片劑為臨床應(yīng)(ying)用廣泛(fan)的劑型，其(qi)處方組(zu)成復(fù)雜(za)，微觀結(jié)構(gòu)和(he)機(jī)械性能與(yu)其壓制(zhi)、包衣、崩解、溶(rong)出或釋(shi)放、體內(nèi)療效及(ji)包裝和(he)運(yùn)輸(shu)等息息相關(guān)。但(dan)藥典規(guī)定的(de)片劑(ji)測(cè)試項(xiàng)目尚(shang)不能地(di)闡明片劑微(wei)觀結(jié)構(gòu)與(yu)療效的關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(yi)(texture analyzer)又稱物性測(cè)(ce)試儀(yi)，主要由力量感(gan)應(yīng)元(yuan)(load cell，或稱微量天平(ping))、曲臂(bi)機(jī)械傳動(dòng)和電(dian)路控制(zhi)元件組(zu)成。其測(cè)(ce)試探頭和夾具(ju)多樣，經(jīng)(jing)夾具固定藥片(pian)，選擇適宜探頭(tou)對(duì)藥片(pian)施加作(zuo)用力(li)，記錄(lu)力或(huo)形變隨位移(yi)或時(shí)間的變化(hua)曲線，可實(shí)現(xiàn)片(pian)劑從成型、崩解(jie)、溶出到(dao)體內(nèi)(nei)黏附(fu)與釋藥等(deng)過程的(de)微觀(guan)機(jī)械性能評(píng)價(jià)(jia)。

?

1、片劑的機(jī)械(xie)強(qiáng)度

機(jī)械強(qiáng)度的(de)定量測(cè)定是(shi)片劑(ji)研究從經(jīng)驗(yàn)到(dao)科學(xué)的分(fen)水嶺。但目前片(pian)劑機(jī)械(xie)強(qiáng)度的常(chang)規(guī)檢查(cha)僅為硬度(du)和脆碎(sui)度，不能直(zhi)觀反映(ying)物料(liao)壓縮(suo)后的內(nèi)(nei)部和表面結(jié)合(he)特性。采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀，測(cè)得力(li)- 位移(yi)或力-時(shí)(shi)間曲線(xian)，可對(duì)片劑(ji)的抗張(tensile strength)、抗壓(ya)(crushing strength)、抗折(bending strength) 和(he)抗剪(shear strength) 等強(qiáng)(qiang)度進(jìn)行全面(mian)評(píng)價(jià)。

1.1 單層片的內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiáng)度(du)

采用壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)(ying)變(strain index，SI) 三大壓片性(xing)能指數(shù)指導(dǎo)片(pian)劑處(chu)方篩選，其(qi)中壓合指數(shù)(shu)為抗張強(qiáng)(qiang)度( σT) 與壓入硬度(du)(indentation hardness，P) 之比(bi)。將常(chang)用填充劑(ji)[ 微晶纖維素(MCC)、無(wu)水磷(lin)酸氫鈣(gai)、二水磷(lin)酸氫鈣、甘露(lu)醇、乳(ru)糖和預(yù)膠化(hua)淀粉等(deng)] 分別與2％硬脂酸(suan)鎂和0.2％微粉(fen)硅膠混(hun)合壓制直徑(jing)10 mm 的平片，采用壓(ya)縮模(mo)式，1 cm2不銹鋼探頭(tou)測(cè)定徑向破(po)碎力，計(jì)算σT ；用直(zhi)徑2 mm的P2 探(tan)頭測(cè)(ce)定穿刺(ci)作用力，計(jì)算(suan)P 值和(he)BI 值。研究(jiu)表明，其σT 值(zhi)依次為MCC> 無(wu)水磷酸氫(qing)鈣>二水(shui)磷酸氫鈣> 甘露(lu)醇> 乳糖> 預(yù)膠(jiao)化淀粉(fen)；P 值依次為無水(shui)磷酸(suan)氫鈣> 二水(shui)磷酸氫(qing)鈣> 乳糖> 甘露(lu)醇>MCC> 預(yù)膠化淀(dian)粉。根據(jù)(ju)BI 值與形變(bian)速率的(de)關(guān)系將填(tian)充劑(ji)分為(wei)三大類(lei)：塑性(xing)物料( 如(ru)MCC)，隨形變速率(lv)增大，BI 值降低(di)，片劑內(nèi)部結(jié)合(he)強(qiáng)度(du)降低(di)；黏彈性物(wu)料( 如預(yù)膠化淀(dian)粉與(yu)甘露(lu)醇)，隨形變(bian)速率增大，BI 值(zhi)增大(da)，片劑內(nèi)部(bu)結(jié)合(he)強(qiáng)度(du)提高；脆(cui)性物料( 如(ru)無水(shui)磷酸氫鈣、二(er)水磷酸氫鈣和(he)乳糖)，BI 值與形變(bian)速率無關(guān)。

