臨方制劑是(shi)指針對依(yi)據(jù)辨證治療需(xu)要和藥物(wu)性能所開(kai)具的臨時調(diào)(diao)配處方，按照患(huan)者需要加工(gong)成不同劑型的(de)制劑。傳統(tǒng)中(zhong)藥臨方外(wai)用制劑包(bao)括散(san)劑、軟膏劑、糊劑(ji)、膏藥、水劑、乳劑(ji)及煙熏劑(ji)等多種劑型，可(ke)用于治療局部(bu)疾病，如(ru)肛瘺術(shù)后創(chuàng)(chuang)面［1］、糖尿病潰瘍(yang)足［2］、銀屑?。?］、濕疹(zhen)［4］等，同時，在(zai)防治肺科(ke)疾病如(ru)哮喘［5］、過(guo)敏性鼻(bi)炎［6］等方面亦有(you)顯著效果，此外(wai)，還對(dui)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌痛(tong)［8］等具有顯(xian)著療效。然(ran)而，洗(xi)劑、黑膏(gao)藥及外用散劑(ji)等傳統(tǒng)外用(yong)制劑存在載(zai)藥量小、生(sheng)物利用度低(di)、污染衣物(wu)等缺陷，且手(shou)工制備(bei)劑量不精確、工(gong)藝粗放(fang)，無法滿足(zu)高質(zhì)(zhi)量臨(lin)方制劑(ji)的需求。

凝膠貼膏(gao)劑又(you)稱巴布劑，是(shi)以水溶(rong)性高分(fen)子材料(liao)為主要基質(zhì)，加(jia)入藥(yao)物，涂布于無紡(fang)布上，制成(cheng)的外用制(zhi)劑。目前，在中藥(yao)新藥開發(fā)(fa)中，已有多種(zhong)外用中藥劑(ji)型如散劑、油(you)膏、洗(xi)劑、酊劑被成(cheng)功改進為凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)［1，9］。凝膠(jiao)貼膏劑可(ke)容納中藥粉末(mo)及提取(qu)物，且具有制備(bei)工藝相對簡(jian)單、生產(chǎn)(chan)周期短等優(yōu)點(dian)，有望(wang)成為(wei)中藥臨方制(zhi)劑的(de)候選劑(ji)型。

本文(wen)從臨方外用(yong)制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀出發(fā)，探(tan)索中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的(de)發(fā)展方(fang)向，總(zong)結(jié)歸納中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的制(zhi)劑技術(shù)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點、成型(xing)關(guān)鍵影響(xiang)因素(su)及影響規(guī)律，以(yi)期通過對(dui)中藥制(zhi)劑原料物(wu)理性質(zhì)的系(xi)統(tǒng)性研究(jiu)，探尋中藥外用(yong)臨方制劑(ji)的開發(fā)(fa)思路(lu)，形成成(cheng)型率高、制備(bei)簡單(dan)、一次成型(xing)周期短(duan)、具有普適性的(de)臨方凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)處方(fang)及工藝(yi)，為中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的開發(fā)(fa)提供啟示。

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1 中藥(yao)臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及發(fā)展方(fang)向

1.1 中藥臨方(fang)外用(yong)制劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀在臨方制(zhi)劑的

實際應(yīng)用(yong)中，丸劑、散劑(ji)、膏劑應(yīng)用(yong)最多，顆粒(li)劑、膠囊(nang)劑、袋(dai)泡茶(cha)［10］、合劑(ji)、糖漿劑［11］、酒劑［12］、外(wai)用貼敷散、外用(yong)膏劑、栓劑等(deng)僅有(you)少量文獻(xian)報道。從文(wen)獻報(bao)道來看，臨(lin)方外用制劑研(yan)究所占比例有(you)限，工藝(yi)較為簡單［13-14］。鄧(deng)丙戌(xu)等［15］報(bao)道，由于(yu)多種原因(yin)，多年來中藥臨(lin)方調(diào)配主要被(bei)應(yīng)用于內(nèi)(nei)服中(zhong)藥方面；而對于(yu)外用中藥(yao)，尤其(qi)對于皮膚病(bing)外用中藥的(de)臨方調(diào)配，遠未(wei)受到重視(shi)。實際上，由(you)于皮膚(fu)病發(fā)于體表，在(zai)治療中外(wai)用中藥發(fā)揮(hui)著非(fei)常重要的作(zuo)用，如皮膚病(bing)中的皮疹(zhen)類型眾(zhong)多，并且在多種(zhong)因素(su)（包括發(fā)病部位(wei)、季節(jié)、性(xing)別、年齡、刺激、過(guo)敏等）的影(ying)響下，這些皮疹(zhen)在不斷變化(hua)，特別(bie)需要對外用中(zhong)藥進行(xing)臨方調(diào)配，以(yi)適應(yīng)臨床(chuang)中不(bu)斷變化的情(qing)況，從而達到不(bu)斷提(ti)高療效(xiao)的目的。因(yin)此，臨方外用制(zhi)劑也應(yīng)受到重(zhong)視。遺憾(han)的是，可能由于(yu)技術(shù)及(ji)設(shè)備開發(fā)水(shui)平的限(xian)制，相對(dui)于口服制(zhi)劑，臨(lin)方外用制劑(ji)的應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥臨(lin)方外用制(zhi)劑的(de)發(fā)展方(fang)向 ?

