臨方制(zhi)劑是指針(zhen)對依據(jù)(ju)辨證治療需要(yao)和藥物(wu)性能所開(kai)具的臨(lin)時調(diào)(diao)配處方，按(an)照患(huan)者需要加工(gong)成不同(tong)劑型的(de)制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥(yao)臨方外(wai)用制劑包(bao)括散劑、軟膏(gao)劑、糊(hu)劑、膏藥、水劑、乳(ru)劑及煙(yan)熏劑等多種(zhong)劑型，可用于治(zhi)療局(ju)部疾病，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰瘍足(zu)［2］、銀屑?。?］、濕疹(zhen)［4］等，同時，在(zai)防治肺(fei)科疾病(bing)如哮喘(chuan)［5］、過敏性鼻炎［6］等(deng)方面亦有顯著(zhu)效果(guo)，此外，還對(dui)關(guān)節(jié)炎［7-8］、癌痛(tong)［8］等具有顯著(zhu)療效。然(ran)而，洗劑、黑(hei)膏藥及外用(yong)散劑等傳(chuan)統(tǒng)外用制(zhi)劑存在載藥(yao)量小、生物利用(yong)度低、污染衣物(wu)等缺(que)陷，且手工制備(bei)劑量不精確、工(gong)藝粗放，無法(fa)滿足高質(zhì)量(liang)臨方制(zhi)劑的(de)需求(qiu)。

凝膠貼膏(gao)劑又稱巴布(bu)劑，是以水(shui)溶性高分(fen)子材料為主要(yao)基質(zhì)，加入藥(yao)物，涂布于無紡(fang)布上，制(zhi)成的(de)外用制(zhi)劑。目前，在(zai)中藥(yao)新藥開發(fā)中，已(yi)有多種外用中(zhong)藥劑型如(ru)散劑、油(you)膏、洗劑(ji)、酊劑被成功(gong)改進(jìn)為凝(ning)膠貼膏(gao)劑［1，9］。凝(ning)膠貼膏劑(ji)可容納(na)中藥粉(fen)末及提(ti)取物，且(qie)具有制備工(gong)藝相對(dui)簡單、生產(chǎn)(chan)周期短等優(yōu)點(diǎn)(dian)，有望成為中(zhong)藥臨方制(zhi)劑的候(hou)選劑型(xing)。

本文從臨(lin)方外用制劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)，探索中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的發(fā)(fa)展方向，總(zong)結(jié)歸納中(zhong)藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的制劑技(ji)術(shù)現(xiàn)狀、劑型(xing)特點(diǎn)、成(cheng)型關(guān)鍵(jian)影響因素及(ji)影響規(guī)律，以(yi)期通過對中藥(yao)制劑原料(liao)物理性質(zhì)的系(xi)統(tǒng)性研究，探(tan)尋中藥外用臨(lin)方制劑的(de)開發(fā)思路，形成(cheng)成型率高、制備(bei)簡單、一次(ci)成型周(zhou)期短、具(ju)有普適性的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)處(chu)方及(ji)工藝，為中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的開(kai)發(fā)提(ti)供啟示。

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1 中藥臨方外用(yong)制劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)及發(fā)展方向(xiang)

1.1 中藥臨(lin)方外用制劑(ji)的研究現(xiàn)(xian)狀在(zai)臨方制劑的(de)

實(shí)際應(yīng)(ying)用中，丸劑(ji)、散劑(ji)、膏劑(ji)應(yīng)用(yong)最多，顆粒(li)劑、膠囊劑、袋(dai)泡茶［10］、合劑(ji)、糖漿劑(ji)［11］、酒劑［12］、外用貼(tie)敷散、外用(yong)膏劑、栓劑等(deng)僅有少量(liang)文獻(xiàn)報道(dao)。從文獻(xiàn)報道來(lai)看，臨(lin)方外用制(zhi)劑研究所占(zhan)比例有限，工(gong)藝較(jiao)為簡單［13-14］。鄧(deng)丙戌等［15］報道(dao)，由于多(duo)種原因，多年來(lai)中藥臨方調(diào)(diao)配主要(yao)被應(yīng)用于內(nèi)(nei)服中(zhong)藥方面(mian)；而對于(yu)外用中藥，尤其(qi)對于皮膚(fu)病外用(yong)中藥的臨方(fang)調(diào)配，遠(yuǎn)未受到(dao)重視。實(shí)際上(shang)，由于皮(pi)膚病發(fā)于(yu)體表(biao)，在治療中(zhong)外用中(zhong)藥發(fā)揮著非常(chang)重要的(de)作用(yong)，如皮膚(fu)病中的皮疹類(lei)型眾多，并(bing)且在多(duo)種因素(su)（包括發(fā)病(bing)部位、季節(jié)、性別(bie)、年齡、刺激、過敏(min)等）的(de)影響下(xia)，這些皮疹(zhen)在不斷變化，特(te)別需要對外用(yong)中藥進(jìn)(jin)行臨方(fang)調(diào)配，以適(shi)應(yīng)臨床中不(bu)斷變(bian)化的情況，從(cong)而達(dá)到(dao)不斷提高療效(xiao)的目的(de)。因此，臨方(fang)外用制劑(ji)也應(yīng)(ying)受到重視。遺憾(han)的是，可能由于(yu)技術(shù)及設(shè)備(bei)開發(fā)水平的(de)限制，相對于(yu)口服(fu)制劑，臨(lin)方外用制劑(ji)的應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥臨方外用(yong)制劑的發(fā)展方(fang)向 ?