1.2 多層片的層(ceng)間結(jié)合強(qiáng)(qiang)度

多層片的層間(jian)脫離(li)主要與處方中(zhong)彈性、塑性(xing)和脆性物(wu)料的配比(bi)，壓力大(da)小和形變速率(lv)等有關(guān)。層間結(jié)(jie)合缺(que)陷和(he)層間結(jié)合力是(shi)多層片的重要(yao)制劑性能評(píng)(ping)價(jià)指標(biāo)。層間結(jié)(jie)合缺陷常(chang)用掃描電鏡(jing)(SEM)、X 射線斷層掃(sao)描(MicroCT)、太赫茲、近紅(hong)外等(deng)直觀成像觀察(cha)法檢測(cè)(ce)。層間結(jié)(jie)合力常用(yong)質(zhì)構(gòu)儀測(cè)定(ding)，測(cè)試模式(shi)有彎曲、拉(la)伸、剪(jian)切、徑向壓(ya)縮和V 型斷裂等(deng)。

分別(bie)采用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)剪切(qie)和拉伸模式測(cè)(ce)定層間(jian)結(jié)合力( 圖(tu)1)。研究表明，雙層(ceng)片的剪切(qie)應(yīng)力(li)大于(yu)拉伸應(yīng)力，二(er)者之間具有相(xiang)關(guān)關(guān)系(xi)。若能固定(ding)片劑并(bing)精密定位(wei)測(cè)試界(jie)面，剪切測(cè)(ce)試更簡(jiǎn)便(bian)；但在片劑層(ceng)間結(jié)合機(jī)(ji)械性能(neng)研究時(shí)，拉伸(shen)測(cè)試結(jié)(jie)果更準(zhǔn)確可靠(kao)。

為了防(fang)止釋(shi)藥過(guo)程層間分離(li)所致的藥物突(tu)釋或片間釋(shi)藥差異，研(yan)究人員設(shè)計(jì)了(le)中間藥物(wu)速釋層、上(shang)下阻滯(zhi)層[PEO 303 和(he)聚乙(yi)二醇(PEG)6000]的鹽(yan)酸坦索(suo)羅辛三層(ceng)骨架緩釋(shi)片。測(cè)試條件為(wei)力量(liang)感應(yīng)元5 kg，直徑2.5 mm 的(de)球形探頭，下行(xing)速率0.1 mm/s，探頭大(da)位移(yi)20.0 mm( 圖2)。結(jié)(jie)果顯(xian)示，釋藥0.5 h 時(shí)，藥片(pian)的層(ceng)間剪切功(gong)大，中間(jian)層片重為60 mg 的藥(yao)片剪(jian)切功(gong)較90 mg 的大；之后剪(jian)切功急(ji)劇下(xia)降，至1 h 時(shí)趨于(yu)平衡，且2 種(zhong)三層(ceng)片間無顯著(zhu)性差(cha)異。原(yuan)因可能(neng)在于0.5 h 時(shí)，中間層(ceng)溶解，上(shang)下阻(zu)滯層(ceng)中的(de)PEO 快速吸水(shui)溶脹(zhang)、卷曲并包裹(guo)中間層。其(qi)中，中間層60 mg 的(de)藥片，阻(zu)滯層溶(rong)脹后對(duì)(dui)中間(jian)層包裹完整(zheng)，故層(ceng)間結(jié)合(he)力大；隨(sui)著時(shí)間推移，PEO 繼(ji)續(xù)吸水，高分子(zi)鏈松(song)弛，層(ceng)間結(jié)合(he)力下(xia)降。若中(zhong)間層太(tai)厚，上下(xia)阻滯層在釋(shi)藥初期(qi)溶脹(zhang)后的(de)程度不能(neng)*包裹(guo)中間層或阻滯(zhi)層的(de)包裹(guo)作用(yong)力較弱(ruo)，則極可(ke)能導(dǎo)(dao)致胃腸道中藥(yao)物突釋。