臨方(fang)外用制劑與中(zhong)成藥外用制(zhi)劑的根(gen)本區(qū)別在(zai)于其能滿足患(huan)者個性化(hua)需求，達到“一(yi)人一方(fang)一劑”的要求。在(zai)具體制(zhi)劑過程中(zhong)，必須(xu)滿足以下幾(ji)個要求：①小批量(liang)生產(chǎn)，一(yi)般為7 d 或14 d 的處(chu)方用(yong)量，遠低于大生(sheng)產(chǎn)kg 級用(yong)量；②需(xu)要一次(ci)成型，因每位患(huan)者的處(chu)方藥(yao)味不盡相(xiang)同，物料的理(li)化性質(zhì)不一(yi)，需操作者(zhe)快速判斷物(wu)料的特性，快速(su)正確調(diào)整(zheng)工藝參(can)數(shù)，一(yi)次成型，沒(mei)有大規(guī)(gui)模生產(chǎn)(chan)的試生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)；③加工(gong)周期(qi)必須短，至多(duo)1~2 d，否則延(yan)誤用藥時間(jian)。

基于以上(shang)的要求，傳(chuan)統(tǒng)臨方(fang)外用(yong)制劑劑型無法(fa)滿足，且存(cun)在一系列問(wen)題，主要體現(xiàn)在(zai)以下幾(ji)個方面：①普(pu)遍存在(zai)易沾污衣物、生(sheng)物利(li)用度低、載(zai)藥量低(di)的缺(que)點，患者使(shi)用的順(shun)應(yīng)性不佳，如(ru)糊劑、油膏(gao)等；②存在皮膚安(an)全性問題(ti)，主要(yao)涉及黑(hei)膏藥、藥油等(deng)，以皮(pi)膚系統(tǒng)不(bu)良反應(yīng)為主(zhu)，表現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹等，甚(shen)至出現(xiàn)呼吸(xi)困難或(huo)過敏性休克(ke)等，也有出(chu)現(xiàn)循環(huán)系(xi)統(tǒng)、神經(jīng)系(xi)統(tǒng)、血液系統(tǒng)及(ji)消化系統(tǒng)(tong)等不良反應(yīng)的(de)報道；③部(bu)分劑型工藝復(fù)(fu)雜，加工周期(qi)長，如膏藥的制(zhi)備涉及5 個(ge)耗時(shi)較長的步驟，僅(jin)去火毒一(yi)項就需要浸(jin)泡3~7 d，無法(fa)快速(su)應(yīng)對患者的(de)病情(qing)變化，不符合臨(lin)方制劑(ji)快速響應(yīng)患(huan)者需求的本(ben)質(zhì)要求。因此(ci)，并非適用(yong)于成藥的(de)外用劑(ji)型都適(shi)宜開發(fā)為臨方(fang)外用(yong)制劑。然(ran)而，凝膠貼膏(gao)劑載藥量大(da)、保濕透(tou)氣性好；皮膚(fu)相容性好，能(neng)水合(he)角質(zhì)層，促進藥(yao)物透過，提高生(sheng)物利用度(du)；可反復(fù)揭(jie)貼，對(dui)衣物污染(ran)少，給藥量(liang)可控。同時(shi)，凝膠貼膏劑(ji)的一(yi)次成型性和(he)影響制劑(ji)質(zhì)量的關(guān)鍵因(yin)素基(ji)本清晰(xi)，有條件形成(cheng)通用處方，通過(guo)簡單的制備(bei)工藝及(ji)較短的加工(gong)周期來獲得(de)，可解決目前(qian)中藥臨方外用(yong)制劑的現(xiàn)(xian)存問題，是中(zhong)藥臨(lin)方外用制劑(ji)的適宜劑(ji)型。

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2 中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑制備的(de)關(guān)鍵因(yin)素

凝膠貼膏(gao)劑分為(wei)3 層，即(ji)背襯層、膏(gao)體層和防黏(nian)層。背襯層和(he)防黏層起載體(ti)和保(bao)護膏體的作用(yong)，而膏體層(ceng)為水溶性高(gao)分子骨架結(jié)構(gòu)(gou)，由基質(zhì)(zhi)和藥物組成(cheng)，在使用過(guo)程中產(chǎn)生黏性(xing)，與皮膚緊(jin)密貼合(he)，是凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的主要組成(cheng)部分。根(gen)據(jù)原料藥(yao)性質(zhì)對基質(zhì)(zhi)的配方、比例(li)進行(xing)調(diào)整是通(tong)用處(chu)方研究的核(he)心，對凝(ning)膠貼膏劑基(ji)質(zhì)的成型起關(guān)(guan)鍵影響。目(mu)前，對(dui)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的研(yan)究較少，可在現(xiàn)(xian)有中(zhong)藥凝膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)(zhi)研究上尋找規(guī)(gui)律，以指導(dǎo)中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑通用處方(fang)的研究。

