臨方制劑是指(zhi)針對依據(jù)辨證(zheng)治療需要和藥(yao)物性(xing)能所開具(ju)的臨時(shí)調(diào)(diao)配處方，按照患(huan)者需要加工(gong)成不同劑(ji)型的制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥臨方外用(yong)制劑(ji)包括(kuo)散劑、軟膏(gao)劑、糊劑、膏(gao)藥、水劑、乳劑及(ji)煙熏劑等(deng)多種劑(ji)型，可(ke)用于治療局部(bu)疾病，如(ru)肛瘺術(shù)后創(chuàng)(chuang)面［1］、糖尿病潰瘍(yang)足［2］、銀屑?。?］、濕疹(zhen)［4］等，同時(shí)，在防(fang)治肺科疾(ji)病如哮(xiao)喘［5］、過(guo)敏性鼻炎［6］等(deng)方面亦有顯(xian)著效(xiao)果，此外，還對(dui)關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛［8］等具(ju)有顯著療(liao)效。然而(er)，洗劑(ji)、黑膏藥及外用(yong)散劑等(deng)傳統(tǒng)外用(yong)制劑存(cun)在載藥量小、生(sheng)物利(li)用度低(di)、污染衣物等(deng)缺陷，且(qie)手工制備(bei)劑量不精確(que)、工藝(yi)粗放，無法滿足(zu)高質(zhì)量臨方(fang)制劑(ji)的需求。

凝膠貼膏劑又(you)稱巴布劑，是(shi)以水溶(rong)性高分(fen)子材料為(wei)主要基(ji)質(zhì)，加入藥物，涂(tu)布于無(wu)紡布上，制(zhi)成的(de)外用制劑。目(mu)前，在中藥新藥(yao)開發(fā)中，已有多(duo)種外(wai)用中藥劑型如(ru)散劑、油膏、洗(xi)劑、酊劑被成功(gong)改進(jìn)為凝膠(jiao)貼膏(gao)劑［1，9］。凝膠貼膏(gao)劑可容(rong)納中藥粉(fen)末及提取物，且(qie)具有制備工藝(yi)相對簡單、生(sheng)產(chǎn)周期短等優(yōu)(you)點(diǎn)，有望成(cheng)為中(zhong)藥臨方制劑(ji)的候(hou)選劑(ji)型。

本文從臨方(fang)外用制劑(ji)的研究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)，探索中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的發(fā)展(zhan)方向(xiang)，總結(jié)歸納中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏劑的制(zhi)劑技術(shù)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點(diǎn)、成型(xing)關(guān)鍵影響因素(su)及影(ying)響規(guī)律，以(yi)期通過(guo)對中藥制劑(ji)原料物(wu)理性質(zhì)的系統(tǒng)(tong)性研(yan)究，探尋中藥(yao)外用(yong)臨方制劑的開(kai)發(fā)思路，形成成(cheng)型率高、制備(bei)簡單、一次(ci)成型周期(qi)短、具有(you)普適(shi)性的臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑基質(zhì)處方(fang)及工藝，為中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的開發(fā)提供(gong)啟示。

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1 中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的研究(jiu)現(xiàn)狀(zhuang)及發(fā)展方(fang)向

1.1 中藥臨方外(wai)用制劑的研(yan)究現(xiàn)狀在(zai)臨方制劑(ji)的

實(shí)際應(yīng)(ying)用中，丸(wan)劑、散劑、膏劑應(yīng)(ying)用最多(duo)，顆粒劑、膠囊劑(ji)、袋泡(pao)茶［10］、合劑、糖(tang)漿劑［11］、酒劑［12］、外(wai)用貼敷(fu)散、外用膏劑、栓(shuan)劑等僅有(you)少量文獻(xiàn)(xian)報(bào)道。從文(wen)獻(xiàn)報(bào)道來看，臨(lin)方外用制劑研(yan)究所占比(bi)例有限，工藝較(jiao)為簡(jian)單［13-14］。鄧丙(bing)戌等(deng)［15］報(bào)道，由于多種(zhong)原因，多年(nian)來中(zhong)藥臨方調(diào)配(pei)主要(yao)被應(yīng)用于內(nèi)(nei)服中藥方(fang)面；而對于外(wai)用中藥(yao)，尤其對于皮(pi)膚病外用中(zhong)藥的(de)臨方(fang)調(diào)配，遠(yuǎn)未受(shou)到重視。實(shí)(shi)際上，由于皮膚(fu)病發(fā)于體表(biao)，在治療中外用(yong)中藥發(fā)(fa)揮著非常重要(yao)的作(zuo)用，如(ru)皮膚病中的(de)皮疹類型眾(zhong)多，并且在(zai)多種因素（包括(kuo)發(fā)病部位(wei)、季節(jié)、性別(bie)、年齡、刺激、過敏(min)等）的影響下，這(zhe)些皮疹在(zai)不斷變化，特(te)別需(xu)要對外用中藥(yao)進(jìn)行(xing)臨方(fang)調(diào)配，以(yi)適應(yīng)臨床中不(bu)斷變化的情況(kuang)，從而達(dá)到不(bu)斷提高療效的(de)目的。因此，臨方(fang)外用制(zhi)劑也應(yīng)受到重(zhong)視。遺(yi)憾的是，可能(neng)由于技術(shù)及設(shè)(she)備開發(fā)(fa)水平的限制，相(xiang)對于(yu)口服制劑，臨(lin)方外用(yong)制劑的應(yīng)用較(jiao)少。

1.2 中藥(yao)臨方外用(yong)制劑的發(fā)展方(fang)向 ?

