi)的交(jiao)聯(lián)速度越慢(man)。這說明凝(ning)膠基(ji)質(zhì)的交聯(lián)反應(yīng)(ying)不是勻速完成(cheng)的，局部交聯(lián)(lian)速度(du)過快會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體流(liu)動(dòng)性變差(cha)，使涂(tu)布厚度不均勻(yun)，甚至無法涂布(bu)。這對(duì)(dui)需要(yao)快速(su)成型的臨方凝(ning)膠貼膏劑而言(yan)無疑是(shi)最大的制劑困(kun)難，實(shí)踐(jian)中可以通(tong)過調(diào)節(jié)體(ti)系的pH 值起到調(diào)(diao)節(jié)交(jiao)聯(lián)的作(zuo)用。目(mu)前，凝(ning)膠貼膏(gao)劑常用(yong)的pH 值調(diào)節(jié)劑有(you)酒石酸、乳酸(suan)、蘋果酸(suan)和檸檬酸，對(duì)(dui)應(yīng)的(de)交聯(lián)速(su)度由快(kuai)到慢排序(xu)依次(ci)為酒石酸>乳(ru)酸>蘋果酸>檸(ning)檬酸［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)(jie)劑會(huì)降低(di)凝膠(jiao)基質(zhì)的彈性(xing)，彈性降低程(cheng)度與調(diào)(diao)節(jié)劑化學(xué)結(jié)構(gòu)(gou)中羥基與(yu)羧基(ji)的個(gè)(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比值不等(deng)的情況(kuang)下，羥基與(yu)羧基個(gè)(ge)數(shù)比越大(da)，凝膠基質(zhì)彈性(xing)下降越(yue)?。?9］。因此，推薦(jian)羥基與羧基個(gè)(ge)數(shù)比(bi)最大(da)、交聯(lián)速(su)度最快的酒(jiu)石酸(suan)作為臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的(de)交聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，以降(jiang)低環(huán)境的(de)酸性，加快(kuai)交聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針對(duì)這一(yi)問題，除(chu)了調(diào)(diao)整基質(zhì)的pH 值(zhi)，還可加入(ru)螯合劑(ji)乙二胺四乙酸(suan)（EDTA），通過其與部分(fen)游離的鋁離子(zi)螯合來降(jiang)低反應(yīng)速(su)率，使固化(hua)時(shí)間與(yu)生產(chǎn)工(gong)藝相適應(yīng)，從(cong)而保證充足(zu)的涂布時(shí)間(jian)［20-21］。加入中藥浸膏(gao)后的基質(zhì)，其初(chu)黏性、持黏性(xing)均弱于空白基(ji)質(zhì)，故必(bi)要時(shí)需(xu)要額外添加(jia)增黏(nian)劑。然而，不(bu)同種類的增(zeng)黏劑其增黏效(xiao)果不(bu)同，如(ru)：卡波姆(mu)作增黏劑的基(ji)質(zhì)黏性呈現(xiàn)(xian)隨其用(yong)量的增加(jia)而先增(zeng)加后減(jian)小的趨(qu)勢［18］；以聚(ju)乙烯吡咯(ge)烷酮（PVP）K30作增黏(nian)劑的基質(zhì)，其(qi)用量(liang)越大，黏性越(yue)大，但用量過(guo)大則會(huì)導(dǎo)致膏(gao)體殘留［21］。