2.1 基質(zhì)對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性的(de)影響

臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的輔料組(zu)成包括(kuo)基質(zhì)(zhi)材料、交聯(lián)劑、交(jiao)聯(lián)調(diào)節(jié)(jie)劑，視原料藥的(de)理化(hua)性質(zhì)可增加增(zeng)黏劑、螯(ao)合劑、促透(tou)劑等。通用(yong)處方基質(zhì)的(de)配方、比(bi)例選擇應(yīng)以生(sheng)產(chǎn)的順利進(jin)行及制劑具有(you)良好的黏著(zhe)力、含水(shui)量和(he)機械強(qiang)度為導(dǎo)向。此外(wai)，為響應(yīng)臨(lin)方制劑快速(su)成型的需求，交(jiao)聯(lián)速度(du)應(yīng)比(bi)普通凝(ning)膠貼膏(gao)劑更(geng)快。

凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)(zhi)材料(liao)包括聚丙烯(xi)酸鈉、聚(ju)乙烯醇、殼聚糖(tang)、卡波姆(mu)等，其(qi)中，聚丙(bing)烯酸鈉是中藥(yao)凝膠貼膏(gao)劑的zui常用(yong)基質(zhì)材料，其操(cao)作性更好，分(fen)子結(jié)構(gòu)為大分(fen)子鏈狀，與小分(fen)子多羥基交(jiao)聯(lián)劑結(jié)合形成(cheng)立體網(wǎng)(wang)狀結(jié)構(gòu)，具有載(zai)藥作用，推薦其(qi)作為臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)通用處方的(de)基質(zhì)材料。以聚(ju)丙烯酸鈉(na)作為基(ji)質(zhì)的凝膠(jiao)貼膏(gao)本質(zhì)上是(shi)交聯(lián)(lian)型凝膠(jiao)，用量過多(duo)時，膏體可(ke)能交聯(lián)過度，黏(nian)性會顯著降低(di)甚至沒有黏性(xing)；若用量(liang)不足(zu)，則內(nèi)聚力(li)不夠(gou)，易導(dǎo)致揭(jie)貼后有殘留。同(tong)一種類交聯(lián)材(cai)料的(de)不同型號(hao)也會對(dui)基質(zhì)成型造(zao)成影響，通(tong)過比較(jiao)聚丙烯酸鈉NP-600、NP-700 和(he)NP-800這3 種同種類(lei)不同(tong)分子(zi)量的基質(zhì)(zhi)材料可知(zhi)，羧基(ji)含量更多(duo)的NP-800 交聯(lián)固化速(su)度更快(kuai)，黏性更高［16］，但(dan)同時(shi)更容易(yi)導(dǎo)致局部交聯(lián)(lian)過快、交聯(lián)不(bu)均勻(yun)，出現(xiàn)結(jié)團(tuan)現(xiàn)象。由于臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑需要適(shi)用于更(geng)多種類、不(bu)同物性原料藥(yao)的需求，故(gu)建議選用(yong)固化速度(du)適中的NP-700 作(zuo)為臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)(zhi)材料。

甘羥鋁、氫氧(yang)化鋁、氯化鋁等(deng)作為交聯(lián)(lian)劑提供Al3+，與(yu)基質(zhì)(zhi)材料中(zhong)的羧(suo)基、羥基發(fā)生(sheng)交聯(lián)(lian)，形成交聯(lián)型(xing)基質(zhì)(zhi)［17］。隨著交聯(lián)劑用(yong)量增加，交聯(lián)(lian)作用增強，膏(gao)體內(nèi)聚(ju)力和初黏力均(jun)增大，但交(jiao)聯(lián)劑(ji)用量過多(duo)會導(dǎo)致交聯(lián)過(guo)度，使內(nèi)聚(ju)力過大(da)，膏體黏附(fu)性降低，甚至無(wu)黏性(xing)，而交聯(lián)(lian)劑用量過(guo)少則交聯(lián)不(bu)*，膏體(ti)內(nèi)聚力差(cha)，易出現(xiàn)爛(lan)膏［16］。*等［18］對(dui)氯化鋁、甘(gan)羥鋁和氫氧(yang)化鋁3 種交聯(lián)劑(ji)進行優(yōu)選，在不(bu)添加填充劑(ji)的條件下，三(san)者的交聯(lián)(lian)速度依次(ci)降低、強度依次(ci)降低，且(qie)氫氧化鋁組(zu)和氯化鋁組(zu)基質(zhì)的均勻性(xing)明顯(xian)低于甘(gan)羥鋁組，表現(xiàn)出(chu)基質(zhì)偶有結(jié)塊(kuai)，不符(fu)合臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)應(yīng)用需(xu)求，因此(ci)推薦選用甘(gan)羥鋁作為交聯(lián)(lian)劑。