臨方外用制劑(ji)與中成藥(yao)外用制劑(ji)的根本區(qū)別在(zai)于其能滿(man)足患者個(gè)性化(hua)需求，達(dá)到“一(yi)人一(yi)方一劑”的要(yao)求。在(zai)具體制劑過程(cheng)中，必須滿足以(yi)下幾個(gè)要求：①小(xiao)批量(liang)生產(chǎn)，一般為7 d 或(huo)14 d 的處方用(yong)量，遠(yuǎn)低于大(da)生產(chǎn)(chan)kg 級(jí)用量；②需要一(yi)次成型，因每(mei)位患者(zhe)的處方(fang)藥味(wei)不盡(jin)相同，物料的(de)理化性(xing)質(zhì)不一，需操(cao)作者快速判(pan)斷物料的(de)特性(xing)，快速正確調(diào)(diao)整工藝參數(shù)，一(yi)次成(cheng)型，沒有大規(guī)模(mo)生產(chǎn)的試(shi)生產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周(zhou)期必須短，至多(duo)1~2 d，否則延誤用(yong)藥時(shí)間(jian)。

基于以上的(de)要求(qiu)，傳統(tǒng)臨方外用(yong)制劑(ji)劑型無法(fa)滿足，且存在一(yi)系列問(wen)題，主要體(ti)現(xiàn)在以下幾(ji)個(gè)方面：①普遍存(cun)在易沾(zhan)污衣(yi)物、生物利用度(du)低、載藥(yao)量低的(de)缺點(diǎn)，患者使(shi)用的順應(yīng)性不(bu)佳，如(ru)糊劑、油膏等；②存(cun)在皮(pi)膚安全性問(wen)題，主要涉(she)及黑膏藥、藥油(you)等，以皮膚(fu)系統(tǒng)不良反(fan)應(yīng)為主(zhu)，表現(xiàn)為(wei)蕁麻疹(zhen)、藥疹等(deng)，甚至出現(xiàn)呼吸(xi)困難或過敏性(xing)休克(ke)等，也有出現(xiàn)(xian)循環(huán)(huan)系統(tǒng)、神經(jīng)系(xi)統(tǒng)、血液系(xi)統(tǒng)及消(xiao)化系統(tǒng)等不良(liang)反應(yīng)(ying)的報(bào)道；③部分劑(ji)型工(gong)藝復(fù)雜(za)，加工周期長(zhang)，如膏藥的制(zhi)備涉及5 個(gè)耗(hao)時(shí)較長的步驟(zhou)，僅去火(huo)毒一項(xiàng)就需(xu)要浸泡3~7 d，無法(fa)快速應(yīng)對患者(zhe)的病情變化(hua)，不符合臨(lin)方制劑快速(su)響應(yīng)患(huan)者需(xu)求的本質(zhì)要(yao)求。因此，并非適(shi)用于(yu)成藥的外用(yong)劑型都適(shi)宜開發(fā)為臨方(fang)外用制劑(ji)。然而，凝膠(jiao)貼膏劑(ji)載藥量大、保(bao)濕透氣性(xing)好；皮膚相(xiang)容性好，能水合(he)角質(zhì)層，促(cu)進(jìn)藥(yao)物透過，提高(gao)生物利用度；可(ke)反復(fù)揭貼(tie)，對衣(yi)物污染(ran)少，給藥(yao)量可控。同時(shí)(shi)，凝膠貼膏(gao)劑的一次成型(xing)性和影響制劑(ji)質(zhì)量(liang)的關(guān)(guan)鍵因素基本清(qing)晰，有(you)條件形成通(tong)用處方，通過簡(jian)單的制備(bei)工藝及較短的(de)加工周(zhou)期來獲得，可(ke)解決目(mu)前中藥臨(lin)方外用(yong)制劑的現(xiàn)(xian)存問(wen)題，是(shi)中藥臨方外用(yong)制劑的適(shi)宜劑型。

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2 中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑制備(bei)的關(guān)鍵因素(su)

凝膠貼膏劑(ji)分為3 層，即背襯(chen)層、膏體層和防(fang)黏層。背襯層(ceng)和防黏層起載(zai)體和保護(hù)膏體(ti)的作用，而(er)膏體層為水溶(rong)性高分(fen)子骨架結(jié)(jie)構(gòu)，由基質(zhì)和藥(yao)物組成，在使用(yong)過程中產(chǎn)生(sheng)黏性，與(yu)皮膚緊密(mi)貼合，是凝膠貼(tie)膏劑的主要(yao)組成部分(fen)。根據(jù)原料藥性(xing)質(zhì)對基質(zhì)的(de)配方、比例進(jìn)(jin)行調(diào)(diao)整是通用處(chu)方研究的(de)核心，對凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)的成型起(qi)關(guān)鍵(jian)影響。目前，對中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)研究較(jiao)少，可在現(xiàn)有中(zhong)藥凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)研究上尋(xun)找規(guī)(gui)律，以指導(dǎo)中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑通用處方(fang)的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型性(xing)的影響