2.2 原料藥對(duì)(dui)臨方(fang)凝膠貼膏劑成(cheng)型性(xing)的影響

原料(liao)藥的復(fù)(fu)雜性是臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑區(qū)別于普(pu)通凝膠貼膏劑(ji)的特征所在，也(ye)是臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)主要制劑難(nan)點(diǎn)。這意味著無(wu)基質(zhì)處(chu)方篩選的預(yù)實(shí)(shi)驗(yàn)在通用基(ji)質(zhì)處方(fang)的基礎(chǔ)上僅(jin)能作較小調(diào)(diao)整，須快速(su)成型，且(qie)一次成型(xing)率高。所載藥(yao)物會(huì)對(duì)一(yi)次成型率造成(cheng)巨大影響，其(qi)形式有三(san)，包括(kuo)原生藥粉、浸膏(gao)或兩者同時(shí)存(cun)在，3 種形(xing)式均可(ke)在結(jié)合(he)臨床(chuang)需求的(de)前提(ti)下應(yīng)用于臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑。凝(ning)膠貼膏(gao)劑所(suo)載藥物會(huì)(hui)對(duì)其凝膠骨架(jia)的完(wan)整性造成較大(da)影響(xiang)，表現(xiàn)為載(zai)藥凝(ning)膠貼膏劑的黏(nian)彈性稍遜于空(kong)白基質(zhì)(zhi)，保水性(xing)也有(you)所降低(di)，儲(chǔ)存(cun)中易吸水導(dǎo)致(zhi)黏度降(jiang)低［22］。

原生藥粉可(ke)作為基(ji)質(zhì)填充劑(ji)，其效(xiao)果與其他填充(chong)劑無明(ming)顯差異(yi)。這提示原生藥(yao)粉在實(shí)(shi)際運(yùn)用中具(ju)有“藥輔合(he)一”的特性(xing)，可作填充(chong)劑，且可作為(wei)藥物成分與(yu)中藥浸(jin)膏形成(cheng)雙儲(chǔ)庫，即(ji)在第一儲(chǔ)庫中(zhong)藥浸膏(gao)的濃度降(jiang)低后，中(zhong)藥細(xì)(xi)粉被制劑(ji)中的水分(fen)提取出有效部(bu)位來不斷彌(mi)補(bǔ)濃度(du)，從而延(yan)長藥物(wu)作用(yong)時(shí)間［23］。然而，由(you)于原生藥(yao)粉的吸濕(shi)性，可(ke)能會(huì)(hui)導(dǎo)致載有(you)中藥細(xì)粉的臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)品中(zhong)帶有較多氣(qi)泡，引起皮膚黏(nian)著性和活(huo)動(dòng)關(guān)節(jié)(jie)追隨性不佳［24］，這(zhe)可能會(huì)為臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑實(shí)際應(yīng)用帶(dai)來一(yi)定的困難。

中藥浸膏成分(fen)復(fù)雜，其理化性(xing)質(zhì)（如極(ji)性、溶(rong)解性、揮發(fā)性(xing)、pH 值等）存在較大(da)差異［20］，對(duì)最(zui)終凝膠貼(tie)膏劑成型具有(you)重要影(ying)響。首先(xian)，基質(zhì)與浸膏(gao)間的合理配比(bi)對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的成型(xing)有重大影(ying)響：加入浸膏量(liang)過多時(shí)(shi)，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時(shí)間較(jiao)長，基質(zhì)成(cheng)型較慢(man)，且會(huì)有少量(liang)的藥液滲出膜(mo)面，影(ying)響最(zui)終產(chǎn)(chan)品的成(cheng)型［18］。因此，在保證(zheng)制劑成型(xing)的條件下，為(wei)了滿(man)足臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑快速成型的(de)需求，其最(zui)大載藥量應(yīng)在(zai)20%~25%［21，25］，中藥浸膏的相(xiang)對(duì)密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時(shí)(shi)的凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性良好(hao)，可分散均勻(yun)［26］。在成(cheng)型過程(cheng)中，浸(jin)膏稠度過大可(ke)能會(huì)導(dǎo)致分散(san)困難、結(jié)團(tuán)等(deng)影響膏體(ti)含量均勻性的(de)制劑難(nan)題，可通(tong)過適當(dāng)加入(ru)液體石蠟或提(ti)高甘(gan)油含量，從(cong)而降低(di)涂布(bu)黏稠(chou)度，保障膏體的(de)均勻性和延展(zhan)性［27］。