臨方外(wai)用制劑與中成(cheng)藥外用制劑(ji)的根本區(qū)別在(zai)于其能滿足患(huan)者個性化需求(qiu)，達(dá)到“一人一(yi)方一劑”的要求(qiu)。在具體(ti)制劑過程中，必(bi)須滿足以下(xia)幾個要求(qiu)：①小批量生(sheng)產(chǎn)，一般為7 d 或14 d 的(de)處方(fang)用量，遠(yuǎn)(yuan)低于大(da)生產(chǎn)kg 級(ji)用量(liang)；②需要一次成(cheng)型，因每(mei)位患者的處方(fang)藥味不盡(jin)相同，物料的(de)理化性(xing)質(zhì)不(bu)一，需操作者(zhe)快速判斷物(wu)料的特性，快(kuai)速正確(que)調(diào)整工藝(yi)參數(shù)，一次成型(xing)，沒有大規(guī)模(mo)生產(chǎn)的試生(sheng)產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周期必(bi)須短，至多1~2 d，否(fou)則延誤用藥(yao)時間。

基于以上的要(yao)求，傳統(tǒng)臨(lin)方外(wai)用制劑劑型(xing)無法滿(man)足，且存在一系(xi)列問題，主要體(ti)現(xiàn)在以(yi)下幾(ji)個方面(mian)：①普遍存在(zai)易沾污(wu)衣物、生(sheng)物利用度低、載(zai)藥量(liang)低的(de)缺點(diǎn)，患者(zhe)使用的順應(yīng)(ying)性不佳，如糊劑(ji)、油膏等；②存在(zai)皮膚(fu)安全(quan)性問題，主要(yao)涉及(ji)黑膏藥、藥(yao)油等，以皮膚系(xi)統(tǒng)不良反應(yīng)為(wei)主，表現(xiàn)為蕁麻(ma)疹、藥疹等，甚至(zhi)出現(xiàn)(xian)呼吸困難或(huo)過敏(min)性休克(ke)等，也(ye)有出現(xiàn)循環(huán)(huan)系統(tǒng)、神經(jīng)系(xi)統(tǒng)、血液(ye)系統(tǒng)及(ji)消化系統(tǒng)等(deng)不良反應(yīng)的報(bao)道；③部分劑(ji)型工藝復(fù)雜，加(jia)工周期長(zhang)，如膏(gao)藥的制(zhi)備涉及(ji)5 個耗時較長(zhang)的步(bu)驟，僅(jin)去火毒(du)一項(xiàng)就需要浸(jin)泡3~7 d，無法快速應(yīng)(ying)對患者(zhe)的病情(qing)變化，不符合臨(lin)方制(zhi)劑快速(su)響應(yīng)患(huan)者需(xu)求的本(ben)質(zhì)要求。因此(ci)，并非(fei)適用于成藥(yao)的外用劑(ji)型都適(shi)宜開(kai)發(fā)為(wei)臨方外用制(zhi)劑。然而，凝膠(jiao)貼膏劑載藥量(liang)大、保濕透(tou)氣性好；皮膚(fu)相容性好(hao)，能水合(he)角質(zhì)層(ceng)，促進(jìn)藥物透(tou)過，提高(gao)生物利(li)用度(du)；可反復(fù)揭貼(tie)，對衣(yi)物污(wu)染少，給(gei)藥量(liang)可控(kong)。同時，凝膠(jiao)貼膏劑的一(yi)次成型(xing)性和影響制劑(ji)質(zhì)量的關(guān)(guan)鍵因素基本(ben)清晰，有(you)條件形成(cheng)通用處方(fang)，通過(guo)簡單的制(zhi)備工藝及較(jiao)短的加(jia)工周(zhou)期來獲得(de)，可解決目前中(zhong)藥臨方(fang)外用制劑的(de)現(xiàn)存問題(ti)，是中藥臨方(fang)外用制劑的適(shi)宜劑型。