鋁離子(zi)具有路易斯（Lewis）酸(suan)的行為(wei)特征，易與(yu)中性（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分(fen)子配位形成(cheng)絡(luò)合物(wu)，絡(luò)合物越穩(wěn)定(ding)，鋁離子越(yue)不易從絡(luò)合(he)物中(zhong)解離出來(lai)，凝膠(jiao)體系的(de)交聯(lián)速度越慢(man)。這說(shuo)明凝(ning)膠基質(zhì)的交聯(lián)(lian)反應(yīng)不(bu)是勻速完成(cheng)的，局部交聯(lián)(lian)速度過快(kuai)會導(dǎo)致膏體流(liu)動性變差(cha)，使涂布(bu)厚度不均勻(yun)，甚至(zhi)無法涂(tu)布。這對需要(yao)快速(su)成型的臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)而言無疑(yi)是最大(da)的制(zhi)劑困難(nan)，實踐中可(ke)以通過調(diào)(diao)節(jié)體系的pH 值(zhi)起到(dao)調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)的作用。目(mu)前，凝膠貼膏劑(ji)常用的pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑(ji)有酒(jiu)石酸、乳酸、蘋(ping)果酸和檸檬(meng)酸，對應(yīng)的(de)交聯(lián)速度由快(kuai)到慢排序依次(ci)為酒石酸(suan)>乳酸(suan)>蘋果酸(suan)>檸檬酸［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)(jie)劑會降低凝(ning)膠基質(zhì)的(de)彈性，彈(dan)性降低程度與(yu)調(diào)節(jié)劑化(hua)學(xué)結(jié)構(gòu)中羥(qiang)基與(yu)羧基(ji)的個數(shù)(shu)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比值不(bu)等的情況下，羥(qiang)基與羧基個(ge)數(shù)比越大(da)，凝膠基質(zhì)(zhi)彈性下(xia)降越小(xiao)［19］。因此(ci)，推薦羥(qiang)基與羧(suo)基個數(shù)(shu)比最大、交聯(lián)速(su)度最(zui)快的酒(jiu)石酸作(zuo)為臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑(ji)，以降(jiang)低環(huán)境的(de)酸性(xing)，加快交聯(lián)反應(yīng)(ying)速度。針對這(zhe)一問(wen)題，除了調(diào)(diao)整基質(zhì)的(de)pH 值，還可(ke)加入(ru)螯合劑乙二胺(an)四乙(yi)酸（EDTA），通過其(qi)與部(bu)分游離的(de)鋁離子螯合來(lai)降低反(fan)應(yīng)速率，使固化(hua)時間與生產(chǎn)(chan)工藝(yi)相適應(yīng)，從而保(bao)證充(chong)足的涂布(bu)時間［20-21］。加(jia)入中(zhong)藥浸(jin)膏后的(de)基質(zhì)，其初(chu)黏性、持黏性均(jun)弱于空白基質(zhì)(zhi)，故必要(yao)時需(xu)要額(e)外添加增黏(nian)劑。然而，不(bu)同種類的增(zeng)黏劑其(qi)增黏效果(guo)不同，如(ru)：卡波(bo)姆作增黏劑(ji)的基質(zhì)黏性呈(cheng)現(xiàn)隨(sui)其用量的增(zeng)加而先增加(jia)后減小的趨勢(shi)［18］；以聚乙烯(xi)吡咯烷(wan)酮（PVP）K30作增黏劑(ji)的基質(zhì)，其(qi)用量越大(da)，黏性越大，但(dan)用量過大則(ze)會導(dǎo)致膏體殘(can)留［21］。

2.2 原料藥對臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型(xing)性的影響

原料藥的(de)復(fù)雜性是(shi)臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)區(qū)別(bie)于普(pu)通凝膠貼膏(gao)劑的特征所(suo)在，也(ye)是臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的主要制(zhi)劑難點。這意味(wei)著無基質(zhì)處(chu)方篩選(xuan)的預(yù)實(shi)驗在通用基質(zhì)(zhi)處方的基礎(chǔ)上(shang)僅能作較小調(diào)(diao)整，須快速(su)成型(xing)，且一次成型(xing)率高。所載藥(yao)物會對一次成(cheng)型率(lv)造成巨大影(ying)響，其形(xing)式有三，包(bao)括原生藥(yao)粉、浸膏(gao)或兩者同(tong)時存在，3 種形(xing)式均可在(zai)結(jié)合臨床需求(qiu)的前提下應(yīng)用(yong)于臨方凝膠貼(tie)膏劑。凝膠貼膏(gao)劑所載藥物(wu)會對其(qi)凝膠骨架的完(wan)整性(xing)造成較大影(ying)響，表現(xiàn)為載(zai)藥凝膠貼膏(gao)劑的(de)黏彈性(xing)稍遜于空白基(ji)質(zhì)，保水性也有(you)所降低(di)，儲存中易(yi)吸水導(dǎo)致黏(nian)度降低［22］。

原生藥(yao)粉可作為基(ji)質(zhì)填充劑(ji)，其效(xiao)果與其他填(tian)充劑(ji)無明顯差異。這(zhe)提示(shi)原生藥粉在實(shi)際運用中具(ju)有“藥(yao)輔合一(yi)”的特性，可作填(tian)充劑(ji)，且可作為(wei)藥物成(cheng)分與中(zhong)藥浸(jin)膏形成雙(shuang)儲庫，即(ji)在第一儲庫(ku)中藥浸(jin)膏的濃(nong)度降低后(hou)，中藥細(xì)粉被(bei)制劑中的(de)水分(fen)提取出(chu)有效部位(wei)來不斷彌(mi)補濃(nong)度，從而延長(zhang)藥物(wu)作用(yong)時間［23］。然而，由于(yu)原生藥粉的吸(xi)濕性，可(ke)能會導(dǎo)致(zhi)載有(you)中藥細(xì)粉的臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑成品中帶(dai)有較多氣泡(pao)，引起皮膚黏著(zhe)性和(he)活動關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不佳［24］，這可(ke)能會為臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑實(shi)際應(yīng)(ying)用帶來一定(ding)的困難。