由于凝膠貼(tie)膏劑的成(cheng)型過程是(shi)一個(gè)(ge)持續(xù)的化(hua)學(xué)反應(yīng)過(guo)程，中藥浸(jin)膏的化(hua)學(xué)性質(zhì)(zhi)對(duì)最終成型的(de)影響甚至(zhi)超過載藥量(liang)、相對(duì)(dui)密度、稠度等物(wu)理性質(zhì)。在儲(chǔ)存(cun)過程中，載(zai)有中藥浸(jin)膏的凝膠貼(tie)膏劑會(huì)出現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚(ju)力減小或膏(gao)體黏性(xing)變大而(er)難以(yi)揭開防(fang)黏層等問題，這(zhe)可能要?dú)w(gui)因于中(zhong)藥浸膏(gao)與空白基質(zhì)中(zhong)的Al3+、羧(suo)基、螯合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生了反應(yīng)［20］。由(you)于凝膠骨架材(cai)料只有在酸(suan)性環(huán)境下(xia)才會(huì)發(fā)(fa)生交聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故(gu)而制備(bei)凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)(shi)會(huì)添加一定量(liang)的酒(jiu)石酸(suan)等調(diào)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)原料藥(yao)含酸(suan)性成分時(shí)，可減(jian)少酒(jiu)石酸等的(de)添加量，從(cong)而有利于(yu)凝膠貼(tie)膏劑成型。但(dan)過酸的中藥如(ru)酸棗仁、五(wu)味子等，會(huì)導(dǎo)(dao)致體系pH 值(zhi)偏低，基質(zhì)交(jiao)聯(lián)固(gu)化速度過快(kuai)，進(jìn)而出現(xiàn)局部(bu)交聯(lián)不均(jun)勻的現(xiàn)象，影(ying)響凝(ning)膠貼膏劑(ji)的剝(bo)離強(qiáng)度［19］。因(yin)此，處方(fang)中含有此類過(guo)酸原料藥的臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑應(yīng)視(shi)情況調(diào)整干燥(zao)熟化溫度，適(shi)當(dāng)延長熟化時(shí)(shi)間［28-29］，以滿足臨方(fang)制劑快速(su)成型(xing)的要求。亦可通(tong)過添加螯合劑(ji)，與交聯(lián)劑中部(bu)分游離的鋁(lv)離子螯合，從而(er)降低反應(yīng)速(su)率，較好(hao)解決此(ci)類酸性中藥原(yuan)料藥的問題(ti)。

當(dāng)處方中有人(ren)參、三七等(deng)富含皂苷(gan)類成分(fen)的中(zhong)藥原料(liao)藥時(shí)，不(bu)同入藥形式對(duì)(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)成型(xing)性具(ju)有不(bu)同的影(ying)響。當(dāng)以原(yuan)生藥粉入藥(yao)時(shí)，因其吸(xi)濕性、比(bi)表面積大(da)，易造成膏體的(de)含水量波動(dòng)和(he)pH 值變化(hua)，從而影響膏體(ti)黏性［30］；以浸膏(gao)入藥時(shí)，皂(zao)苷類成(cheng)分溶于水(shui)后會(huì)形(xing)成肥皂泡(pao)沫狀，使凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)(zhi)蓬松(song)而多泡，不(bu)利于涂布或影(ying)響制劑(ji)的外觀。同(tong)時(shí)，皂苷類成分(fen)在高溫下不(bu)穩(wěn)定，會(huì)對(duì)臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)成型造成一(yi)定的困(kun)難［25］。針(zhen)對(duì)這種情(qing)況，目(mu)前有效的(de)解決辦法是加(jia)入適量氮酮(tong)或表面(mian)活性劑(ji)，起到(dao)消泡作用［31］。