臨方凝膠貼膏(gao)劑的(de)輔料組(zu)成包括基(ji)質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)(lian)劑、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視原料(liao)藥的(de)理化性質(zhì)可增(zeng)加增黏(nian)劑、螯合(he)劑、促透劑(ji)等。通(tong)用處方基(ji)質(zhì)的(de)配方、比例選擇(ze)應(yīng)以(yi)生產(chǎn)的順利(li)進(jìn)行及制(zhi)劑具有良好的(de)黏著(zhe)力、含水(shui)量和機(jī)(ji)械強(qiáng)(qiang)度為導(dǎo)(dao)向。此外(wai)，為響應(yīng)(ying)臨方制劑快(kuai)速成型的需(xu)求，交聯(lián)速(su)度應(yīng)比普通(tong)凝膠貼膏劑(ji)更快。

凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的基質(zhì)(zhi)材料包括聚丙(bing)烯酸鈉(na)、聚乙烯醇、殼(ke)聚糖、卡波姆等(deng)，其中，聚(ju)丙烯酸(suan)鈉是中藥凝(ning)膠貼膏劑(ji)的zui常(chang)用基質(zhì)(zhi)材料，其操作性(xing)更好，分子結(jié)構(gòu)(gou)為大分子鏈(lian)狀，與小分子(zi)多羥基交聯(lián)劑(ji)結(jié)合(he)形成立體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)，具有載(zai)藥作(zuo)用，推薦其作(zuo)為臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑通用處方的(de)基質(zhì)(zhi)材料。以聚丙(bing)烯酸鈉作(zuo)為基質(zhì)(zhi)的凝膠(jiao)貼膏本質(zhì)(zhi)上是交聯(lián)型(xing)凝膠，用量過(guo)多時(shí)，膏體可能(neng)交聯(lián)過度(du)，黏性會(huì)(hui)顯著降低甚(shen)至沒有黏(nian)性；若用量(liang)不足，則內(nèi)聚(ju)力不夠(gou)，易導(dǎo)致揭(jie)貼后有殘留。同(tong)一種類(lei)交聯(lián)材料(liao)的不同型號(hào)也(ye)會(huì)對基質(zhì)成型(xing)造成(cheng)影響(xiang)，通過比較聚(ju)丙烯酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同種類不(bu)同分子量(liang)的基(ji)質(zhì)材料可知(zhi)，羧基含量更多(duo)的NP-800 交(jiao)聯(lián)固化速度更(geng)快，黏性(xing)更高［16］，但同時(shí)(shi)更容易導(dǎo)致(zhi)局部交聯(lián)(lian)過快、交(jiao)聯(lián)不均勻，出現(xiàn)(xian)結(jié)團(tuán)現(xiàn)(xian)象。由(you)于臨方凝膠(jiao)貼膏劑需(xu)要適(shi)用于(yu)更多(duo)種類、不同(tong)物性原(yuan)料藥的需求(qiu)，故建議選用(yong)固化速度適(shi)中的NP-700 作為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫(qing)氧化鋁、氯化(hua)鋁等作為交(jiao)聯(lián)劑提供Al3+，與(yu)基質(zhì)(zhi)材料中的羧(suo)基、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)，形成交(jiao)聯(lián)型基(ji)質(zhì)［17］。隨著(zhe)交聯(lián)劑用量(liang)增加，交(jiao)聯(lián)作(zuo)用增強(qiáng)，膏體內(nèi)(nei)聚力和初黏(nian)力均增大(da)，但交(jiao)聯(lián)劑用量過多(duo)會(huì)導(dǎo)致交聯(lián)過(guo)度，使內(nèi)聚力(li)過大，膏(gao)體黏(nian)附性降(jiang)低，甚至無黏(nian)性，而交聯(lián)劑(ji)用量過少(shao)則交聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)聚力差(cha)，易出現(xiàn)爛膏(gao)［16］。*等［18］對氯化鋁(lv)、甘羥鋁(lv)和氫氧(yang)化鋁3 種交聯(lián)(lian)劑進(jìn)行優(yōu)選(xuan)，在不添(tian)加填充劑(ji)的條件下，三(san)者的交聯(lián)(lian)速度依(yi)次降低、強(qiáng)度依(yi)次降低，且氫氧(yang)化鋁(lv)組和氯化鋁(lv)組基質(zhì)(zhi)的均勻性(xing)明顯低于甘羥(qiang)鋁組，表(biao)現(xiàn)出基質(zhì)(zhi)偶有(you)結(jié)塊，不(bu)符合臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑的(de)應(yīng)用需求，因(yin)此推薦選(xuan)用甘(gan)羥鋁作為(wei)交聯(lián)(lian)劑。

