片劑為臨床(chuang)應(yīng)用(yong)廣泛的(de)劑型(xing)，其處方組成(cheng)復(fù)雜，微觀結(jié)(jie)構(gòu)和機(jī)械(xie)性能與(yu)其壓(ya)制、包衣、崩解、溶(rong)出或釋(shi)放、體內(nèi)療效(xiao)及包裝和運(yùn)輸(shu)等息息相關(guān)。但(dan)藥典規(guī)(gui)定的片劑(ji)測試項(xiàng)目尚(shang)不能(neng)地闡明片(pian)劑微觀結(jié)構(gòu)與(yu)療效(xiao)的關(guān)系。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又(you)稱物(wu)性測試儀，主要(yao)由力量感(gan)應(yīng)元(load cell，或稱微(wei)量天平)、曲臂機(jī)(ji)械傳動(dong)和電路控制元(yuan)件組(zu)成。其測試探(tan)頭和夾(jia)具多樣，經(jīng)夾具(ju)固定藥(yao)片，選擇適(shi)宜探頭(tou)對藥片施(shi)加作用力(li)，記錄力(li)或形變隨(sui)位移或(huo)時間(jian)的變化曲(qu)線，可實(shí)現(xiàn)片(pian)劑從成型、崩(beng)解、溶(rong)出到體內(nèi)黏附(fu)與釋藥等過(guo)程的微觀(guan)機(jī)械性能評價(jia)。

?

1、片劑(ji)的機(jī)械強(qiáng)度(du)

機(jī)械強(qiáng)度的(de)定量(liang)測定是片劑研(yan)究從經(jīng)驗(yàn)到科(ke)學(xué)的分水(shui)嶺。但(dan)目前片劑(ji)機(jī)械強(qiáng)(qiang)度的常(chang)規(guī)檢查僅為硬(ying)度和脆(cui)碎度，不能直(zhi)觀反映物(wu)料壓縮后的內(nèi)(nei)部和(he)表面結(jié)合特性(xing)。采用(yong)質(zhì)構(gòu)儀，測得(de)力- 位移(yi)或力-時間曲線(xian)，可對(dui)片劑的抗張(zhang)(tensile strength)、抗壓(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗(kang)剪(shear strength) 等(deng)強(qiáng)度(du)進(jìn)行全(quan)面評價。

1.1 單層片的內(nèi)(nei)部結(jié)合(he)強(qiáng)度

采用壓合(he)(bonding index，BI)、脆裂(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(bian)(strain index，SI) 三大壓(ya)片性能指數(shù)(shu)指導(dǎo)片劑處方(fang)篩選，其(qi)中壓合指(zhi)數(shù)為(wei)抗張強(qiáng)(qiang)度( σT) 與壓入硬度(du)(indentation hardness，P) 之比。將(jiang)常用填(tian)充劑[ 微晶纖維(wei)素(MCC)、無水磷酸(suan)氫鈣、二水(shui)磷酸氫鈣(gai)、甘露醇、乳糖(tang)和預(yù)膠(jiao)化淀(dian)粉等] 分別(bie)與2％硬脂酸鎂和(he)0.2％微粉硅膠(jiao)混合壓制直(zhi)徑10 mm 的(de)平片，采用壓縮(suo)模式，1 cm2不銹(xiu)鋼探頭測定徑(jing)向破碎(sui)力，計(jì)算σT ；用直徑(jing)2 mm的P2 探(tan)頭測(ce)定穿刺作用(yong)力，計(jì)算P 值和BI 值(zhi)。研究表(biao)明，其σT 值依次為(wei)MCC> 無水磷酸氫(qing)鈣>二水磷酸(suan)氫鈣> 甘露(lu)醇> 乳糖> 預(yù)膠(jiao)化淀粉；P 值(zhi)依次為無(wu)水磷(lin)酸氫鈣> 二水(shui)磷酸氫鈣> 乳(ru)糖> 甘露(lu)醇>MCC> 預(yù)膠(jiao)化淀粉。根據(jù)(ju)BI 值與形變速(su)率的關(guān)系將填(tian)充劑分為(wei)三大(da)類：塑性物料(liao)( 如MCC)，隨形(xing)變速率增大(da)，BI 值降(jiang)低，片劑內(nèi)(nei)部結(jié)合強(qiáng)(qiang)度降低；黏彈性(xing)物料( 如預(yù)(yu)膠化淀(dian)粉與甘(gan)露醇(chun))，隨形變速率(lv)增大，BI 值增(zeng)大，片劑內(nèi)部(bu)結(jié)合強(qiáng)(qiang)度提高；脆性物(wu)料( 如(ru)無水磷(lin)酸氫(qing)鈣、二水磷酸氫(qing)鈣和乳糖)，BI 值與(yu)形變速(su)率無關(guān)。