當(dāng)處(chu)方中有富(fu)含脂肪油的(de)中藥原(yuan)料藥時(shí)(shi)，由于凝(ning)膠貼膏劑基(ji)質(zhì)的水溶性(xing)較強(qiáng)，在長(zhang)期保存過(guo)程中會(huì)(hui)因油脂和(he)膏體互溶性差(cha)而溢出藥液。根(gen)據(jù)目(mu)前凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)研究，尚(shang)無通(tong)過改變基質(zhì)(zhi)處方(fang)來改善這一(yi)現(xiàn)象的解(jie)決方案，或(huo)可選(xuan)用由液(ye)體石蠟與聚(ju)乙烯或脂肪油(you)與膠(jiao)體硅或鋁皂、鋅(xin)皂等構(gòu)成的油(you)性凝膠基質(zhì)(zhi)作為(wei)基質(zhì)材料(liao)［32］。

2.3 中間體物(wu)性參數(shù)對(duì)(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型性(xing)的影響

凝膠貼膏劑(ji)的交(jiao)聯(lián)機(jī)制包括(kuo)交聯(lián)過(guo)程中金屬離(li)子與(yu)凝膠骨架所(suo)形成(cheng)絡(luò)合物的穩(wěn)定(ding)性、解離速度(du)、交聯(lián)速度(du)、交聯(lián)程度及各(ge)類成分在交聯(lián)(lian)過程(cheng)中所表現(xiàn)(xian)的行為特(te)點(diǎn)。簡(jian)單依靠《藥(yao)典》中所規(guī)定(ding)的包括含膏(gao)量、賦形性(xing)、黏附(fu)力、含量均勻度(du)在內(nèi)的檢測(ce)項(xiàng)目，無法(fa)及時(shí)調(diào)(diao)整凝膠貼膏劑(ji)的制備處(chu)方及工藝，因(yin)此，可(ke)以引入新的(de)物性評(píng)價(jià)(jia)方法，通過評(píng)價(jià)(jia)臨方凝膠(jiao)貼膏劑涂布(bu)前膏體的(de)物理(li)性質(zhì)(zhi)，從而(er)對(duì)處方及(ji)工藝做出(chu)合理的調(diào)整(zheng)。

黏彈性(xing)是高分子(zi)材料(liao)的重要特征，凝(ning)膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)(zhi)作為一種高(gao)分子材料，其黏(nian)彈性可通過(guo)流變學(xué)測試(shi)快速評(píng)價(jià)。流變(bian)學(xué)測試可迅(xun)速和精確(que)地反映凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的內(nèi)(nei)部行為(wei)，通過(guo)振幅掃描(miao)測試(shi)，評(píng)估(gu)基質(zhì)的(de)線性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可引(yin)入儲(chǔ)存(cun)模量G′、損耗(hao)模量G″、復(fù)模(mo)量G*和(he)阻尼因子tanδ 等(deng)流變學(xué)(xue)指標(biāo)對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)中間體進(jìn)行評(píng)(ping)價(jià)。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的彈性(xing)和黏性，G*表現(xiàn)其(qi)整體黏彈(dan)性，并指示凝膠(jiao)強(qiáng)度(du)及其聚合物(wu)分子的糾纏密(mi)度［33］，阻(zu)尼因子tanδ 則可(ke)指示是(shi)否交聯(lián)及凝(ning)膠貼(tie)膏劑的柔(rou)軟程度［19，33］。各(ge)流變參數(shù)測試(shi)方法簡(jian)便快速(su)，且能(neng)根據(jù)參數(shù)(shu)快速調(diào)(diao)整處(chu)方及工藝，有利(li)于臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的快速制(zhi)備。此外，食品(pin)工程中(zhong)常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀對(duì)(dui)高分(fen)子材(cai)料進(jìn)(jin)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)所(suo)得的質(zhì)構(gòu)特(te)性屬于(yu)機(jī)械和(he)流變學(xué)的(de)物理性質(zhì)(zhi)，對(duì)臨方凝(ning)膠貼膏劑的物(wu)性評(píng)價(jià)有一(yi)定指(zhi)導(dǎo)意義，可借鑒(jian)的質(zhì)構(gòu)(gou)參數(shù)包括硬度(du)、黏附性、彈(dan)性、內(nèi)聚性等(deng)。