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2 中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑制備的關(guān)(guan)鍵因素(su)

凝膠貼膏(gao)劑分為(wei)3 層，即背(bei)襯層、膏體層和(he)防黏層。背襯(chen)層和(he)防黏層起載體(ti)和保(bao)護(hù)膏體的(de)作用(yong)，而膏(gao)體層為(wei)水溶性(xing)高分子骨架(jia)結(jié)構(gòu)，由基質(zhì)和(he)藥物組成，在使(shi)用過程中(zhong)產(chǎn)生(sheng)黏性，與(yu)皮膚(fu)緊密貼合(he)，是凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的主(zhu)要組成部分(fen)。根據(jù)(ju)原料藥性質(zhì)(zhi)對基質(zhì)(zhi)的配方(fang)、比例進(jìn)行調(diào)整(zheng)是通用處方研(yan)究的核心，對凝(ning)膠貼膏劑(ji)基質(zhì)的成型(xing)起關(guān)鍵影(ying)響。目前，對(dui)中藥臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的研究(jiu)較少(shao)，可在現(xiàn)有中藥(yao)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的基質(zhì)研(yan)究上尋(xun)找規(guī)律(lv)，以指(zhi)導(dǎo)中(zhong)藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑通用(yong)處方的(de)研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)(zhi)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑成型性(xing)的影響

臨方凝(ning)膠貼膏劑的輔(fu)料組成包括基(ji)質(zhì)材料、交聯(lián)劑(ji)、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑，視原料(liao)藥的(de)理化性質(zhì)可(ke)增加增黏劑、螯(ao)合劑、促透(tou)劑等。通用處方(fang)基質(zhì)的配方(fang)、比例選(xuan)擇應(yīng)以(yi)生產(chǎn)的順利進(jìn)(jin)行及制劑具有(you)良好的黏著(zhe)力、含水(shui)量和機(jī)(ji)械強(qiáng)度(du)為導(dǎo)(dao)向。此外，為響(xiang)應(yīng)臨方制(zhi)劑快速成型(xing)的需(xu)求，交聯(lián)速度應(yīng)(ying)比普通凝(ning)膠貼膏劑(ji)更快。

凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材(cai)料包括聚丙烯(xi)酸鈉、聚乙(yi)烯醇(chun)、殼聚糖、卡(ka)波姆(mu)等，其中，聚丙烯(xi)酸鈉是中藥凝(ning)膠貼膏劑(ji)的zui常用基質(zhì)(zhi)材料，其操作性(xing)更好，分子結(jié)(jie)構(gòu)為大分子鏈(lian)狀，與(yu)小分子多(duo)羥基交聯(lián)(lian)劑結(jié)(jie)合形成立體(ti)網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)，具有(you)載藥作用，推(tui)薦其作為臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑通用處(chu)方的(de)基質(zhì)材料。以聚(ju)丙烯酸鈉(na)作為基(ji)質(zhì)的凝膠(jiao)貼膏本質(zhì)(zhi)上是(shi)交聯(lián)(lian)型凝膠，用(yong)量過(guo)多時(shi)，膏體(ti)可能(neng)交聯(lián)過度，黏性(xing)會顯著降低甚(shen)至沒有(you)黏性(xing)；若用(yong)量不(bu)足，則內(nèi)聚力(li)不夠，易(yi)導(dǎo)致揭貼后有(you)殘留。同一種(zhong)類交(jiao)聯(lián)材料的(de)不同型號(hao)也會對基質(zhì)(zhi)成型造成(cheng)影響(xiang)，通過比(bi)較聚丙烯酸鈉(na)NP-600、NP-700 和NP-800這3 種同(tong)種類不(bu)同分子量的基(ji)質(zhì)材料(liao)可知(zhi)，羧基含(han)量更多(duo)的NP-800 交聯(lián)固化(hua)速度(du)更快(kuai)，黏性更高［16］，但(dan)同時更容易(yi)導(dǎo)致(zhi)局部交聯(lián)(lian)過快、交聯(lián)不均(jun)勻，出現(xiàn)(xian)結(jié)團(tuán)現(xiàn)象。由于(yu)臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑需要適用于(yu)更多種(zhong)類、不同物(wu)性原(yuan)料藥的需(xu)求，故(gu)建議選用(yong)固化速度適(shi)中的NP-700 作(zuo)為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫(qing)氧化鋁(lv)、氯化鋁等作為(wei)交聯(lián)劑提(ti)供Al3+，與(yu)基質(zhì)(zhi)材料中(zhong)的羧基、羥基發(fā)(fa)生交聯(lián)，形成交(jiao)聯(lián)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交(jiao)聯(lián)劑用(yong)量增(zeng)加，交聯(lián)作用增(zeng)強(qiáng)，膏體內(nèi)聚(ju)力和(he)初黏力均增大(da)，但交聯(lián)劑用(yong)量過多會導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過度(du)，使內(nèi)聚力過(guo)大，膏體黏附性(xing)降低，甚至無黏(nian)性，而交(jiao)聯(lián)劑用量過(guo)少則交(jiao)聯(lián)不(bu)*，膏體(ti)內(nèi)聚力差，易(yi)出現(xiàn)爛膏［16］。*等［18］對(dui)氯化鋁、甘羥(qiang)鋁和氫氧化(hua)鋁3 種交聯(lián)(lian)劑進(jìn)行優(yōu)選，在(zai)不添加填充劑(ji)的條件下，三者(zhe)的交(jiao)聯(lián)速(su)度依次降(jiang)低、強(qiáng)度依(yi)次降低，且氫氧(yang)化鋁組和氯化(hua)鋁組基(ji)質(zhì)的均勻性明(ming)顯低于甘羥鋁(lv)組，表現(xiàn)出基質(zhì)(zhi)偶有結(jié)塊(kuai)，不符合臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的應(yīng)用(yong)需求，因(yin)此推薦(jian)選用甘羥鋁作(zuo)為交聯(lián)劑。