鋁離(li)子具有(you)路易斯（Lewis）酸(suan)的行為特(te)征，易與中性(xing)（H2O）或陰(yin)離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等(deng)）分子配(pei)位形成絡(luò)合(he)物，絡(luò)合物越(yue)穩(wěn)定(ding)，鋁離子(zi)越不(bu)易從絡(luò)合物中(zhong)解離出來(lai)，凝膠體系的(de)交聯(lián)速度越(yue)慢。這說(shuo)明凝(ning)膠基質(zhì)(zhi)的交聯(lián)反應(yīng)(ying)不是(shi)勻速(su)完成(cheng)的，局(ju)部交聯(lián)(lian)速度過快會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體流(liu)動(dòng)性變差，使涂(tu)布厚(hou)度不均(jun)勻，甚至(zhi)無法涂布。這(zhe)對需(xu)要快速成(cheng)型的臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑而(er)言無(wu)疑是最(zui)大的制劑(ji)困難(nan)，實(shí)踐(jian)中可(ke)以通(tong)過調(diào)節(jié)體系的(de)pH 值起到調(diào)節(jié)交(jiao)聯(lián)的作(zuo)用。目前，凝膠(jiao)貼膏劑常(chang)用的pH 值調(diào)節(jié)(jie)劑有(you)酒石酸、乳酸、蘋(ping)果酸(suan)和檸檬酸(suan)，對應(yīng)的交(jiao)聯(lián)速度由快(kuai)到慢排(pai)序依(yi)次為酒(jiu)石酸>乳(ru)酸>蘋果酸(suan)>檸檬酸［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)劑會(huì)降低(di)凝膠基(ji)質(zhì)的彈性，彈性(xing)降低程度(du)與調(diào)節(jié)劑化(hua)學(xué)結(jié)構(gòu)中羥基(ji)與羧(suo)基的個(gè)數(shù)(shu)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比(bi)值不等的(de)情況下，羥(qiang)基與羧基(ji)個(gè)數(shù)比越大(da)，凝膠基質(zhì)彈性(xing)下降(jiang)越小(xiao)［19］。因此，推薦羥(qiang)基與羧基個(gè)數(shù)(shu)比最(zui)大、交(jiao)聯(lián)速度最(zui)快的酒石酸(suan)作為臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)節(jié)劑(ji)，以降低環(huán)境的(de)酸性，加快(kuai)交聯(lián)反應(yīng)速(su)度。針對這一問(wen)題，除了調(diào)整基(ji)質(zhì)的pH 值，還可加(jia)入螯合劑(ji)乙二胺四乙酸(suan)（EDTA），通過(guo)其與部分(fen)游離的鋁離(li)子螯(ao)合來降低(di)反應(yīng)速率，使(shi)固化時(shí)間(jian)與生(sheng)產(chǎn)工藝(yi)相適(shi)應(yīng)，從而保證充(chong)足的涂(tu)布時(shí)(shi)間［20-21］。加入中藥(yao)浸膏后(hou)的基質(zhì)(zhi)，其初黏(nian)性、持(chi)黏性均弱于空(kong)白基(ji)質(zhì)，故必(bi)要時(shí)(shi)需要額外添加(jia)增黏劑。然(ran)而，不同種類的(de)增黏劑其增黏(nian)效果不同，如：卡(ka)波姆作(zuo)增黏劑的基質(zhì)(zhi)黏性呈(cheng)現(xiàn)隨其(qi)用量(liang)的增加而先增(zeng)加后減小(xiao)的趨勢［18］；以聚乙(yi)烯吡咯(ge)烷酮（PVP）K30作(zuo)增黏(nian)劑的基質(zhì)，其用(yong)量越大，黏性(xing)越大(da)，但用量過大則(ze)會(huì)導(dǎo)(dao)致膏體殘留(liu)［21］。

2.2 原料藥對臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型性(xing)的影響

原料藥的復(fù)(fu)雜性是臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)區(qū)別于普(pu)通凝膠貼膏(gao)劑的特(te)征所在，也是臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的主要(yao)制劑(ji)難點(diǎn)。這意(yi)味著無基質(zhì)處(chu)方篩選的預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)在通用基(ji)質(zhì)處方的基礎(chǔ)(chu)上僅能作較(jiao)小調(diào)整，須(xu)快速成型，且(qie)一次成型(xing)率高。所(suo)載藥物會(huì)(hui)對一次(ci)成型率(lv)造成巨大(da)影響，其形式(shi)有三，包(bao)括原生藥粉、浸(jin)膏或兩者同時(shí)(shi)存在，3 種形式(shi)均可在結(jié)合臨(lin)床需求的(de)前提下應(yīng)(ying)用于臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑。凝膠貼膏(gao)劑所載藥(yao)物會(huì)對其(qi)凝膠骨(gu)架的(de)完整性造成較(jiao)大影響，表現(xiàn)(xian)為載藥凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的黏(nian)彈性(xing)稍遜于空白(bai)基質(zhì)(zhi)，保水性也(ye)有所(suo)降低，儲(chǔ)存(cun)中易吸水導(dǎo)(dao)致黏度(du)降低［22］。

原生藥粉可作(zuo)為基質(zhì)填充劑(ji)，其效果(guo)與其他填(tian)充劑無(wu)明顯差(cha)異。這提(ti)示原生藥粉在(zai)實(shí)際(ji)運(yùn)用(yong)中具有“藥輔合(he)一”的特性，可(ke)作填充(chong)劑，且(qie)可作為藥(yao)物成(cheng)分與中(zhong)藥浸膏形(xing)成雙儲(chǔ)(chu)庫，即在第一儲(chǔ)(chu)庫中(zhong)藥浸膏的濃度(du)降低后(hou)，中藥細(xì)粉被制(zhi)劑中(zhong)的水分提取出(chu)有效(xiao)部位來(lai)不斷(duan)彌補(bǔ)濃度，從而(er)延長藥物作用(yong)時(shí)間［23］。然而，由于(yu)原生(sheng)藥粉(fen)的吸濕性，可能(neng)會(huì)導(dǎo)致載(zai)有中(zhong)藥細(xì)(xi)粉的臨方凝膠(jiao)貼膏劑成品(pin)中帶(dai)有較多氣(qi)泡，引起(qi)皮膚黏著性(xing)和活動(dòng)關(guān)(guan)節(jié)追隨性不佳(jia)［24］，這可能會(huì)為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑實(shí)際(ji)應(yīng)用(yong)帶來一定的(de)困難。