2.4 工藝對(duì)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性的影響(xiang)

凝膠貼膏(gao)劑的制備工藝(yi)包括(kuo)前處理(li)、混合、涂(tu)布、靜(jing)置熟化，每(mei)一步(bu)都可影響成品(pin)的最(zui)終效果。為(wei)保證臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的穩(wěn)定(ding)性，除(chu)應(yīng)確定(ding)臨方凝膠貼(tie)膏劑的通(tong)用處方，還應(yīng)(ying)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的制備(bei)工藝。

物料添加順(shun)序和禁忌會(huì)(hui)影響膏體(ti)的固化成(cheng)型。制備中，應(yīng)(ying)分別混(hun)合均勻(yun)水相、油相，視藥(yao)物的(de)相容(rong)性將其混入(ru)水相(xiang)或油(you)相，再將水相倒(dao)入油(you)相，充(chong)分?jǐn)嚢杈?jun)勻，趁熱均(jun)勻涂布。適(shi)宜的物料添(tian)加順序利(li)于膏體的(de)攪拌和(he)涂布，無拉(la)絲、氣泡(pao)少則制得(de)的凝膠貼膏表(biao)面平整(zheng)光滑、富有(you)彈性(xing)、黏性適中［31］?；旌?he)順序的禁(jin)忌包括：不(bu)能直接(jie)混合基質(zhì)(zhi)材料(liao)與水，這一行(xing)為將導(dǎo)致(zhi)形成(cheng)團(tuán)塊，基質(zhì)(zhi)材料外出(chu)形成一層致(zhi)密的膜(mo)，使基質(zhì)混合失(shi)??；甘油與(yu)水不能(neng)同時(shí)(shi)加入，否則將(jiang)導(dǎo)致不(bu)溶團(tuán)塊的產(chǎn)生(sheng)［20］。由于基質(zhì)黏(nian)性大，基(ji)質(zhì)混合(he)后極易(yi)產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)(xian)象。制備過(guo)程中需控制適(shi)宜的攪拌速度(du)、攪拌時(shí)間，并(bing)保持同一(yi)攪拌方向(xiang)，以降低膏體(ti)產(chǎn)生氣泡(pao)的概(gai)率。攪拌速度過(guo)快易產(chǎn)生大(da)氣泡，使成品(pin)外觀均一(yi)性不佳，剪切力(li)過大易造成高(gao)分子(zi)鏈斷裂，使機(jī)械(xie)強(qiáng)度(du)不足，膏(gao)體附著力(li)不足［34］；而(er)攪拌速度過(guo)慢則凝膠貼膏(gao)劑不(bu)易混合均勻［30，35］。綜(zong)合各文獻(xiàn)(xian)描述來(lai)看，目(mu)前實(shí)(shi)驗(yàn)室等小規(guī)(gui)模制備(bei)臨方凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)(shi)，可將(jiang)攪拌速(su)度控制在30~60 r/min，并根(gen)據(jù)藥量和藥物(wu)性質(zhì)，在(zai)此范(fan)圍內(nèi)做出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌溫度(du)對(duì)膏劑(ji)質(zhì)量也有(you)一定的影響(xiang)，溫度高，膏體形(xing)變較快，易于混(hun)合，能使膏體中(zhong)各組分均勻分(fen)布，易于(yu)涂布，溫度太(tai)高又會(huì)使膏(gao)體黏性下降，故(gu)攪拌溫(wen)度應(yīng)(ying)控制(zhi)在<60 ℃，以50 ℃為宜［25］。