鋁離(li)子具有路易斯(si)（Lewis）酸的(de)行為特征，易與(yu)中性（H2O）或(huo)陰離子(zi)（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子配位形(xing)成絡(luò)(luo)合物，絡(luò)合(he)物越(yue)穩(wěn)定(ding)，鋁離子越不易(yi)從絡(luò)(luo)合物中解離(li)出來(lai)，凝膠(jiao)體系(xi)的交聯(lián)速度越(yue)慢。這(zhe)說明凝膠基(ji)質(zhì)的交聯(lián)反應(yīng)(ying)不是(shi)勻速完成的，局(ju)部交聯(lián)速(su)度過快會導(dǎo)(dao)致膏體流(liu)動性(xing)變差，使涂布(bu)厚度(du)不均(jun)勻，甚至無法(fa)涂布。這(zhe)對需要快(kuai)速成型的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑而(er)言無(wu)疑是最大的(de)制劑困(kun)難，實(shí)踐中(zhong)可以通過調(diào)(diao)節(jié)體系(xi)的pH 值(zhi)起到調(diào)節(jié)交聯(lián)(lian)的作用。目前，凝(ning)膠貼膏(gao)劑常用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑(ji)有酒石酸(suan)、乳酸、蘋(ping)果酸和檸(ning)檬酸(suan)，對應(yīng)(ying)的交聯(lián)速度(du)由快到慢排(pai)序依(yi)次為酒石酸>乳(ru)酸>蘋果酸>檸(ning)檬酸［19］。加入(ru)調(diào)節(jié)劑(ji)會降低凝膠基(ji)質(zhì)的彈性，彈性(xing)降低(di)程度與調(diào)節(jié)劑(ji)化學(xué)結(jié)構(gòu)中(zhong)羥基(ji)與羧基的(de)個數(shù)比（-COO-/-OH）有(you)關(guān)。在比值(zhi)不等的情況下(xia)，羥基與羧基(ji)個數(shù)比(bi)越大，凝膠基(ji)質(zhì)彈性下降(jiang)越?。?9］。因此，推(tui)薦羥基與(yu)羧基個數(shù)比(bi)最大、交聯(lián)(lian)速度最快的酒(jiu)石酸作為(wei)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以降(jiang)低環(huán)境(jing)的酸性，加快交(jiao)聯(lián)反應(yīng)速(su)度。針(zhen)對這(zhe)一問題(ti)，除了調(diào)整(zheng)基質(zhì)的(de)pH 值，還可加入(ru)螯合劑乙(yi)二胺四乙酸(suan)（EDTA），通過其與部分(fen)游離的(de)鋁離(li)子螯合(he)來降低反應(yīng)速(su)率，使固化時間(jian)與生產(chǎn)工藝相(xiang)適應(yīng)，從而保證(zheng)充足的(de)涂布時間［20-21］。加入(ru)中藥浸(jin)膏后的基質(zhì)(zhi)，其初黏(nian)性、持黏性均弱(ruo)于空(kong)白基質(zhì)，故(gu)必要時需要額(e)外添(tian)加增黏劑。然而(er)，不同種類的(de)增黏劑其增黏(nian)效果不(bu)同，如：卡波姆作(zuo)增黏劑(ji)的基質(zhì)黏(nian)性呈現(xiàn)(xian)隨其用(yong)量的增加(jia)而先增(zeng)加后減小的(de)趨勢［18］；以聚乙(yi)烯吡咯烷酮(tong)（PVP）K30作增黏劑的基(ji)質(zhì)，其(qi)用量越(yue)大，黏性越大，但(dan)用量過大(da)則會導(dǎo)(dao)致膏體殘留［21］。