1.2 多層片(pian)的層間結(jié)合(he)強(qiáng)度(du)

多層片的(de)層間脫離主要(yao)與處方中彈(dan)性、塑性和(he)脆性物料(liao)的配比，壓(ya)力大小(xiao)和形變速(su)率等有關(guān)。層(ceng)間結(jié)合缺陷和(he)層間結(jié)(jie)合力是多層(ceng)片的重要(yao)制劑性(xing)能評價指(zhi)標(biāo)。層間(jian)結(jié)合缺陷常(chang)用掃描(miao)電鏡(SEM)、X 射(she)線斷層掃描(MicroCT)、太(tai)赫茲、近紅外等(deng)直觀成像(xiang)觀察法檢測。層(ceng)間結(jié)合(he)力常用質(zhì)構(gòu)儀(yi)測定，測(ce)試模式(shi)有彎(wan)曲、拉(la)伸、剪(jian)切、徑向(xiang)壓縮和V 型斷裂(lie)等。

分別采(cai)用質(zhì)構(gòu)儀剪(jian)切和拉伸模式(shi)測定(ding)層間結(jié)(jie)合力( 圖1)。研究表(biao)明，雙層(ceng)片的剪切(qie)應(yīng)力大于拉伸(shen)應(yīng)力，二(er)者之間(jian)具有(you)相關(guān)關(guān)系。若(ruo)能固定(ding)片劑并(bing)精密(mi)定位測(ce)試界(jie)面，剪切測(ce)試更簡便(bian)；但在片劑層(ceng)間結(jié)合機(jī)械(xie)性能研究(jiu)時，拉伸測(ce)試結(jié)果(guo)更準(zhǔn)(zhun)確可靠(kao)。

為了防止釋(shi)藥過程(cheng)層間分離所(suo)致的藥物突(tu)釋或片間釋藥(yao)差異，研究人(ren)員設(shè)計(jì)了(le)中間藥物(wu)速釋(shi)層、上(shang)下阻滯層(ceng)[PEO 303 和聚乙二(er)醇(PEG)6000]的(de)鹽酸坦(tan)索羅辛(xin)三層骨架緩釋(shi)片。測(ce)試條件為(wei)力量感(gan)應(yīng)元5 kg，直(zhi)徑2.5 mm 的球形(xing)探頭，下(xia)行速率(lv)0.1 mm/s，探頭大位移20.0 mm( 圖(tu)2)。結(jié)果顯(xian)示，釋藥(yao)0.5 h 時，藥片(pian)的層間(jian)剪切功大(da)，中間(jian)層片(pian)重為(wei)60 mg 的藥片剪切(qie)功較90 mg 的大；之(zhi)后剪切(qie)功急劇(ju)下降，至1 h 時趨(qu)于平(ping)衡，且2 種三(san)層片間無(wu)顯著性差異(yi)。原因可能(neng)在于(yu)0.5 h 時，中(zhong)間層溶解，上下(xia)阻滯層中(zhong)的PEO 快(kuai)速吸水(shui)溶脹、卷曲(qu)并包裹中間層(ceng)。其中，中(zhong)間層60 mg 的藥片，阻(zu)滯層(ceng)溶脹后對(dui)中間層包裹(guo)完整，故(gu)層間(jian)結(jié)合(he)力大；隨(sui)著時(shi)間推(tui)移，PEO 繼續(xù)吸水，高(gao)分子鏈松弛(chi)，層間結(jié)合(he)力下(xia)降。若中(zhong)間層太厚(hou)，上下阻(zu)滯層在釋藥(yao)初期溶脹(zhang)后的程度不能(neng)*包裹中間(jian)層或阻(zu)滯層的包裹作(zuo)用力較弱，則(ze)極可能(neng)導(dǎo)致胃腸(chang)道中藥(yao)物突釋。