中藥浸膏成分(fen)復(fù)雜，其理化(hua)性質(zhì)（如極(ji)性、溶解性、揮(hui)發(fā)性、pH 值(zhi)等）存在較大差(cha)異［20］，對最終凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型具有(you)重要影響(xiang)。首先，基質(zhì)與浸(jin)膏間的合理(li)配比對臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)成型有重(zhong)大影響(xiang)：加入浸膏量(liang)過多時(shí)(shi)，交聯(lián)反應(yīng)時(shí)間(jian)較長，基質(zhì)成型(xing)較慢，且(qie)會(huì)有少量的(de)藥液滲(shen)出膜面，影響最(zui)終產(chǎn)品的成型(xing)［18］。因此(ci)，在保證制(zhi)劑成型的條(tiao)件下，為了(le)滿足臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑快速成型(xing)的需求，其(qi)最大(da)載藥量(liang)應(yīng)在(zai)20%~25%［21，25］，中藥浸膏的(de)相對密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時(shí)(shi)的凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性(xing)良好，可分散均(jun)勻［26］。在成(cheng)型過程(cheng)中，浸膏稠度(du)過大可能會(huì)(hui)導(dǎo)致(zhi)分散困難(nan)、結(jié)團(tuán)等影(ying)響膏體(ti)含量均勻(yun)性的制劑難題(ti)，可通過適(shi)當(dāng)加(jia)入液體石(shi)蠟或提高甘油(you)含量，從而降低(di)涂布黏稠(chou)度，保障膏體(ti)的均(jun)勻性和延展(zhan)性［27］。

由于(yu)凝膠貼(tie)膏劑的成型(xing)過程是(shi)一個(gè)持(chi)續(xù)的化學(xué)(xue)反應(yīng)過程，中(zhong)藥浸(jin)膏的化學(xué)性質(zhì)(zhi)對最終成型(xing)的影響(xiang)甚至超過載藥(yao)量、相(xiang)對密度(du)、稠度(du)等物理性(xing)質(zhì)。在(zai)儲(chǔ)存過(guo)程中，載有中(zhong)藥浸膏(gao)的凝(ning)膠貼膏劑會(huì)出(chu)現(xiàn)因內(nèi)(nei)聚力減(jian)小或膏體黏性(xing)變大而(er)難以(yi)揭開防黏(nian)層等問題，這可(ke)能要(yao)歸因于中藥浸(jin)膏與(yu)空白基質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反(fan)應(yīng)［20］。由于凝膠(jiao)骨架材料(liao)只有在酸性(xing)環(huán)境下才(cai)會(huì)發(fā)(fa)生交聯(lián)(lian)反應(yīng)［19］，故而制備(bei)凝膠貼膏(gao)劑時(shí)會(huì)(hui)添加一定量(liang)的酒(jiu)石酸等調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)以降低環(huán)境的(de)pH 值。當(dāng)原料(liao)藥含酸性(xing)成分(fen)時(shí)，可減少酒(jiu)石酸等的添(tian)加量，從而(er)有利(li)于凝(ning)膠貼(tie)膏劑成型(xing)。但過酸(suan)的中藥如酸(suan)棗仁(ren)、五味子(zi)等，會(huì)導(dǎo)致(zhi)體系pH 值偏低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)(lian)固化速度過(guo)快，進(jìn)(jin)而出現(xiàn)局(ju)部交聯(lián)不(bu)均勻的現(xiàn)象，影(ying)響凝膠貼膏(gao)劑的(de)剝離(li)強(qiáng)度(du)［19］。因此(ci)，處方(fang)中含有(you)此類過酸(suan)原料(liao)藥的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)應(yīng)視情況調(diào)整(zheng)干燥熟化溫度(du)，適當(dāng)延(yan)長熟化時(shí)間(jian)［28-29］，以滿足臨(lin)方制劑(ji)快速成型的(de)要求。亦可(ke)通過添(tian)加螯合劑(ji)，與交聯(lián)劑中部(bu)分游(you)離的鋁(lv)離子螯合，從而(er)降低反(fan)應(yīng)速率，較(jiao)好解決此類酸(suan)性中藥原料(liao)藥的問題(ti)。