2、親水凝膠骨(gu)架片的(de)溶脹、溶(rong)蝕與釋(shi)藥機(jī)(ji)制

親水(shui)凝膠骨架(jia)片由藥(yao)物、親水凝(ning)膠型高分子(zi)、適宜的填充劑(ji)、黏合劑及(ji)潤(rùn)滑劑(ji)等組成。藥物的(de)釋放是介質(zhì)(zhi)由外向內(nèi)、藥(yao)物和可(ke)溶性輔(fu)料由內(nèi)向外(wai)的傳質(zhì)，與(yu)凝膠(jiao)骨架的溶脹(zhang)與溶蝕相結(jié)合(he)的復(fù)(fu)雜動(dòng)(dong)力學(xué)過程。通常(chang)，親水凝膠骨(gu)架片在釋藥過(guo)程中由內(nèi)(nei)至外可依次(ci)分為干片芯( 高(gao)分子以玻璃(li)態(tài)存在，藥物分(fen)子和(he)水分子的擴(kuò)散(san)速率極慢)、水滲(shen)入層[ 水分(fen)子擴(kuò)(kuo)散進(jìn)入高分子(zi)的致密間(jian)隙，破壞分(fen)子間氫鍵，增塑(su)高分子，使其玻(bo)璃化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫度(du)(Tg) 降至(zhi)37 ℃以下] 和高(gao)度水化的凝膠(jiao)層( 高分子鏈(lian)的運(yùn)(yun)動(dòng)速率和介質(zhì)(zhi)的擴(kuò)(kuo)散速(su)率均較快)( 圖(tu)6)。藥物的(de)溶解主(zhu)要發(fā)生(sheng)在水(shui)滲入層和凝膠(jiao)層的界面(mian)。片芯的吸水速(su)率、高分子(zi)的溶脹速(su)率、凝膠(jiao)層的厚(hou)度和凝(ning)膠強(qiáng)(qiang)度決定了片劑(ji)的釋藥速率(lv)。質(zhì)構(gòu)儀可同(tong)時(shí)進(jìn)行介(jie)質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率(lv)、凝膠層(ceng)厚度和凝膠強(qiáng)(qiang)度測(cè)定，方便快(kuai)捷，結(jié)果準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速率(lv)和凝(ning)膠層厚度

通常(chang)采用穿(chuan)刺模(mo)式，使用直徑(jing)2 mm的圓(yuan)柱形不(bu)銹鋼探頭，得(de)到力- 位移或力(li)- 時(shí)間曲(qu)線。根據(jù)干片芯(xin)與凝膠(jiao)層相界(jie)面處的(de)阻力(li)差異，確定介(jie)質(zhì)擴(kuò)散速(su)率和(he)凝膠層厚度(du)。

2.2 凝膠強(qiáng)度

骨架中親(qin)水凝膠的強(qiáng)(qiang)度決定了(le)藥物釋放(fang)的可能機(jī)制。凝(ning)膠強(qiáng)度(du)高，藥物以擴(kuò)(kuo)散釋(shi)放為主；而凝膠(jiao)強(qiáng)度低(di)，則以擴(kuò)(kuo)散和溶蝕相結(jié)(jie)合為主，且水(shui)中溶解度(du)大的藥物(wu)可能出現(xiàn)突(tu)釋。凝膠強(qiáng)(qiang)度的(de)測(cè)定常用穿刺(ci)模式(shi)，使用直徑2或4 mm 柱(zhu)形探頭，或(huo)直徑1.5 mm 的球形探(tan)頭，探頭穿(chuan)刺阻(zu)力愈(yu)大，則凝膠強(qiáng)(qiang)度愈(yu)大。

3、生物滯留片(pian)的胃(wei)腸道黏(nian)附與釋(shi)藥

生物(wu)滯留片口服后(hou)在胃(wei)腸道的(de)生物黏附(fu)性、滯(zhi)留性及胃腸(chang)運(yùn)動(dòng)擠壓(ya)對(duì)滯留和釋藥(yao)的影響(xiang)與制劑療(liao)效的發(fā)揮有(you)重要關(guān)聯(lián)(lian)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)不僅可(ke)測(cè)定黏膜表面(mian)片劑的黏(nian)附力，還可模(mo)擬胃腸(chang)運(yùn)動(dòng)以研(yan)究片劑受擠(ji)壓后的釋(shi)藥情況(kuang)。