2.2 原料藥對臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑成型(xing)性的(de)影響

原料藥(yao)的復(fù)(fu)雜性是臨方凝(ning)膠貼膏劑區(qū)別(bie)于普通(tong)凝膠貼膏劑(ji)的特征(zheng)所在(zai)，也是臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的主要(yao)制劑難點(diǎn)。這(zhe)意味著無基(ji)質(zhì)處方篩選的(de)預(yù)實(shí)驗(yàn)在通(tong)用基質(zhì)處方(fang)的基礎(chǔ)上僅(jin)能作較小(xiao)調(diào)整(zheng)，須快速成型(xing)，且一次成型率(lv)高。所載藥物(wu)會對一次(ci)成型率造成(cheng)巨大影(ying)響，其形式(shi)有三(san)，包括(kuo)原生藥(yao)粉、浸膏或兩(liang)者同時存(cun)在，3 種形式均(jun)可在結(jié)合臨(lin)床需求(qiu)的前(qian)提下應(yīng)用于(yu)臨方凝膠貼(tie)膏劑。凝膠貼(tie)膏劑所(suo)載藥物會對(dui)其凝膠(jiao)骨架的完整性(xing)造成(cheng)較大影(ying)響，表現(xiàn)為載(zai)藥凝膠貼膏劑(ji)的黏彈性稍(shao)遜于空白(bai)基質(zhì)，保水性(xing)也有(you)所降低(di)，儲存中(zhong)易吸水導(dǎo)(dao)致黏(nian)度降低(di)［22］。

原生藥粉(fen)可作為(wei)基質(zhì)填充劑，其(qi)效果與其(qi)他填充劑無(wu)明顯(xian)差異(yi)。這提示原(yuan)生藥粉在實(shí)(shi)際運(yùn)用中(zhong)具有“藥輔合(he)一”的特性，可作(zuo)填充劑(ji)，且可作(zuo)為藥物成分(fen)與中藥浸膏形(xing)成雙儲(chu)庫，即在(zai)第一(yi)儲庫中藥浸膏(gao)的濃(nong)度降低后(hou)，中藥細(xì)粉(fen)被制(zhi)劑中(zhong)的水分提取出(chu)有效部位來(lai)不斷彌補(bǔ)(bu)濃度(du)，從而延(yan)長藥物(wu)作用(yong)時間［23］。然(ran)而，由于原(yuan)生藥粉(fen)的吸濕性，可能(neng)會導(dǎo)致載有(you)中藥細(xì)粉(fen)的臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成品(pin)中帶有(you)較多氣泡，引起(qi)皮膚黏著性和(he)活動關(guān)節(jié)追(zhui)隨性不佳［24］，這可(ke)能會為臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑實(shí)際應(yīng)用(yong)帶來一定的(de)困難。

中藥浸膏成(cheng)分復(fù)雜，其理化(hua)性質(zhì)（如(ru)極性、溶解性(xing)、揮發(fā)性、pH 值等）存(cun)在較大差異(yi)［20］，對最終凝膠貼(tie)膏劑成型具(ju)有重要影響。首(shou)先，基質(zhì)與(yu)浸膏間的合理(li)配比(bi)對臨方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的(de)成型(xing)有重大影響：加(jia)入浸膏量過(guo)多時，交聯(lián)反(fan)應(yīng)時間較(jiao)長，基質(zhì)(zhi)成型較慢(man)，且會有少量的(de)藥液(ye)滲出膜(mo)面，影(ying)響最終產(chǎn)(chan)品的成型［18］。因(yin)此，在保證制劑(ji)成型的(de)條件下，為了滿(man)足臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑快速(su)成型的需求(qiu)，其最大(da)載藥(yao)量應(yīng)在(zai)20%~25%［21，25］，中藥浸膏的(de)相對(dui)密度應(yīng)為(wei)1.2（20 ℃）左右(you)［21，25］，此時(shi)的凝膠貼(tie)膏劑成型性(xing)良好，可(ke)分散均勻［26］。在成(cheng)型過程中，浸(jin)膏稠度過(guo)大可能會(hui)導(dǎo)致分散困難(nan)、結(jié)團(tuán)(tuan)等影響(xiang)膏體含量(liang)均勻性的制(zhi)劑難題(ti)，可通過適(shi)當(dāng)加(jia)入液體石(shi)蠟或提高甘(gan)油含量，從而(er)降低涂布(bu)黏稠度，保障膏(gao)體的均勻(yun)性和(he)延展性(xing)［27］。

