片劑為臨床(chuang)應(yīng)用廣(guang)泛的(de)劑型，其處方(fang)組成復(fù)雜，微(wei)觀結(jié)構(gòu)和機(jī)械(xie)性能(neng)與其壓(ya)制、包衣、崩解、溶(rong)出或釋放、體(ti)內(nèi)療效及包裝(zhuang)和運(yùn)(yun)輸?shù)认?xi)息相關(guān)(guan)。但藥典(dian)規(guī)定(ding)的片劑測(cè)試(shi)項(xiàng)目尚(shang)不能地(di)闡明(ming)片劑微觀(guan)結(jié)構(gòu)與(yu)療效(xiao)的關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱物(wu)性測(cè)試(shi)儀，主要由力量(liang)感應(yīng)元(load cell，或稱微(wei)量天(tian)平)、曲臂機(jī)械傳(chuan)動(dòng)和電路控(kong)制元件(jian)組成。其測(cè)(ce)試探頭(tou)和夾具多(duo)樣，經(jīng)夾具(ju)固定藥片(pian)，選擇(ze)適宜探(tan)頭對(duì)(dui)藥片施加作(zuo)用力，記錄力(li)或形變隨(sui)位移或時(shí)間的(de)變化曲線，可(ke)實(shí)現(xiàn)片劑從成(cheng)型、崩解、溶(rong)出到(dao)體內(nèi)黏(nian)附與釋藥等(deng)過(guò)程的微(wei)觀機(jī)械性能評(píng)(ping)價(jià)。

?

1、片劑的(de)機(jī)械強(qiáng)度

機(jī)械強(qiáng)度的(de)定量(liang)測(cè)定是(shi)片劑研(yan)究從經(jīng)驗(yàn)(yan)到科(ke)學(xué)的(de)分水嶺(ling)。但目前片劑(ji)機(jī)械(xie)強(qiáng)度的常規(guī)(gui)檢查僅為硬(ying)度和脆碎度(du)，不能直觀(guan)反映物(wu)料壓縮后的(de)內(nèi)部和表(biao)面結(jié)合特性。采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀(yi)，測(cè)得力- 位移(yi)或力-時(shí)(shi)間曲線，可(ke)對(duì)片劑的抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和(he)抗剪(shear strength) 等強(qiáng)度進(jìn)(jin)行全面評(píng)價(jià)(jia)。

1.1 單層片(pian)的內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

采用壓合(he)(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三大(da)壓片性(xing)能指(zhi)數(shù)指導(dǎo)(dao)片劑(ji)處方篩選(xuan)，其中壓合(he)指數(shù)為(wei)抗張強(qiáng)度( σT) 與(yu)壓入硬(ying)度(indentation hardness，P) 之比。將常(chang)用填充劑[ 微(wei)晶纖(xian)維素(MCC)、無(wú)(wu)水磷酸氫(qing)鈣、二水磷(lin)酸氫鈣、甘(gan)露醇(chun)、乳糖和(he)預(yù)膠化淀粉(fen)等] 分別與(yu)2％硬脂(zhi)酸鎂和0.2％微(wei)粉硅(gui)膠混合壓(ya)制直徑(jing)10 mm 的平片，采用(yong)壓縮模式，1 cm2不銹(xiu)鋼探(tan)頭測(cè)定徑向(xiang)破碎力(li)，計(jì)算(suan)σT ；用直徑(jing)2 mm的P2 探頭(tou)測(cè)定穿(chuan)刺作用(yong)力，計(jì)(ji)算P 值(zhi)和BI 值。研究(jiu)表明，其(qi)σT 值依次為MCC> 無(wú)(wu)水磷酸(suan)氫鈣>二水磷酸(suan)氫鈣> 甘(gan)露醇> 乳糖(tang)> 預(yù)膠化(hua)淀粉(fen)；P 值依次為(wei)無(wú)水磷酸氫鈣(gai)> 二水磷酸(suan)氫鈣(gai)> 乳糖(tang)> 甘露醇(chun)>MCC> 預(yù)膠化淀(dian)粉。根據(jù)BI 值與(yu)形變速率的(de)關(guān)系將填(tian)充劑分(fen)為三大類：塑性(xing)物料( 如MCC)，隨(sui)形變速率(lv)增大，BI 值(zhi)降低，片(pian)劑內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)(qiang)度降低(di)；黏彈性物料( 如(ru)預(yù)膠化淀(dian)粉與甘(gan)露醇)，隨形(xing)變速(su)率增(zeng)大，BI 值增大，片劑(ji)內(nèi)部結(jié)(jie)合強(qiáng)度提高；脆(cui)性物(wu)料( 如(ru)無(wú)水(shui)磷酸氫鈣、二(er)水磷酸氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與形(xing)變速(su)率無(wú)關(guān)。