中藥浸膏成分(fen)復(fù)雜，其理化(hua)性質(zhì)（如極性(xing)、溶解性、揮(hui)發(fā)性、pH 值(zhi)等）存在較大(da)差異［20］，對最終凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)具有重要影響(xiang)。首先，基質(zhì)與(yu)浸膏間的合(he)理配比對臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)成型有重大影(ying)響：加(jia)入浸膏量過(guo)多時，交聯(lián)(lian)反應(yīng)時間較(jiao)長，基質(zhì)(zhi)成型較慢(man)，且會有少(shao)量的(de)藥液滲(shen)出膜面，影響最(zui)終產(chǎn)(chan)品的成型［18］。因(yin)此，在保證(zheng)制劑成型(xing)的條(tiao)件下(xia)，為了滿足(zu)臨方凝膠貼(tie)膏劑快速成(cheng)型的需求，其(qi)最大(da)載藥量(liang)應(yīng)在20%~25%［21，25］，中(zhong)藥浸膏(gao)的相對密度(du)應(yīng)為1.2（20 ℃）左右［21，25］，此(ci)時的(de)凝膠貼膏(gao)劑成型性(xing)良好，可分散均(jun)勻［26］。在成(cheng)型過程中，浸膏(gao)稠度過大(da)可能會(hui)導(dǎo)致分散困難(nan)、結(jié)團等影響(xiang)膏體含量均(jun)勻性的(de)制劑難題(ti)，可通過(guo)適當(dāng)加入液體(ti)石蠟(la)或提高甘油含(han)量，從(cong)而降(jiang)低涂布黏稠(chou)度，保障膏(gao)體的均(jun)勻性和延展性(xing)［27］。

由于凝(ning)膠貼膏劑的成(cheng)型過程是(shi)一個持(chi)續(xù)的化學(xué)(xue)反應(yīng)過程，中(zhong)藥浸(jin)膏的化(hua)學(xué)性質(zhì)對(dui)最終成型的影(ying)響甚(shen)至超(chao)過載藥量、相(xiang)對密度、稠度(du)等物理性(xing)質(zhì)。在儲(chu)存過程中(zhong)，載有中藥浸(jin)膏的凝膠貼膏(gao)劑會(hui)出現(xiàn)因內(nèi)聚力(li)減小或膏體黏(nian)性變大而難(nan)以揭開(kai)防黏層等問(wen)題，這可能(neng)要歸因于中(zhong)藥浸膏(gao)與空白基質(zhì)(zhi)中的(de)Al3+、羧基、螯合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生了反(fan)應(yīng)［20］。由于(yu)凝膠骨架(jia)材料只有(you)在酸(suan)性環(huán)(huan)境下(xia)才會發(fā)生(sheng)交聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故而制備(bei)凝膠貼膏(gao)劑時(shi)會添(tian)加一定量的(de)酒石酸(suan)等調(diào)節(jié)劑以降(jiang)低環(huán)境(jing)的pH 值(zhi)。當(dāng)原料(liao)藥含酸(suan)性成分時，可(ke)減少酒石酸(suan)等的添加量，從(cong)而有利于(yu)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型。但過酸(suan)的中藥(yao)如酸棗仁(ren)、五味子等(deng)，會導(dǎo)致體(ti)系pH 值偏低(di)，基質(zhì)交聯(lián)固(gu)化速度(du)過快，進而出現(xiàn)(xian)局部交(jiao)聯(lián)不均勻的現(xiàn)(xian)象，影響凝(ning)膠貼膏劑的剝(bo)離強度［19］。因此(ci)，處方中含有此(ci)類過酸原(yuan)料藥的臨方凝(ning)膠貼膏劑應(yīng)視(shi)情況調(diào)整干(gan)燥熟化溫度(du)，適當(dāng)(dang)延長(zhang)熟化時間［28-29］，以(yi)滿足臨方(fang)制劑快速成(cheng)型的要求(qiu)。亦可通(tong)過添(tian)加螯(ao)合劑，與交聯(lián)(lian)劑中部(bu)分游(you)離的鋁離子(zi)螯合，從而降低(di)反應(yīng)(ying)速率(lv)，較好解(jie)決此類酸(suan)性中藥原料藥(yao)的問(wen)題。