當(dāng)處方中有人(ren)參、三七(qi)等富(fu)含皂苷類(lei)成分(fen)的中(zhong)藥原料(liao)藥時(shí)(shi)，不同入藥形(xing)式對臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)成型性具(ju)有不(bu)同的影響(xiang)。當(dāng)以(yi)原生藥粉入藥(yao)時(shí)，因其(qi)吸濕性、比表面(mian)積大，易造成膏(gao)體的含水量(liang)波動(dòng)和pH 值變(bian)化，從而影(ying)響膏體黏(nian)性［30］；以浸膏入(ru)藥時(shí)，皂苷類(lei)成分(fen)溶于水后會(huì)(hui)形成肥皂泡(pao)沫狀，使凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)(zhi)蓬松而多(duo)泡，不利(li)于涂布(bu)或影響制(zhi)劑的外(wai)觀。同(tong)時(shí)，皂苷類(lei)成分在(zai)高溫下不穩(wěn)(wen)定，會(huì)(hui)對臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的成型(xing)造成一定(ding)的困難(nan)［25］。針對這種情(qing)況，目前有效的(de)解決辦(ban)法是加入適(shi)量氮酮或(huo)表面活(huo)性劑，起到(dao)消泡作用［31］。

當(dāng)處方中有富(fu)含脂肪油(you)的中藥(yao)原料(liao)藥時(shí)，由于(yu)凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的(de)水溶性較強(qiáng)，在(zai)長期保(bao)存過程中會(huì)(hui)因油脂和(he)膏體互溶(rong)性差(cha)而溢(yi)出藥液。根據(jù)目(mu)前凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)研究，尚無(wu)通過改(gai)變基(ji)質(zhì)處方來改善(shan)這一現(xiàn)象的解(jie)決方(fang)案，或(huo)可選用由液體(ti)石蠟(la)與聚乙(yi)烯或(huo)脂肪油與膠(jiao)體硅或鋁皂、鋅(xin)皂等(deng)構(gòu)成的(de)油性凝(ning)膠基質(zhì)作為基(ji)質(zhì)材料［32］。

2.3 中間體物性(xing)參數(shù)對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型性(xing)的影響

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)(lian)機(jī)制包括(kuo)交聯(lián)過程中金(jin)屬離子與凝(ning)膠骨架(jia)所形成絡(luò)(luo)合物的穩(wěn)定性(xing)、解離速度、交(jiao)聯(lián)速度、交聯(lián)程(cheng)度及各類(lei)成分在交聯(lián)(lian)過程中所表現(xiàn)(xian)的行(xing)為特點(diǎn)。簡(jian)單依(yi)靠《藥(yao)典》中所規(guī)定的(de)包括(kuo)含膏(gao)量、賦形性、黏(nian)附力(li)、含量均勻(yun)度在(zai)內(nèi)的檢測項(xiàng)目(mu)，無法(fa)及時(shí)調(diào)整凝膠(jiao)貼膏劑的制備(bei)處方及工(gong)藝，因此(ci)，可以引入新(xin)的物(wu)性評(píng)價(jià)方法，通(tong)過評(píng)價(jià)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑涂布前膏(gao)體的物理性質(zhì)(zhi)，從而對(dui)處方及工藝做(zuo)出合理(li)的調(diào)整。

黏彈性是高分(fen)子材料的(de)重要特征，凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)作為(wei)一種高分(fen)子材料，其黏(nian)彈性可通過(guo)流變學(xué)測試(shi)快速評(píng)價(jià)。流(liu)變學(xué)測試(shi)可迅(xun)速和精(jing)確地反映凝膠(jiao)貼膏劑基(ji)質(zhì)的內(nèi)部行(xing)為，通過振(zhen)幅掃(sao)描測試，評(píng)(ping)估基質(zhì)(zhi)的線性(xing)黏彈區(qū)（LVE），并可引(yin)入儲(chǔ)存模量G′、損(sun)耗模量G″、復(fù)(fu)模量(liang)G*和阻尼(ni)因子(zi)tanδ 等流變學(xué)(xue)指標(biāo)對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑中間體進(jìn)行(xing)評(píng)價(jià)(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的彈性和(he)黏性，G*表現(xiàn)(xian)其整體黏(nian)彈性，并(bing)指示凝膠強(qiáng)度(du)及其聚合(he)物分子的(de)糾纏密(mi)度［33］，阻尼因子tanδ 則(ze)可指示是否(fou)交聯(lián)及凝(ning)膠貼膏劑的(de)柔軟(ruan)程度［19，33］。各流變參(can)數(shù)測試方法簡(jian)便快速，且(qie)能根據(jù)(ju)參數(shù)快速(su)調(diào)整處方(fang)及工藝，有利(li)于臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的快(kuai)速制備(bei)。此外，食品工程(cheng)中常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀對高(gao)分子材(cai)料進(jìn)行評(píng)價(jià)(jia)，評(píng)價(jià)所(suo)得的質(zhì)構(gòu)(gou)特性屬于機(jī)(ji)械和流變學(xué)(xue)的物理(li)性質(zhì)，對(dui)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的物(wu)性評(píng)(ping)價(jià)有(you)一定(ding)指導(dǎo)意義，可借(jie)鑒的質(zhì)構(gòu)參數(shù)(shu)包括硬度(du)、黏附性(xing)、彈性、內(nèi)(nei)聚性等。

2.4 工藝對臨方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性的影(ying)響

凝膠貼膏劑(ji)的制備工(gong)藝包括前處理(li)、混合、涂布、靜(jing)置熟化，每(mei)一步都可影響(xiang)成品(pin)的最(zui)終效果。為(wei)保證臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的穩(wěn)定性(xing)，除應(yīng)確定臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的通用處方(fang)，還應(yīng)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的制(zhi)備工藝。