由于(yu)凝膠(jiao)貼膏劑的成(cheng)型過(guo)程是一個持(chi)續(xù)的化學(xué)反(fan)應(yīng)過程，中藥浸(jin)膏的化(hua)學(xué)性(xing)質(zhì)對(dui)最終成(cheng)型的(de)影響甚至(zhi)超過載(zai)藥量、相對(dui)密度、稠度等物(wu)理性質(zhì)(zhi)。在儲存(cun)過程中，載有中(zhong)藥浸膏的凝膠(jiao)貼膏(gao)劑會出(chu)現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減(jian)小或(huo)膏體黏性(xing)變大而難(nan)以揭開(kai)防黏層等(deng)問題(ti)，這可能要?dú)w(gui)因于中(zhong)藥浸膏(gao)與空白基(ji)質(zhì)中的Al3+、羧基(ji)、螯合劑(ji)EDTA 等產(chǎn)(chan)生了反應(yīng)［20］。由于(yu)凝膠骨架(jia)材料只(zhi)有在酸性(xing)環(huán)境下才(cai)會發(fā)生(sheng)交聯(lián)反應(yīng)(ying)［19］，故而制備(bei)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑時會(hui)添加一定量(liang)的酒石酸(suan)等調(diào)節(jié)劑以降(jiang)低環(huán)境的pH 值。當(dāng)(dang)原料藥含(han)酸性成分時，可(ke)減少酒(jiu)石酸等的(de)添加(jia)量，從而有(you)利于凝膠貼(tie)膏劑(ji)成型(xing)。但過酸的中藥(yao)如酸棗仁(ren)、五味子等，會(hui)導(dǎo)致體系pH 值偏(pian)低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)固化速(su)度過快(kuai)，進(jìn)而出現(xiàn)局(ju)部交聯(lián)不均(jun)勻的現(xiàn)(xian)象，影(ying)響凝膠(jiao)貼膏劑的(de)剝離強(qiáng)度(du)［19］。因此，處方(fang)中含有此類(lei)過酸原料藥的(de)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)應(yīng)視情(qing)況調(diào)整干燥(zao)熟化(hua)溫度(du)，適當(dāng)延(yan)長熟化時(shi)間［28-29］，以滿足(zu)臨方制劑快(kuai)速成型的要(yao)求。亦可通過添(tian)加螯合劑，與(yu)交聯(lián)劑中(zhong)部分游離的鋁(lv)離子(zi)螯合，從(cong)而降低反應(yīng)速(su)率，較好解決此(ci)類酸性中藥(yao)原料藥的問(wen)題。

當(dāng)處方中(zhong)有人參、三(san)七等富含(han)皂苷類成分(fen)的中(zhong)藥原料(liao)藥時，不同(tong)入藥形式對臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的成(cheng)型性(xing)具有不(bu)同的影響。當(dāng)以(yi)原生(sheng)藥粉入藥時(shi)，因其吸(xi)濕性、比表面積(ji)大，易造成膏體(ti)的含水量波動(dong)和pH 值變化，從而(er)影響膏體黏(nian)性［30］；以浸膏入(ru)藥時，皂苷(gan)類成分溶(rong)于水后會形(xing)成肥(fei)皂泡沫狀(zhuang)，使凝膠貼膏(gao)劑基(ji)質(zhì)蓬(peng)松而多(duo)泡，不利于涂布(bu)或影響制劑的(de)外觀(guan)。同時，皂(zao)苷類成分在(zai)高溫(wen)下不(bu)穩(wěn)定，會對(dui)臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的成型造成(cheng)一定的(de)困難［25］。針對這種(zhong)情況，目(mu)前有效(xiao)的解決辦法是(shi)加入適量氮(dan)酮或表面活性(xing)劑，起(qi)到消泡作(zuo)用［31］。

當(dāng)處方中有富(fu)含脂肪油的(de)中藥原(yuan)料藥時，由于(yu)凝膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的水(shui)溶性(xing)較強(qiáng)，在長(zhang)期保存過程中(zhong)會因油(you)脂和(he)膏體互(hu)溶性差(cha)而溢出藥(yao)液。根據(jù)目(mu)前凝(ning)膠貼膏(gao)劑的基質(zhì)(zhi)研究，尚無(wu)通過改(gai)變基質(zhì)(zhi)處方來改善(shan)這一(yi)現(xiàn)象的解決方(fang)案，或可選(xuan)用由(you)液體石(shi)蠟與聚乙烯或(huo)脂肪油與膠體(ti)硅或鋁皂、鋅皂(zao)等構(gòu)成(cheng)的油性凝膠(jiao)基質(zhì)(zhi)作為基質(zhì)(zhi)材料［32］。