1.2 多層片的層間(jian)結(jié)合(he)強(qiáng)度(du)

多層片(pian)的層(ceng)間脫(tuo)離主要與(yu)處方中彈性(xing)、塑性和脆性(xing)物料的配(pei)比，壓(ya)力大小(xiao)和形變速率(lv)等有關(guān)。層間結(jié)(jie)合缺陷和層(ceng)間結(jié)合力是(shi)多層片的重要(yao)制劑(ji)性能評(píng)價(jià)(jia)指標(biāo)(biao)。層間結(jié)合缺陷(xian)常用(yong)掃描電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷層掃(sao)描(MicroCT)、太(tai)赫茲(zi)、近紅外(wai)等直觀(guan)成像觀(guan)察法檢測(cè)(ce)。層間結(jié)合力常(chang)用質(zhì)構(gòu)儀測(cè)(ce)定，測(cè)試模式(shi)有彎曲、拉伸、剪(jian)切、徑向(xiang)壓縮和(he)V 型斷裂(lie)等。

分別采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)剪切和拉(la)伸模式測(cè)定層(ceng)間結(jié)合(he)力( 圖1)。研究表(biao)明，雙(shuang)層片的剪切(qie)應(yīng)力大(da)于拉伸(shen)應(yīng)力，二(er)者之間具(ju)有相關(guān)(guan)關(guān)系(xi)。若能固(gu)定片劑(ji)并精密定位(wei)測(cè)試界面，剪(jian)切測(cè)試更簡(jiǎn)(jian)便；但在(zai)片劑層間結(jié)(jie)合機(jī)械性能研(yan)究時(shí)，拉(la)伸測(cè)試結(jié)果更(geng)準(zhǔn)確可(ke)靠。

為了防止(zhi)釋藥過(guò)程層(ceng)間分離所(suo)致的藥(yao)物突釋(shi)或片間釋藥差(cha)異，研(yan)究人員(yuan)設(shè)計(jì)了中(zhong)間藥物速釋層(ceng)、上下阻(zu)滯層[PEO 303 和聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦索羅辛三(san)層骨(gu)架緩(huan)釋片。測(cè)(ce)試條(tiao)件為力量感應(yīng)(ying)元5 kg，直徑2.5 mm 的(de)球形(xing)探頭，下行(xing)速率0.1 mm/s，探(tan)頭大位移20.0 mm( 圖(tu)2)。結(jié)果顯(xian)示，釋(shi)藥0.5 h 時(shí)，藥片的層(ceng)間剪切功(gong)大，中間層片重(zhong)為60 mg 的(de)藥片剪切功較(jiao)90 mg 的大；之(zhi)后剪(jian)切功急(ji)劇下降(jiang)，至1 h 時(shí)趨(qu)于平衡(heng)，且2 種三層片間(jian)無(wú)顯著性差異(yi)。原因可(ke)能在于0.5 h 時(shí)，中間(jian)層溶(rong)解，上下阻(zu)滯層中的PEO 快(kuai)速吸水溶脹(zhang)、卷曲并包裹(guo)中間層。其中，中(zhong)間層60 mg 的藥片，阻(zu)滯層(ceng)溶脹后(hou)對(duì)中間層包裹(guo)完整，故層(ceng)間結(jié)合(he)力大；隨著時(shí)間(jian)推移(yi)，PEO 繼續(xù)吸水(shui)，高分(fen)子鏈松弛，層(ceng)間結(jié)合力下降(jiang)。若中間層太(tai)厚，上下阻(zu)滯層(ceng)在釋藥初(chu)期溶脹后的(de)程度不(bu)能*包(bao)裹中間層或(huo)阻滯層的(de)包裹作用(yong)力較弱，則極(ji)可能導(dǎo)(dao)致胃腸道中(zhong)藥物突釋。

2、親水凝膠骨(gu)架片的溶(rong)脹、溶蝕與釋(shi)藥機(jī)制(zhi)