物料添加順序(xu)和禁忌會(huì)(hui)影響膏體的固(gu)化成型。制(zhi)備中，應(yīng)分別混(hun)合均勻水相、油(you)相，視藥物的(de)相容性將其(qi)混入水相(xiang)或油(you)相，再將水(shui)相倒入油相，充(chong)分?jǐn)嚢杈鶆颍?chen)熱均勻(yun)涂布。適宜的(de)物料添加順(shun)序利于(yu)膏體(ti)的攪拌(ban)和涂布(bu)，無拉絲、氣泡(pao)少則制得的凝(ning)膠貼膏表(biao)面平整光滑、富(fu)有彈性、黏(nian)性適中(zhong)［31］?；旌?he)順序的禁忌包(bao)括：不能直接(jie)混合基質(zhì)(zhi)材料與水，這一(yi)行為將導(dǎo)致(zhi)形成團(tuán)(tuan)塊，基(ji)質(zhì)材料(liao)外出形(xing)成一(yi)層致密(mi)的膜，使(shi)基質(zhì)混(hun)合失(shi)??；甘油(you)與水不能(neng)同時(shí)加(jia)入，否則將導(dǎo)(dao)致不溶團(tuán)塊的(de)產(chǎn)生(sheng)［20］。由于基質(zhì)黏性(xing)大，基質(zhì)混合后(hou)極易產(chǎn)生氣泡(pao)等現(xiàn)象。制(zhi)備過(guo)程中(zhong)需控制適宜的(de)攪拌(ban)速度、攪拌(ban)時(shí)間，并保持(chi)同一(yi)攪拌(ban)方向，以降(jiang)低膏體(ti)產(chǎn)生(sheng)氣泡的概(gai)率。攪(jiao)拌速度過(guo)快易產(chǎn)(chan)生大氣(qi)泡，使成品(pin)外觀均一性不(bu)佳，剪切力過(guo)大易(yi)造成高分(fen)子鏈斷裂，使機(jī)(ji)械強(qiáng)(qiang)度不足(zu)，膏體附著力(li)不足［34］；而攪拌(ban)速度過慢(man)則凝膠貼膏(gao)劑不易混合(he)均勻［30，35］。綜(zong)合各文(wen)獻(xiàn)描述來看，目(mu)前實(shí)(shi)驗(yàn)室等小規(guī)(gui)模制備臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑時(shí)，可將(jiang)攪拌速(su)度控制在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)藥量和藥(yao)物性(xing)質(zhì)，在此范圍內(nèi)(nei)做出調(diào)整［35］。攪拌(ban)溫度對(dui)膏劑質(zhì)量也(ye)有一定的影(ying)響，溫度高(gao)，膏體(ti)形變較快(kuai)，易于混合，能(neng)使膏體中(zhong)各組分均(jun)勻分布，易于涂(tu)布，溫度(du)太高又會(huì)使(shi)膏體黏性下降(jiang)，故攪拌溫(wen)度應(yīng)控制在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜(yi)［25］。

即使是同一藥(yao)物處方，不(bu)同批次間的涂(tu)布時(shí)間、晾干時(shí)(shi)長、蓋膜(mo)時(shí)間(jian)等參數(shù)的(de)不同，都會(huì)導(dǎo)(dao)致凝(ning)膠貼膏(gao)劑中的水(shui)分流失有差異(yi)［20］，因此(ci)制備臨方凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)(shi)，要確(que)保涂布的各(ge)參數(shù)(shu)一致。靜置過程(cheng)中，將(jiang)背襯層(ceng)朝上可以(yi)縮短干燥時(shí)間(jian)，并需要根據(jù)藥(yao)物處(chu)方中(zhong)各成分的(de)物化性質(zhì)調(diào)整(zheng)適宜的(de)熟化溫(wen)度和濕(shi)度。推薦在(zai)25 ℃左右溫度(du)較低的環(huán)境下(xia)靜置熟化，這(zhe)樣得到的(de)膏體柔軟、初黏(nian)力較好，膏面(mian)較光滑，且使用(yong)后無殘(can)留或殘留(liu)較少［34］，過高的熟(shu)化溫度可(ke)導(dǎo)致失水(shui)過多，出(chu)現(xiàn)皮膚追隨(sui)性差、初(chu)黏力和持黏力(li)降低(di)的現(xiàn)象。不(bu)同相對濕度(du)的比較研(yan)究發(fā)現(xiàn)，低濕環(huán)(huan)境的靜(jing)置時(shí)間更短，但(dan)會(huì)導(dǎo)致(zhi)膏體邊緣(yuan)與中間干燥(zao)程度(du)不一致(zhi)的現(xiàn)象(xiang)；高濕環(huán)境(jing)靜置(zhi)則膏體難以成(cheng)型，易出現(xiàn)膏面(mian)爛面、蓋襯與膏(gao)體難以分離(li)的現(xiàn)(xian)象［34］。加水(shui)混合時(shí)(shi)易產(chǎn)生團(tuán)(tuan)塊，針對這(zhe)一技術(shù)困(kun)難，李慧敏等(deng)［20］研究發(fā)現(xiàn)，放置(zhi)幾小時(shí)(shi)后再進(jìn)行攪拌(ban)可以(yi)混合均勻。目前(qian)，當(dāng)其(qi)他步(bu)驟出(chu)現(xiàn)不溶(rong)團(tuán)塊時(shí)(shi)，仍沒有較(jiao)好的補(bǔ)救措施(shi)，需要重新(xin)制備。縱切凝(ning)膠貼(tie)膏劑時(shí)如果(guo)出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象(xiang)，導(dǎo)致藥膏邊緣(yuan)呈鋸(ju)齒狀，其(qi)原因可能是(shi)膏體(ti)沒有剛(gang)性或黏(nian)稠度高。此(ci)問題可通過(guo)調(diào)整基質(zhì)處(chu)方或成型凝(ning)膠貼膏(gao)劑切割的(de)刀具(ju)設(shè)計(jì)來解(jie)決［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望