2.3 中間體(ti)物性參(can)數(shù)對臨方凝(ning)膠貼膏劑成型(xing)性的(de)影響

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)機(jī)制(zhi)包括(kuo)交聯(lián)過程中金(jin)屬離子與凝膠(jiao)骨架所形(xing)成絡(luò)合物的穩(wěn)(wen)定性、解離(li)速度(du)、交聯(lián)速度(du)、交聯(lián)程度及各(ge)類成分在交(jiao)聯(lián)過(guo)程中所表現(xiàn)的(de)行為特點(diǎn)(dian)。簡單依靠(kao)《藥典》中所規(guī)定(ding)的包括含(han)膏量、賦形性(xing)、黏附力、含量(liang)均勻度(du)在內(nèi)的檢測(ce)項(xiàng)目，無法及時(shi)調(diào)整凝膠貼(tie)膏劑的制備處(chu)方及工藝(yi)，因此(ci)，可以引入新的(de)物性評價方法(fa)，通過評價臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑涂(tu)布前膏體的(de)物理性質(zhì)(zhi)，從而(er)對處方及(ji)工藝做出(chu)合理的調(diào)整。

黏彈(dan)性是高分子(zi)材料的(de)重要特(te)征，凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)作為(wei)一種高分(fen)子材料(liao)，其黏彈(dan)性可(ke)通過流(liu)變學(xué)(xue)測試(shi)快速(su)評價。流變(bian)學(xué)測(ce)試可迅速和精(jing)確地反(fan)映凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的(de)內(nèi)部行為，通過(guo)振幅掃(sao)描測(ce)試，評(ping)估基質(zhì)(zhi)的線性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可(ke)引入儲存模量(liang)G′、損耗模量G″、復(fù)模(mo)量G*和阻尼(ni)因子tanδ 等流(liu)變學(xué)指(zhi)標(biāo)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑中間(jian)體進(jìn)行評價(jia)。G′、G″分別表現(xiàn)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的彈性和(he)黏性，G*表現(xiàn)其整(zheng)體黏(nian)彈性，并指(zhi)示凝膠強(qiáng)度及(ji)其聚合物(wu)分子(zi)的糾(jiu)纏密度(du)［33］，阻尼因子tanδ 則(ze)可指示是(shi)否交(jiao)聯(lián)及(ji)凝膠貼膏(gao)劑的柔軟(ruan)程度［19，33］。各流變(bian)參數(shù)測試方(fang)法簡便快(kuai)速，且能根據(jù)(ju)參數(shù)快速(su)調(diào)整處方(fang)及工藝(yi)，有利于臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑的快(kuai)速制備。此外(wai)，食品工程中(zhong)常用質(zhì)構(gòu)儀對(dui)高分(fen)子材料進(jìn)行評(ping)價，評(ping)價所得(de)的質(zhì)(zhi)構(gòu)特(te)性屬(shu)于機(jī)械和流變(bian)學(xué)的物(wu)理性質(zhì)，對臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的物性評(ping)價有一(yi)定指(zhi)導(dǎo)意義(yi)，可借鑒的(de)質(zhì)構(gòu)參(can)數(shù)包括硬(ying)度、黏附(fu)性、彈性、內(nèi)(nei)聚性等。

2.4 工藝對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型性的影響

凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備工藝包(bao)括前處理(li)、混合、涂布、靜置(zhi)熟化，每一步都(dou)可影(ying)響成品的最終(zhong)效果。為保證臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的(de)穩(wěn)定性(xing)，除應(yīng)(ying)確定臨方凝(ning)膠貼膏劑的通(tong)用處方，還應(yīng)設(shè)(she)立標(biāo)準(zhǔn)(zhun)化的制備(bei)工藝。