3.1 黏附強(qiáng)度

山羊胃(wei)黏膜是胃黏(nian)附性(xing)研究中常(chang)用的黏膜之一(yi)。研究人員(yuan)將2 cm×2 cm 的新鮮山羊(yang)胃黏膜(mo)固定(ding)于質(zhì)構(gòu)(gou)儀組織夾(jia)具中，黏(nian)膜朝上；用雙面(mian)膠將藥片固定(ding)于探(tan)頭下端(duan)。將藥片浸入0.1 mol/L 鹽(yan)酸30 s，取出(chu)平衡90 s ；探(tan)頭以0.5 mm/s 速率下(xia)行至藥(yao)片接(jie)觸胃黏膜表面(mian)，施加10 g 作用力(li)并維持(chi)300 s ；之后探(tan)頭以0.5 mm/s 速(su)率上(shang)行，記錄藥(yao)片與胃黏膜(mo)剝離(li)的力- 時(shí)間(jian)曲線，曲線的(de)頂點(diǎn)即(ji)剝離(li)力。結(jié)(jie)果表(biao)明，當(dāng)卡(ka)波姆974P 與PEO303 之(zhi)比為75 ∶ 25 時(shí)，自(zi)制阿昔(xi)洛韋(wei)胃黏附片與山(shan)羊胃(wei)黏膜的黏附強(qiáng)(qiang)度大，為(19.3±4.7) g ；而市售(shou)速釋(shi)片(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高(gao)處方中PEO 的用量(liang)會(huì)降(jiang)低藥片(pian)與胃黏膜(mo)的黏附(fu)力。X 射線成像(xiang)結(jié)果顯示，自(zi)制片經(jīng)兔口服(fu)后，可在胃表(biao)面黏附滯留(liu)8 h。此外，以(yi)新鮮的(de)豬腸黏(nian)膜為模(mo)型，測(cè)得伊曲康(kang)唑- 卡波姆固體(ti)分散微(wei)片的黏(nian)附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機(jī)(ji)械作(zuo)用后片(pian)劑的(de)滯留和釋(shi)藥特性

片劑口服(fu)后通常在胃和(he)小腸的(de)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)(shi)間為2 和(he)4 h。餐后人胃(wei)的機(jī)械力(li)約2.0 N，而空腹時(shí)(shi)人小(xiao)腸的(de)機(jī)械力約1.2 N。為(wei)此，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥片從(cong)溶出杯中取出(chu)，采用直徑13 mm 的柱(zhu)形探頭(tou)，以2.0 和1.2 N 的(de)作用(yong)力分別模擬(ni)人胃和(he)小腸的(de)收縮力以擠壓(ya)藥片，再將(jiang)該片放回溶(rong)出杯(bei)中繼(ji)續(xù)釋放試(shi)驗(yàn)。結(jié)果顯示(shi)，鹽酸(suan)四環(huán)素(su)-PEO-HPMC- 磷酸氫鈣(gai)- 膠體(ti)二氧化(hua)硅- 硬脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝膠(jiao)骨架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時(shí)(shi)探頭位移逐漸(jian)增大至3.5 mm，但8 h 時(shí)探(tan)頭至1.3 mm 即感(gan)應(yīng)不(bu)到作用(yong)力，說明受(shou)擠壓5 次的(de)藥片失去機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)；且釋(shi)藥速率從(cong)6 h 開始(shi)加快。同樣處方(fang)比例(li)，當(dāng)填充劑為(wei)乳糖時(shí)，藥片(pian)連續(xù)受擠壓(ya)3 次就失(shi)去機(jī)械強(qiáng)度(du)，從3 h 開始(shi)釋藥加(jia)快。兩種(zhong)藥片的釋(shi)藥均隨(sui)作用力增大(da)而加快。這說(shuo)明水(shui)溶性填(tian)充劑(ji)壓制的親(qin)水凝膠骨架片(pian)在體內(nèi)(nei)的機(jī)械(xie)強(qiáng)度較不(bu)溶性填(tian)充劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀(yi)用于片劑機(jī)(ji)械性(xing)能的評(píng)(ping)價(jià)客觀(guan)、靈敏、準(zhǔn)確，其形(xing)變或力(li)隨時(shí)(shi)間和位移(yi)的變化曲線(xian)，為片劑的處方(fang)研究(jiu)、工藝優(yōu)化、釋放(fang)機(jī)制探(tan)討和產(chǎn)(chan)品控(kong)制等(deng)提供了科學(xué)的(de)指導(dǎo)。質(zhì)構(gòu)儀與(yu)磁共(gong)振成(cheng)像、冷凍掃描(miao)電鏡(Cryo-SEM)、拉曼光(guang)譜、激光共聚焦(jiao)顯微鏡等成(cheng)像方式的(de)聯(lián)用(yong)將更有力地(di)闡述片劑(ji)的結(jié)構(gòu)(gou)與療效關(guān)系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀除用(yong)于片劑研究和(he)評(píng)價(jià)外，還(hai)廣泛用于評(píng)價(jià)(jia)包衣膜的楊氏(shi)模量，膠(jiao)囊劑(ji)的崩解(jie)，乳劑(ji)、乳膏、凝膠等(deng)半固體(ti)制劑的附著(zhe)力和內(nèi)聚(ju)力，貼(tie)劑的斷裂與抗(kang)張強(qiáng)(qiang)度，熱(re)熔擠出條狀(zhuang)固體(ti)分散體的脆性(xing)，及模擬牙齒(chi)對(duì)咀嚼片的(de)咬合滑動(dòng)(dong)。

參考(kao)文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)(gou)儀在(zai)片劑研究(jiu)中的應(yīng)用進(jìn)(jin)展。中國(guó)醫(yī)藥(yao)工業(yè)雜志(zhi)