中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑多(duo)以原生(sheng)藥粉、浸膏入(ru)藥，制劑原料的(de)理化性質(zhì)(zhi)及混合均(jun)勻度是決定(ding)其成型工藝(yi)成功(gong)的兩大(da)關(guān)鍵因素。面(mian)對各(ge)種不同臨(lin)床用途的中藥(yao)處方，需(xu)要根據(jù)藥(yao)物的物性特(te)點(diǎn)結(jié)合制(zhi)劑基質(zhì)(zhi)性質(zhì)設(shè)計(jì)系列(lie)通用基質(zhì)處方(fang)，以方便質(zhì)量(liang)控制(zhi)和個(gè)性化給(gei)藥。因此(ci)，在建立原料(liao)藥和輔料的(de)物性參數(shù)數(shù)據(jù)(ju)庫的基礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探討(tao)“原料(liao)理化性(xing)質(zhì)-成型工(gong)藝-制劑質(zhì)量(liang)”三者之(zhi)間的(de)相關(guān)性，根(gen)據(jù)數(shù)據(jù)庫信(xin)息調(diào)整輔(fu)料及工(gong)藝參(can)數(shù)，實(shí)現(xiàn)無需(xu)預(yù)實(shí)驗(yàn)、快速成(cheng)型且(qie)具有高載(zai)藥量的目標(biāo)。

臨方制劑意味(wei)著方多量少，手(shou)工制(zhi)備和大型機(jī)械(xie)制備都(dou)無法*契合(he)其需(xu)求。目前標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)(she)備自動(dòng)化程(cheng)度低，故需要開(kai)發(fā)小(xiao)型自動(dòng)(dong)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備，但具體(ti)問題體現(xiàn)在藥(yao)膜涂層(ceng)存在氣(qi)泡、藥(yao)膏涂布不(bu)均勻、縱(zong)切時(shí)膏體溢(yi)出、藥膏邊緣呈(cheng)鋸齒形等［36］。缺(que)乏規(guī)格合(he)適的標(biāo)準(zhǔn)化(hua)生產(chǎn)設(shè)備將大(da)大制(zhi)約臨方外用(yong)制劑的發(fā)展，故(gu)可將自主研(yan)發(fā)核心設(shè)備(bei)、縮小(xiao)優(yōu)化(hua)現(xiàn)有大型(xing)設(shè)備雙線(xian)并進(jìn)(jin)，實(shí)現(xiàn)小(xiao)規(guī)模的(de)機(jī)械(xie)化生(sheng)產(chǎn)，從而提高制(zhi)備效率，保證質(zhì)(zhi)量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半固體(ti)制劑，其含(han)水量高，加載(zai)藥物(wu)后容(rong)易發(fā)生霉(mei)變，添加(jia)適量的(de)抑菌(jun)劑、制劑(ji)環(huán)境(jing)滿足D 級(jí)潔凈(jing)要求(qiu)等手段(duan)可保證(zheng)大部分(fen)臨方外用制劑(ji)的用(yong)藥安全需求。目(mu)前，臨方(fang)制劑(ji)都缺(que)乏相應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范和(he)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)(dang)參考現(xiàn)行中(zhong)成藥制劑(ji)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范，結(jié)(jie)合臨方制劑(ji)的特點(diǎn)，建立中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范。

總之，凝膠(jiao)貼膏劑作為(wei)一種新型(xing)制劑，具有載(zai)藥量高(gao)、使用(yong)方便(bian)、藥效持久(jiu)等優(yōu)點(diǎn)，符合中(zhong)醫(yī)藥臨床診療(liao)需求。目前，中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的開(kai)發(fā)還處于(yu)初級(jí)階段，開發(fā)(fa)時(shí)應(yīng)(ying)注重對(dui)原料(liao)藥理化(hua)性質(zhì)(zhi)、工藝參數(shù)的(de)系統(tǒng)(tong)研究與分析，選(xuan)擇適宜的輔料(liao)種類(lei)和規(guī)格(ge)，確定普(pu)適性處方(fang)及工藝(yi)，研發(fā)(fa)小型自(zi)動(dòng)化(hua)設(shè)備。在提(ti)升凝(ning)膠貼膏劑(ji)的制備工藝(yi)與質(zhì)量的同時(shí)(shi)，進(jìn)一步擴(kuò)(kuo)大該制劑(ji)的臨床應(yīng)用領(lǐng)(ling)域，助力臨方制(zhi)劑技術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料來源：項(xiàng)金曦(xi)，朱森發(fā)(fa)，林曉(xiao)，張磊，洪燕龍，沈(shen)嵐。中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)研究現(xiàn)(xian)狀及展(zhan)望。上海中醫(yī)藥(yao)大學(xué)學(xué)報(bào)。2022年(nian)。

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