2、親水凝膠骨(gu)架片的溶(rong)脹、溶(rong)蝕與釋藥機(jī)(ji)制

親水(shui)凝膠(jiao)骨架片由(you)藥物(wu)、親水凝(ning)膠型(xing)高分(fen)子、適(shi)宜的填(tian)充劑、黏(nian)合劑及潤(run)滑劑等(deng)組成。藥(yao)物的釋放是介(jie)質(zhì)由外向內(nèi)(nei)、藥物和可溶性(xing)輔料由內(nèi)(nei)向外的傳質(zhì)(zhi)，與凝膠骨架的(de)溶脹與(yu)溶蝕相(xiang)結(jié)合(he)的復(fù)雜動(dong)力學(xué)過程。通常(chang)，親水(shui)凝膠(jiao)骨架(jia)片在釋藥過(guo)程中由內(nèi)至(zhi)外可依次分(fen)為干片芯(xin)( 高分子以(yi)玻璃態(tài)存在，藥(yao)物分子和水(shui)分子(zi)的擴(kuò)散(san)速率(lv)極慢(man))、水滲入層[ 水(shui)分子擴(kuò)散(san)進(jìn)入高分(fen)子的致密(mi)間隙，破(po)壞分(fen)子間氫(qing)鍵，增塑高分(fen)子，使其玻璃(li)化轉(zhuǎn)變溫(wen)度(Tg) 降至37 ℃以下(xia)] 和高度水(shui)化的(de)凝膠層(ceng)( 高分子(zi)鏈的運(yùn)動速(su)率和介(jie)質(zhì)的擴(kuò)散速率(lv)均較快)( 圖6)。藥物(wu)的溶(rong)解主要(yao)發(fā)生在水滲入(ru)層和凝膠(jiao)層的界面(mian)。片芯的吸(xi)水速率(lv)、高分(fen)子的溶脹速率(lv)、凝膠(jiao)層的厚度和(he)凝膠強(qiáng)度(du)決定了片(pian)劑的釋藥(yao)速率。質(zhì)構(gòu)(gou)儀可同(tong)時進(jìn)行(xing)介質(zhì)擴(kuò)散(san)速率(lv)、凝膠層(ceng)厚度和凝膠(jiao)強(qiáng)度測定，方(fang)便快(kuai)捷，結(jié)果(guo)準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuò)散速率(lv)和凝(ning)膠層厚度(du)

通常采用(yong)穿刺(ci)模式，使用(yong)直徑2 mm的(de)圓柱(zhu)形不銹鋼探(tan)頭，得(de)到力- 位移(yi)或力(li)- 時間曲線。根(gen)據(jù)干片芯(xin)與凝膠層相界(jie)面處的阻力(li)差異(yi)，確定介(jie)質(zhì)擴(kuò)(kuo)散速率(lv)和凝膠(jiao)層厚度。

2.2 凝膠強(qiáng)(qiang)度

骨架(jia)中親水凝膠的(de)強(qiáng)度(du)決定了藥(yao)物釋放的可能(neng)機(jī)制。凝膠強(qiáng)度(du)高，藥物以擴(kuò)散(san)釋放為(wei)主；而(er)凝膠強(qiáng)度低，則(ze)以擴(kuò)(kuo)散和(he)溶蝕相(xiang)結(jié)合(he)為主，且水中(zhong)溶解度大的(de)藥物(wu)可能出現(xiàn)突釋(shi)。凝膠強(qiáng)度的測(ce)定常(chang)用穿刺模(mo)式，使用直(zhi)徑2或4 mm 柱(zhu)形探頭，或直徑(jing)1.5 mm 的球形探(tan)頭，探頭穿(chuan)刺阻力(li)愈大，則凝膠強(qiáng)(qiang)度愈大。

3、生物滯留(liu)片的胃腸道黏(nian)附與釋藥(yao)

生物滯留片(pian)口服后在胃腸(chang)道的生物(wu)黏附性(xing)、滯留性及胃腸(chang)運(yùn)動擠(ji)壓對滯留(liu)和釋藥的影(ying)響與制劑療效(xiao)的發(fā)揮有重(zhong)要關(guān)聯(lián)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)不僅可測定黏(nian)膜表面(mian)片劑的黏附力(li)，還可模擬(ni)胃腸運(yùn)動以(yi)研究片劑受(shou)擠壓后的(de)釋藥(yao)情況。

3.1 黏附強(qiáng)度(du)

山羊胃(wei)黏膜是胃(wei)黏附性研究中(zhong)常用的黏膜(mo)之一。研究人(ren)員將2 cm×2 cm 的新鮮山(shan)羊胃黏膜固(gu)定于質(zhì)(zhi)構(gòu)儀組(zu)織夾具中，黏膜(mo)朝上；用雙(shuang)面膠將藥(yao)片固定(ding)于探頭下端。將(jiang)藥片浸入(ru)0.1 mol/L 鹽酸30 s，取(qu)出平衡(heng)90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率(lv)下行至藥片接(jie)觸胃黏膜表面(mian)，施加10 g 作用力(li)并維持300 s ；之(zhi)后探頭以0.5 mm/s 速(su)率上行，記(ji)錄藥片與(yu)胃黏膜剝離的(de)力- 時間曲(qu)線，曲(qu)線的頂點(diǎn)即剝(bo)離力。結(jié)果表(biao)明，當(dāng)卡波姆(mu)974P 與PEO303 之比(bi)為75 ∶ 25 時，自制阿(a)昔洛韋胃黏(nian)附片與(yu)山羊胃黏膜的(de)黏附強(qiáng)度(du)大，為(19.3±4.7) g ；而市(shi)售速釋片(Zovira) 僅(jin)為(9.3±0.8)g ；提高(gao)處方中PEO 的用量(liang)會降低藥(yao)片與(yu)胃黏(nian)膜的黏附力(li)。X 射線(xian)成像(xiang)結(jié)果顯示(shi)，自制片(pian)經(jīng)兔口服后，可(ke)在胃表(biao)面黏附滯留(liu)8 h。此外，以新(xin)鮮的豬(zhu)腸黏(nian)膜為模型，測得(de)伊曲康唑(zuo)- 卡波(bo)姆固體(ti)分散微片的(de)黏附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃(wei)腸機(jī)(ji)械作用后片劑(ji)的滯留和釋(shi)藥特性(xing)