親水凝膠(jiao)骨架片由藥物(wu)、親水凝膠型(xing)高分(fen)子、適宜的填充(chong)劑、黏合劑(ji)及潤(rùn)滑(hua)劑等組(zu)成。藥物的釋(shi)放是(shi)介質(zhì)由外向(xiang)內(nèi)、藥物(wu)和可(ke)溶性輔料由內(nèi)(nei)向外(wai)的傳(chuan)質(zhì)，與凝膠骨架(jia)的溶脹與(yu)溶蝕相(xiang)結(jié)合的復(fù)雜動(dòng)(dong)力學(xué)過(guò)程。通(tong)常，親水凝膠(jiao)骨架片在(zai)釋藥過(guò)程中(zhong)由內(nèi)至外可依(yi)次分為干片(pian)芯( 高分子以玻(bo)璃態(tài)存(cun)在，藥物分(fen)子和水分子的(de)擴(kuò)散速率極慢(man))、水滲(shen)入層[ 水分(fen)子擴(kuò)散進(jìn)入(ru)高分子的致(zhi)密間隙(xi)，破壞分子間(jian)氫鍵，增塑(su)高分子，使其玻(bo)璃化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫(wen)度(Tg) 降至37 ℃以下] 和(he)高度(du)水化的凝膠層(ceng)( 高分(fen)子鏈的(de)運(yùn)動(dòng)速率和(he)介質(zhì)的擴(kuò)(kuo)散速率均(jun)較快)( 圖6)。藥物的(de)溶解主(zhu)要發(fā)(fa)生在水滲入(ru)層和凝(ning)膠層(ceng)的界面。片芯的(de)吸水速率(lv)、高分(fen)子的(de)溶脹(zhang)速率、凝膠層的(de)厚度(du)和凝膠強(qiáng)度決(jue)定了(le)片劑的釋藥速(su)率。質(zhì)構(gòu)儀可(ke)同時(shí)進(jìn)(jin)行介質(zhì)(zhi)擴(kuò)散(san)速率(lv)、凝膠層厚度(du)和凝膠強(qiáng)(qiang)度測(cè)(ce)定，方便快(kuai)捷，結(jié)果準(zhǔn)(zhun)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和凝膠層厚(hou)度

通常采用穿(chuan)刺模(mo)式，使(shi)用直徑2 mm的圓(yuan)柱形不銹鋼(gang)探頭，得(de)到力(li)- 位移或力- 時(shí)間(jian)曲線。根(gen)據(jù)干片芯與(yu)凝膠(jiao)層相界面(mian)處的阻(zu)力差(cha)異，確定介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速率(lv)和凝膠層(ceng)厚度(du)。

2.2 凝膠強(qiáng)度

骨架中親(qin)水凝膠的強(qiáng)(qiang)度決定(ding)了藥物釋放(fang)的可能機(jī)(ji)制。凝膠(jiao)強(qiáng)度高，藥(yao)物以擴(kuò)(kuo)散釋放(fang)為主；而(er)凝膠強(qiáng)度低(di)，則以擴(kuò)(kuo)散和溶蝕相結(jié)(jie)合為主(zhu)，且水中溶解(jie)度大(da)的藥(yao)物可能出(chu)現(xiàn)突釋(shi)。凝膠強(qiáng)度的測(cè)(ce)定常(chang)用穿刺模式，使(shi)用直徑(jing)2或4 mm 柱形探頭，或(huo)直徑1.5 mm 的(de)球形探頭，探頭(tou)穿刺阻力愈大(da)，則凝膠強(qiáng)度(du)愈大。

3、生物滯留片的(de)胃腸(chang)道黏附(fu)與釋藥

生物滯留(liu)片口服后在(zai)胃腸道的(de)生物黏附性(xing)、滯留(liu)性及胃(wei)腸運(yùn)動(dòng)擠壓(ya)對(duì)滯留和釋(shi)藥的影(ying)響與制劑療(liao)效的發(fā)揮有(you)重要關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀不僅可測(cè)定(ding)黏膜表(biao)面片(pian)劑的黏附力，還(hai)可模擬胃腸(chang)運(yùn)動(dòng)以研究片(pian)劑受擠壓(ya)后的釋藥(yao)情況。

3.1 黏附強(qiáng)度(du)

山羊胃(wei)黏膜(mo)是胃黏附性(xing)研究中(zhong)常用的黏膜(mo)之一(yi)。研究人員將(jiang)2 cm×2 cm 的新鮮(xian)山羊胃(wei)黏膜固定(ding)于質(zhì)構(gòu)儀組(zu)織夾(jia)具中，黏膜(mo)朝上；用雙面(mian)膠將(jiang)藥片(pian)固定于探(tan)頭下端。將(jiang)藥片浸(jin)入0.1 mol/L 鹽酸(suan)30 s，取出平(ping)衡90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率(lv)下行至藥片(pian)接觸胃黏膜(mo)表面，施加10 g 作(zuo)用力并維(wei)持300 s ；之后探頭(tou)以0.5 mm/s 速率上(shang)行，記錄(lu)藥片與胃黏(nian)膜剝離的(de)力- 時(shí)間曲線，曲(qu)線的頂點(diǎn)即(ji)剝離力。結(jié)果表(biao)明，當(dāng)卡波姆974P 與(yu)PEO303 之比為75 ∶ 25 時(shí)(shi)，自制阿昔(xi)洛韋胃黏(nian)附片與(yu)山羊(yang)胃黏膜的黏(nian)附強(qiáng)度大，為(wei)(19.3±4.7) g ；而市售(shou)速釋片(Zovira) 僅為(wei)(9.3±0.8)g ；提高處方中PEO 的(de)用量(liang)會(huì)降低(di)藥片與胃黏膜(mo)的黏附力。X 射(she)線成像結(jié)(jie)果顯示，自制片(pian)經(jīng)兔口服后，可(ke)在胃表(biao)面黏附(fu)滯留8 h。此外，以新(xin)鮮的(de)豬腸黏膜為模(mo)型，測(cè)得(de)伊曲康(kang)唑- 卡波姆(mu)固體分散微(wei)片的黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸(chang)機(jī)械作用后(hou)片劑的滯留和(he)釋藥特性