即使是(shi)同一藥(yao)物處方，不(bu)同批(pi)次間的涂(tu)布時(shí)(shi)間、晾(liang)干時(shí)長、蓋(gai)膜時(shí)間等參數(shù)(shu)的不(bu)同，都(dou)會(huì)導(dǎo)(dao)致凝膠貼膏(gao)劑中的水(shui)分流(liu)失有差異［20］，因(yin)此制備臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑時(shí)，要確(que)保涂布(bu)的各參數(shù)(shu)一致。靜置過(guo)程中(zhong)，將背襯層朝(chao)上可以縮短干(gan)燥時(shí)間，并需(xu)要根據(jù)藥物(wu)處方中各成分(fen)的物(wu)化性質(zhì)調(diào)(diao)整適(shi)宜的(de)熟化(hua)溫度(du)和濕(shi)度。推薦(jian)在25 ℃左右溫度較(jiao)低的(de)環(huán)境下(xia)靜置熟(shu)化，這樣得到的(de)膏體柔軟、初黏(nian)力較(jiao)好，膏面(mian)較光滑，且使用(yong)后無殘留(liu)或殘留(liu)較少(shao)［34］，過高的熟化溫(wen)度可導(dǎo)致失(shi)水過(guo)多，出現(xiàn)(xian)皮膚追隨(sui)性差、初黏力(li)和持黏力降(jiang)低的現(xiàn)象。不同(tong)相對(duì)濕度的(de)比較研究發(fā)現(xiàn)(xian)，低濕環(huán)境(jing)的靜置(zhi)時(shí)間更短(duan)，但會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體邊緣(yuan)與中間干(gan)燥程度不(bu)一致的現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)境靜(jing)置則(ze)膏體難以成(cheng)型，易出現(xiàn)膏(gao)面爛面、蓋(gai)襯與膏(gao)體難以分離的(de)現(xiàn)象［34］。加水混合(he)時(shí)易(yi)產(chǎn)生團(tuán)塊，針對(duì)(dui)這一(yi)技術(shù)(shu)困難，李慧敏等(deng)［20］研究發(fā)現(xiàn)，放(fang)置幾小(xiao)時(shí)后再進(jìn)行攪(jiao)拌可(ke)以混合(he)均勻(yun)。目前，當(dāng)其他步(bu)驟出現(xiàn)不溶團(tuán)(tuan)塊時(shí)，仍(reng)沒有較(jiao)好的補(bǔ)救措(cuo)施，需要(yao)重新制備?？v(zong)切凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)(shi)如果出(chu)現(xiàn)溢膏(gao)現(xiàn)象，導(dǎo)(dao)致藥膏邊(bian)緣呈鋸齒(chi)狀，其(qi)原因可(ke)能是膏體(ti)沒有(you)剛性或黏(nian)稠度(du)高。此問(wen)題可(ke)通過調(diào)(diao)整基質(zhì)(zhi)處方或(huo)成型(xing)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)切割的刀具設(shè)(she)計(jì)來(lai)解決［30］。

?

3 小結(jié)與展(zhan)望

中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑多以原(yuan)生藥(yao)粉、浸膏入藥，制(zhi)劑原料(liao)的理化性質(zhì)(zhi)及混合均(jun)勻度是決定其(qi)成型工藝(yi)成功的兩(liang)大關(guān)(guan)鍵因(yin)素。面對(duì)各(ge)種不同臨床用(yong)途的中(zhong)藥處方(fang)，需要根據(jù)藥物(wu)的物性特點(diǎn)結(jié)(jie)合制劑基質(zhì)(zhi)性質(zhì)設(shè)計(jì)系(xi)列通用基質(zhì)處(chu)方，以方便質(zhì)量(liang)控制和(he)個(gè)性化給(gei)藥。因(yin)此，在建立原(yuan)料藥和(he)輔料(liao)的物性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)(ju)庫的基礎(chǔ)上，應(yīng)(ying)探討(tao)“原料理(li)化性質(zhì)-成型工(gong)藝-制劑(ji)質(zhì)量”三者之(zhi)間的相(xiang)關(guān)性，根據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫信息調(diào)(diao)整輔料及工藝(yi)參數(shù)，實(shí)現(xiàn)無需(xu)預(yù)實(shí)驗(yàn)、快(kuai)速成型(xing)且具有高(gao)載藥量的(de)目標(biāo)。