當(dāng)處方中(zhong)有人參、三(san)七等富含皂(zao)苷類成分(fen)的中藥原(yuan)料藥時，不(bu)同入藥形式(shi)對臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的成型性具有(you)不同的(de)影響(xiang)。當(dāng)以原生藥粉(fen)入藥(yao)時，因其吸濕性(xing)、比表(biao)面積大，易造成(cheng)膏體的含(han)水量(liang)波動和(he)pH 值變化，從而(er)影響(xiang)膏體黏性［30］；以浸(jin)膏入藥時，皂(zao)苷類成分溶(rong)于水后會形(xing)成肥(fei)皂泡沫狀(zhuang)，使凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)蓬松(song)而多泡，不(bu)利于涂布或影(ying)響制劑的外(wai)觀。同(tong)時，皂苷類(lei)成分在高溫下(xia)不穩(wěn)定，會(hui)對臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的成(cheng)型造成一(yi)定的困難［25］。針對(dui)這種(zhong)情況，目前(qian)有效的解(jie)決辦法(fa)是加入適量(liang)氮酮或表(biao)面活性劑，起(qi)到消泡(pao)作用［31］。

當(dāng)處方中(zhong)有富(fu)含脂(zhi)肪油的中(zhong)藥原料(liao)藥時，由于凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質(zhì)的水(shui)溶性較強，在(zai)長期保(bao)存過程(cheng)中會因油脂(zhi)和膏體互溶(rong)性差而(er)溢出藥(yao)液。根據(jù)目(mu)前凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)研(yan)究，尚(shang)無通(tong)過改變基(ji)質(zhì)處方來(lai)改善這一現(xiàn)象(xiang)的解決方案，或(huo)可選用(yong)由液體石蠟與(yu)聚乙(yi)烯或脂肪油(you)與膠體(ti)硅或鋁皂(zao)、鋅皂等構(gòu)成的(de)油性凝膠(jiao)基質(zhì)作為基(ji)質(zhì)材料［32］。

2.3 中間體(ti)物性參數(shù)對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性的影響(xiang)

凝膠(jiao)貼膏劑的交(jiao)聯(lián)機制包(bao)括交聯(lián)(lian)過程中(zhong)金屬(shu)離子與(yu)凝膠骨(gu)架所形成(cheng)絡(luò)合物的穩(wěn)定(ding)性、解(jie)離速度、交聯(lián)速(su)度、交聯(lián)程度及(ji)各類成(cheng)分在(zai)交聯(lián)(lian)過程中(zhong)所表(biao)現(xiàn)的行(xing)為特點。簡單(dan)依靠《藥典(dian)》中所規(guī)定的包(bao)括含膏(gao)量、賦形性(xing)、黏附力(li)、含量均勻度(du)在內(nèi)的檢(jian)測項(xiang)目，無法及(ji)時調(diào)(diao)整凝膠貼膏(gao)劑的制(zhi)備處(chu)方及工藝，因此(ci)，可以(yi)引入新(xin)的物性(xing)評價方(fang)法，通過(guo)評價臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑涂(tu)布前(qian)膏體的物理(li)性質(zhì)，從(cong)而對處(chu)方及工藝做(zuo)出合理的調(diào)(diao)整。

黏彈性是高(gao)分子材料的(de)重要特征(zheng)，凝膠(jiao)貼膏劑的(de)基質(zhì)作為一(yi)種高分子材(cai)料，其(qi)黏彈(dan)性可(ke)通過流變學(xué)(xue)測試快速評價(jia)。流變學(xué)測試可(ke)迅速(su)和精(jing)確地(di)反映凝膠貼(tie)膏劑(ji)基質(zhì)(zhi)的內(nèi)部行為(wei)，通過振(zhen)幅掃描測試(shi)，評估基質(zhì)的(de)線性(xing)黏彈區(qū)（LVE），并可引(yin)入儲存模量G′、損(sun)耗模量G″、復(fù)模(mo)量G*和阻(zu)尼因子tanδ 等流(liu)變學(xué)(xue)指標(biāo)對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑中間體進行(xing)評價(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)凝(ning)膠貼膏劑的(de)彈性和(he)黏性，G*表現(xiàn)(xian)其整(zheng)體黏(nian)彈性，并指示(shi)凝膠強度及其(qi)聚合物分(fen)子的糾纏密度(du)［33］，阻尼因子tanδ 則(ze)可指示是否交(jiao)聯(lián)及凝膠貼膏(gao)劑的柔(rou)軟程度［19，33］。各流變(bian)參數(shù)(shu)測試(shi)方法(fa)簡便快速，且能(neng)根據(jù)參數(shù)(shu)快速調(diào)整處方(fang)及工藝，有利(li)于臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的快速制備(bei)。此外，食(shi)品工(gong)程中常用質(zhì)構(gòu)(gou)儀對高(gao)分子(zi)材料進行評(ping)價，評價所得(de)的質(zhì)構(gòu)特性(xing)屬于機械(xie)和流變學(xué)的(de)物理性質(zhì)，對(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的物性(xing)評價有一(yi)定指導(dǎo)意義(yi)，可借鑒的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)(shu)包括硬度、黏(nian)附性(xing)、彈性(xing)、內(nèi)聚性等。

2.4 工藝對臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑成型性的(de)影響

凝膠貼膏劑的(de)制備工藝包括(kuo)前處理、混合(he)、涂布、靜置(zhi)熟化，每一步都(dou)可影響(xiang)成品的最(zui)終效果。為保證(zheng)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)穩(wěn)定性，除應(yīng)(ying)確定臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的通用(yong)處方，還應(yīng)設(shè)立(li)標(biāo)準(zhǔn)化的(de)制備工藝。