片劑口服后(hou)通常在胃(wei)和小(xiao)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)(shi)間為2 和4 h。餐(can)后人胃(wei)的機(jī)械力約2.0 N，而(er)空腹時(shí)(shi)人小腸的機(jī)(ji)械力約(yue)1.2 N。為此，將釋藥(yao)1、2、3、4、6 和8 h 的藥(yao)片從溶(rong)出杯中取出(chu)，采用直(zhi)徑13 mm 的(de)柱形探(tan)頭，以2.0 和1.2 N 的作用(yong)力分(fen)別模擬(ni)人胃和小腸(chang)的收縮力以(yi)擠壓(ya)藥片，再將該片(pian)放回溶出杯中(zhong)繼續(xù)釋(shi)放試(shi)驗(yàn)。結(jié)果顯(xian)示，鹽酸四環(huán)素(su)-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣(gai)- 膠體二氧(yang)化硅(gui)- 硬脂(zhi)酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親(qin)水凝膠(jiao)骨架片，釋藥1 ～ 6 h 時(shí)(shi)探頭位移逐(zhu)漸增大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時(shí)探頭(tou)至1.3 mm 即(ji)感應(yīng)不到作(zuo)用力，說(shuō)明受擠(ji)壓5 次的(de)藥片失去機(jī)械(xie)強(qiáng)度；且釋(shi)藥速率(lv)從6 h 開(kai)始加快。同(tong)樣處方(fang)比例，當(dāng)填充劑(ji)為乳糖(tang)時(shí)，藥片連續(xù)受(shou)擠壓3 次(ci)就失去機(jī)械強(qiáng)(qiang)度，從3 h 開(kai)始釋藥加快(kuai)。兩種(zhong)藥片(pian)的釋藥均(jun)隨作用(yong)力增(zeng)大而加快。這說(shuō)(shuo)明水溶性填(tian)充劑壓制的親(qin)水凝(ning)膠骨架片(pian)在體(ti)內(nèi)的機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)較不(bu)溶性填充劑(ji)小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于(yu)片劑機(jī)(ji)械性能的評(píng)價(jià)(jia)客觀、靈敏(min)、準(zhǔn)確，其(qi)形變或力隨時(shí)(shi)間和位(wei)移的(de)變化曲線，為(wei)片劑的處方研(yan)究、工藝優(yōu)(you)化、釋(shi)放機(jī)制(zhi)探討(tao)和產(chǎn)品控制等(deng)提供了(le)科學(xué)的(de)指導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀與(yu)磁共振成像、冷(leng)凍掃描電鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜(pu)、激光共聚焦(jiao)顯微鏡等成像(xiang)方式的(de)聯(lián)用將(jiang)更有(you)力地闡述片(pian)劑的結(jié)構(gòu)與療(liao)效關(guān)系(xi)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)除用于片劑研(yan)究和評(píng)價(jià)外(wai)，還廣泛用于評(píng)(ping)價(jià)包衣(yi)膜的楊氏(shi)模量，膠(jiao)囊劑的(de)崩解(jie)，乳劑、乳膏、凝(ning)膠等半固(gu)體制劑的(de)附著力和內(nèi)聚(ju)力，貼(tie)劑的斷裂與抗(kang)張強(qiáng)度，熱(re)熔擠(ji)出條狀固體(ti)分散體(ti)的脆性，及(ji)模擬牙(ya)齒對(duì)咀嚼(jue)片的咬(yao)合滑動(dòng)。

參考(kao)文獻(xiàn)(xian)：質(zhì)構(gòu)(gou)儀在片(pian)劑研究中(zhong)的應(yīng)用進(jìn)展。中(zhong)國(guó)醫(yī)藥(yao)工業(yè)雜志