臨方制劑意味(wei)著方多(duo)量少，手工制(zhi)備和大型(xing)機(jī)械制備(bei)都無法(fa)*契合其(qi)需求。目前標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備自動(dòng)化(hua)程度(du)低，故需要(yao)開發(fā)小型自動(dòng)(dong)化生產(chǎn)設(shè)備，但(dan)具體問(wen)題體(ti)現(xiàn)在藥(yao)膜涂層存(cun)在氣(qi)泡、藥(yao)膏涂布(bu)不均(jun)勻、縱切時(shí)膏體(ti)溢出、藥膏(gao)邊緣呈鋸齒(chi)形等［36］。缺(que)乏規(guī)格(ge)合適的標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)備將(jiang)大大制約(yue)臨方外用制劑(ji)的發(fā)(fa)展，故可將自主(zhu)研發(fā)(fa)核心設(shè)備(bei)、縮小優(yōu)化(hua)現(xiàn)有大型設(shè)備(bei)雙線并進(jìn)(jin)，實(shí)現(xiàn)(xian)小規(guī)模的(de)機(jī)械化生產(chǎn)(chan)，從而提高制備(bei)效率，保證質(zhì)量(liang)穩(wěn)定(ding)。

凝膠貼膏劑(ji)作為(wei)半固體制(zhi)劑，其(qi)含水量高，加載(zai)藥物后容易(yi)發(fā)生霉變，添加(jia)適量的抑(yi)菌劑、制劑環(huán)(huan)境滿足D 級(jí)潔凈(jing)要求等手(shou)段可保證(zheng)大部(bu)分臨方(fang)外用制劑的用(yong)藥安全需求。目(mu)前，臨(lin)方制劑都(dou)缺乏相應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(zhun)，應(yīng)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行(xing)中成藥制劑的(de)生產(chǎn)規(guī)范，結(jié)合(he)臨方制劑的(de)特點(diǎn)，建(jian)立中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之，凝膠(jiao)貼膏劑作(zuo)為一種新型制(zhi)劑，具有載(zai)藥量(liang)高、使用方便(bian)、藥效持久等優(yōu)(you)點(diǎn)，符(fu)合中醫(yī)藥臨床(chuang)診療需求(qiu)。目前，中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的開發(fā)還處(chu)于初級(jí)階段，開(kai)發(fā)時(shí)應(yīng)注重對(duì)(dui)原料藥理(li)化性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)的(de)系統(tǒng)研究與分(fen)析，選擇適宜(yi)的輔料種類(lei)和規(guī)(gui)格，確定(ding)普適(shi)性處方及工(gong)藝，研發(fā)小(xiao)型自(zi)動(dòng)化設(shè)(she)備。在提升凝(ning)膠貼膏劑的(de)制備工藝與質(zhì)(zhi)量的同(tong)時(shí)，進(jìn)一步擴(kuò)(kuo)大該制(zhi)劑的臨(lin)床應(yīng)用領(lǐng)域，助(zhu)力臨方制劑(ji)技術(shù)發(fā)展(zhan)。

?

資料來源：項(xiàng)金(jin)曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張磊，洪(hong)燕龍，沈嵐。中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)研究現(xiàn)狀及(ji)展望。上海中(zhong)醫(yī)藥大(da)學(xué)學(xué)報(bào)。2022年。

?