物料添加順(shun)序和(he)禁忌會影(ying)響膏(gao)體的(de)固化成型。制(zhi)備中，應(yīng)分(fen)別混合(he)均勻水相(xiang)、油相，視藥物的(de)相容性將其混(hun)入水相或(huo)油相，再將水相(xiang)倒入油相，充(chong)分?jǐn)嚢杈鶆?，?chen)熱均勻(yun)涂布。適宜的(de)物料(liao)添加順序利(li)于膏體的(de)攪拌和涂布，無(wu)拉絲(si)、氣泡少則制(zhi)得的凝膠貼膏(gao)表面平整光滑(hua)、富有(you)彈性、黏性(xing)適中［31］?；?hun)合順序的禁(jin)忌包(bao)括：不(bu)能直接混(hun)合基質(zhì)材料與(yu)水，這一(yi)行為將導(dǎo)致形(xing)成團(tuan)塊，基質(zhì)材料外(wai)出形成一層致(zhi)密的膜(mo)，使基質(zhì)混(hun)合失?。桓视团c(yu)水不(bu)能同時(shi)加入，否則將導(dǎo)(dao)致不溶團塊(kuai)的產(chǎn)生［20］。由于(yu)基質(zhì)黏(nian)性大，基質(zhì)混合(he)后極易(yi)產(chǎn)生氣(qi)泡等現(xiàn)象(xiang)。制備過(guo)程中需控制(zhi)適宜的(de)攪拌(ban)速度、攪拌時(shi)間，并保持同(tong)一攪拌方向(xiang)，以降低膏體(ti)產(chǎn)生氣泡(pao)的概率(lv)。攪拌速(su)度過快易產(chǎn)(chan)生大氣(qi)泡，使成(cheng)品外觀均一(yi)性不(bu)佳，剪(jian)切力過大易造(zao)成高分子鏈斷(duan)裂，使機械強(qiang)度不足，膏(gao)體附著力不足(zu)［34］；而攪拌速(su)度過慢則(ze)凝膠貼膏(gao)劑不易(yi)混合均勻［30，35］。綜(zong)合各文獻(xian)描述(shu)來看(kan)，目前實驗室(shi)等小規(guī)(gui)模制備臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑時，可(ke)將攪拌速(su)度控制在(zai)30~60 r/min，并根據(jù)藥(yao)量和藥物(wu)性質(zhì)，在此范圍(wei)內(nèi)做出調(diào)(diao)整［35］。攪拌溫度(du)對膏劑(ji)質(zhì)量也有一定(ding)的影響，溫度高(gao)，膏體形變較快(kuai)，易于(yu)混合(he)，能使膏體中(zhong)各組分(fen)均勻(yun)分布，易于(yu)涂布，溫度(du)太高又會(hui)使膏體黏(nian)性下降，故攪拌(ban)溫度應(yīng)控(kong)制在<60 ℃，以50 ℃為(wei)宜［25］。

即使是(shi)同一藥物處(chu)方，不同批次間(jian)的涂布時(shi)間、晾(liang)干時長、蓋膜時(shi)間等參數(shù)(shu)的不同，都會導(dǎo)(dao)致凝(ning)膠貼膏劑中(zhong)的水(shui)分流失有差(cha)異［20］，因此制備臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑時，要確保(bao)涂布的(de)各參(can)數(shù)一致。靜置(zhi)過程中，將背(bei)襯層(ceng)朝上可以縮(suo)短干燥時(shi)間，并需(xu)要根據(jù)(ju)藥物(wu)處方(fang)中各成分(fen)的物化性質(zhì)(zhi)調(diào)整適(shi)宜的熟化溫度(du)和濕(shi)度。推薦在25 ℃左右(you)溫度較低(di)的環(huán)境下靜置(zhi)熟化，這樣得到(dao)的膏體柔軟(ruan)、初黏力較(jiao)好，膏面較光滑(hua)，且使(shi)用后無殘(can)留或殘留較(jiao)少［34］，過高的熟化(hua)溫度(du)可導(dǎo)致失(shi)水過多，出現(xiàn)皮(pi)膚追(zhui)隨性差(cha)、初黏(nian)力和(he)持黏力(li)降低的(de)現(xiàn)象。不同相(xiang)對濕度(du)的比較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低(di)濕環(huán)境的靜(jing)置時間(jian)更短(duan)，但會導(dǎo)致(zhi)膏體邊緣(yuan)與中間(jian)干燥程(cheng)度不一致的(de)現(xiàn)象；高濕環(huán)境(jing)靜置則(ze)膏體難(nan)以成(cheng)型，易出(chu)現(xiàn)膏面爛面、蓋(gai)襯與膏(gao)體難以分離的(de)現(xiàn)象［34］。加水(shui)混合時(shi)易產(chǎn)生團(tuan)塊，針對這一(yi)技術(shù)困難，李(li)慧敏等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)，放置(zhi)幾小(xiao)時后再(zai)進行攪(jiao)拌可以(yi)混合均(jun)勻。目前，當(dāng)其(qi)他步(bu)驟出現(xiàn)不溶(rong)團塊時，仍(reng)沒有較好的(de)補救措施，需要(yao)重新制備。縱切(qie)凝膠貼(tie)膏劑時如果出(chu)現(xiàn)溢膏現(xiàn)象，導(dǎo)(dao)致藥膏邊緣(yuan)呈鋸齒狀，其(qi)原因可(ke)能是膏體(ti)沒有剛性或黏(nian)稠度高。此問題(ti)可通(tong)過調(diào)整基(ji)質(zhì)處方或(huo)成型凝(ning)膠貼膏劑(ji)切割的(de)刀具設(shè)(she)計來解決［30］。