片劑(ji)口服(fu)后通常在胃(wei)和小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)(yun)時間為2 和(he)4 h。餐后人胃的機(jī)(ji)械力約2.0 N，而空(kong)腹時人小腸(chang)的機(jī)械(xie)力約(yue)1.2 N。為此，將釋(shi)藥1、2、3、4、6 和8 h 的(de)藥片從溶出杯(bei)中取出，采(cai)用直徑13 mm 的柱形(xing)探頭，以(yi)2.0 和1.2 N 的作(zuo)用力分別(bie)模擬人(ren)胃和(he)小腸的收縮力(li)以擠(ji)壓藥片，再(zai)將該片(pian)放回溶出杯(bei)中繼續(xù)釋放試(shi)驗(yàn)。結(jié)(jie)果顯示，鹽酸四(si)環(huán)素-PEO-HPMC- 磷酸氫(qing)鈣- 膠體二氧化(hua)硅- 硬脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(de)親水凝膠骨(gu)架片，釋(shi)藥1 ～ 6 h 時探頭(tou)位移逐漸增(zeng)大至3.5 mm，但8 h 時探頭(tou)至1.3 mm 即(ji)感應(yīng)不到作用(yong)力，說明受(shou)擠壓5 次的(de)藥片失去(qu)機(jī)械強(qiáng)度(du)；且釋(shi)藥速(su)率從(cong)6 h 開始加快。同(tong)樣處(chu)方比例，當(dāng)(dang)填充劑為(wei)乳糖(tang)時，藥片(pian)連續(xù)受(shou)擠壓(ya)3 次就(jiu)失去機(jī)械(xie)強(qiáng)度(du)，從3 h 開始釋藥(yao)加快。兩種(zhong)藥片(pian)的釋藥均(jun)隨作用(yong)力增大(da)而加快。這說(shuo)明水溶性填(tian)充劑(ji)壓制的親(qin)水凝膠骨架(jia)片在體內(nèi)的(de)機(jī)械(xie)強(qiáng)度較不(bu)溶性填(tian)充劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于(yu)片劑機(jī)械性能(neng)的評(ping)價客觀、靈敏(min)、準(zhǔn)確，其形變(bian)或力隨時間(jian)和位(wei)移的變化(hua)曲線(xian)，為片(pian)劑的處方(fang)研究、工藝優(yōu)(you)化、釋(shi)放機(jī)制探討(tao)和產(chǎn)(chan)品控(kong)制等提供了科(ke)學(xué)的指導(dǎo)(dao)。質(zhì)構(gòu)儀(yi)與磁共振成(cheng)像、冷(leng)凍掃(sao)描電鏡(jing)(Cryo-SEM)、拉曼光譜、激(ji)光共聚(ju)焦顯微鏡(jing)等成像方(fang)式的聯(lián)(lian)用將更有(you)力地闡述片劑(ji)的結(jié)構(gòu)與療效(xiao)關(guān)系。質(zhì)構(gòu)(gou)儀除用于(yu)片劑研究和評(ping)價外，還廣泛用(yong)于評價包(bao)衣膜的(de)楊氏模量，膠囊(nang)劑的崩解，乳劑(ji)、乳膏(gao)、凝膠等半固體(ti)制劑的附(fu)著力(li)和內(nèi)聚(ju)力，貼劑的(de)斷裂與抗張強(qiáng)(qiang)度，熱熔(rong)擠出條狀固(gu)體分散體的(de)脆性，及(ji)模擬(ni)牙齒對咀嚼片(pian)的咬合(he)滑動(dong)。

參考(kao)文獻(xiàn)：質(zhì)構(gòu)(gou)儀在片劑研究(jiu)中的應(yīng)用進(jìn)展(zhan)。中國醫(yī)藥工(gong)業(yè)雜志