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3 小結(jié)(jie)與展望

中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)多以原(yuan)生藥(yao)粉、浸膏(gao)入藥，制劑原料(liao)的理(li)化性質(zhì)及混合(he)均勻度是(shi)決定其成型(xing)工藝(yi)成功的兩大(da)關(guān)鍵因素。面(mian)對各種(zhong)不同臨床(chuang)用途(tu)的中藥處方(fang)，需要(yao)根據(jù)藥物(wu)的物性(xing)特點結(jié)合制劑(ji)基質(zhì)性質(zhì)設(shè)(she)計系列通(tong)用基質(zhì)處方，以(yi)方便(bian)質(zhì)量控制(zhi)和個性(xing)化給藥。因此，在(zai)建立原料(liao)藥和輔料的(de)物性參數(shù)數(shù)據(jù)(ju)庫的基礎(chǔ)上(shang)，應(yīng)探討“原料(liao)理化性質(zhì)-成(cheng)型工藝(yi)-制劑質(zhì)(zhi)量”三者之(zhi)間的相(xiang)關(guān)性，根(gen)據(jù)數(shù)據(jù)庫信(xin)息調(diào)(diao)整輔料及(ji)工藝參數(shù)，實現(xiàn)(xian)無需(xu)預(yù)實驗(yan)、快速成型且(qie)具有高載藥量(liang)的目標(biāo)。

臨方(fang)制劑意味(wei)著方多(duo)量少，手工制備(bei)和大(da)型機械制備都(dou)無法*契合其(qi)需求。目前(qian)標(biāo)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備(bei)自動化程度(du)低，故需要開(kai)發(fā)小型(xing)自動化(hua)生產(chǎn)(chan)設(shè)備，但(dan)具體(ti)問題體現(xiàn)在藥(yao)膜涂層存在氣(qi)泡、藥膏涂布不(bu)均勻(yun)、縱切(qie)時膏體(ti)溢出、藥膏邊(bian)緣呈鋸齒(chi)形等［36］。缺乏(fa)規(guī)格合適的(de)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備將(jiang)大大制約臨(lin)方外用(yong)制劑的發(fā)展，故(gu)可將自(zi)主研發(fā)核(he)心設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)有(you)大型設(shè)備(bei)雙線(xian)并進，實現(xiàn)小規(guī)(gui)模的機械化生(sheng)產(chǎn)，從而(er)提高制備效(xiao)率，保證質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠貼膏(gao)劑作為半固體(ti)制劑，其含水量(liang)高，加載藥物后(hou)容易發(fā)(fa)生霉(mei)變，添加適量的(de)抑菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿足(zu)D 級潔(jie)凈要(yao)求等手段可(ke)保證大(da)部分臨(lin)方外用制劑(ji)的用(yong)藥安全(quan)需求。目前，臨(lin)方制劑都(dou)缺乏相應(yīng)的(de)生產(chǎn)(chan)規(guī)范和(he)質(zhì)量(liang)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參(can)考現(xiàn)行中成(cheng)藥制劑的生產(chǎn)(chan)規(guī)范，結(jié)合(he)臨方制劑的(de)特點，建(jian)立中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范(fan)。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作為一種(zhong)新型制劑，具有(you)載藥量(liang)高、使用(yong)方便、藥效持(chi)久等優(yōu)點(dian)，符合中醫(yī)藥臨(lin)床診療需(xu)求。目前，中(zhong)藥臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的開發(fā)(fa)還處(chu)于初級階段(duan)，開發(fā)時(shi)應(yīng)注重(zhong)對原料藥理(li)化性質(zhì)、工藝參(can)數(shù)的系統(tǒng)(tong)研究與分析，選(xuan)擇適(shi)宜的(de)輔料(liao)種類和(he)規(guī)格，確定普適(shi)性處方及工藝(yi)，研發(fā)(fa)小型自動化(hua)設(shè)備(bei)。在提升凝膠貼(tie)膏劑的(de)制備工藝與質(zhì)(zhi)量的同(tong)時，進一步擴(kuo)大該制(zhi)劑的臨床應(yīng)(ying)用領(lǐng)(ling)域，助力(li)臨方制(zhi)劑技術(shù)發(fā)展。

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資料來源：項金曦，朱(zhu)森發(fā)，林曉(xiao)，張磊，洪燕(yan)龍，沈(shen)嵐。中(zhong)藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的研究現(xiàn)(xian)狀及展望。上(shang)海中醫(yī)藥(yao)大學(xué)學(xué)(xue)報。2022年。

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