物料添(tian)加順序和(he)禁忌會(hui)影響(xiang)膏體的固化成(cheng)型。制備中，應(yīng)(ying)分別(bie)混合均勻(yun)水相、油相，視(shi)藥物(wu)的相容性(xing)將其(qi)混入水相或油(you)相，再將水相倒(dao)入油相，充分?jǐn)?jiao)拌均勻，趁(chen)熱均勻涂布。適(shi)宜的物料添加(jia)順序利于膏(gao)體的(de)攪拌和涂(tu)布，無拉(la)絲、氣泡少則(ze)制得的凝膠貼(tie)膏表面平整光(guang)滑、富有彈性、黏(nian)性適中(zhong)［31］?；旌享樞?xu)的禁忌(ji)包括(kuo)：不能直接混合(he)基質(zhì)(zhi)材料與水，這一(yi)行為將導(dǎo)(dao)致形成團(tuán)(tuan)塊，基質(zhì)材(cai)料外出(chu)形成一層(ceng)致密的膜，使(shi)基質(zhì)混(hun)合失敗(bai)；甘油與(yu)水不能(neng)同時加入，否(fou)則將導(dǎo)致不(bu)溶團(tuán)(tuan)塊的(de)產(chǎn)生［20］。由(you)于基(ji)質(zhì)黏(nian)性大，基(ji)質(zhì)混合后(hou)極易(yi)產(chǎn)生氣泡等(deng)現(xiàn)象。制備(bei)過程中需控制(zhi)適宜的攪(jiao)拌速度、攪(jiao)拌時間，并保持(chi)同一攪(jiao)拌方向(xiang)，以降低膏體產(chǎn)(chan)生氣泡的概率(lv)。攪拌速度過快(kuai)易產(chǎn)生(sheng)大氣(qi)泡，使成品(pin)外觀均一性不(bu)佳，剪切力過大(da)易造成高分(fen)子鏈(lian)斷裂(lie)，使機(jī)械強(qiáng)度不(bu)足，膏(gao)體附著力不(bu)足［34］；而攪(jiao)拌速(su)度過慢則凝膠(jiao)貼膏劑不易(yi)混合均勻［30，35］。綜(zong)合各文獻(xiàn)描述(shu)來看(kan)，目前實(shí)(shi)驗(yàn)室等小規(guī)(gui)模制備臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑時(shi)，可將攪拌(ban)速度控制在30~60 r/min，并(bing)根據(jù)藥量和藥(yao)物性質(zhì)(zhi)，在此范圍內(nèi)做(zuo)出調(diào)整［35］。攪(jiao)拌溫度(du)對膏劑質(zhì)量也(ye)有一(yi)定的影(ying)響，溫度(du)高，膏體形(xing)變較快，易(yi)于混(hun)合，能使膏體(ti)中各組分均勻(yun)分布，易于涂布(bu)，溫度(du)太高又會使膏(gao)體黏(nian)性下降，故攪拌(ban)溫度應(yīng)(ying)控制在<60 ℃，以(yi)50 ℃為宜［25］。

即使是(shi)同一藥物處方(fang)，不同批次間的(de)涂布時間、晾(liang)干時長、蓋膜(mo)時間等(deng)參數(shù)的不同，都(dou)會導(dǎo)致凝(ning)膠貼膏劑中的(de)水分(fen)流失有差異［20］，因(yin)此制備臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)時，要(yao)確保涂布的(de)各參數(shù)一(yi)致。靜(jing)置過程中(zhong)，將背襯層朝(chao)上可以縮(suo)短干燥(zao)時間，并需要根(gen)據(jù)藥物處方(fang)中各成分的物(wu)化性質(zhì)調(diào)整(zheng)適宜的(de)熟化溫度(du)和濕度。推薦在(zai)25 ℃左右溫度較(jiao)低的環(huán)(huan)境下靜(jing)置熟化，這樣得(de)到的膏體(ti)柔軟、初(chu)黏力較(jiao)好，膏面較光滑(hua)，且使用后無(wu)殘留或殘(can)留較少［34］，過(guo)高的熟(shu)化溫(wen)度可導(dǎo)(dao)致失(shi)水過多(duo)，出現(xiàn)皮膚追隨(sui)性差、初黏力(li)和持黏力(li)降低的現(xiàn)象(xiang)。不同相對濕(shi)度的比(bi)較研究發(fā)現(xiàn)，低(di)濕環(huán)境的靜(jing)置時間更(geng)短，但(dan)會導(dǎo)致(zhi)膏體邊緣與(yu)中間(jian)干燥程度不一(yi)致的現(xiàn)象；高濕(shi)環(huán)境靜置(zhi)則膏體難以(yi)成型，易出現(xiàn)(xian)膏面爛面、蓋襯(chen)與膏體(ti)難以(yi)分離(li)的現(xiàn)象［34］。加水混(hun)合時(shi)易產(chǎn)(chan)生團(tuán)塊，針對(dui)這一技術(shù)困(kun)難，李(li)慧敏(min)等［20］研(yan)究發(fā)現(xiàn)(xian)，放置幾小時(shi)后再進(jìn)行攪拌(ban)可以混合均(jun)勻。目前，當(dāng)其(qi)他步驟(zhou)出現(xiàn)不(bu)溶團(tuán)(tuan)塊時，仍沒有(you)較好(hao)的補(bǔ)救措施(shi)，需要重新制備(bei)?？v切凝(ning)膠貼膏劑(ji)時如果出(chu)現(xiàn)溢膏現(xiàn)象，導(dǎo)(dao)致藥膏(gao)邊緣呈鋸齒(chi)狀，其(qi)原因可(ke)能是膏體沒有(you)剛性或黏稠(chou)度高(gao)。此問題可(ke)通過調(diào)整基(ji)質(zhì)處方或成型(xing)凝膠貼膏劑(ji)切割的刀具設(shè)(she)計來解決(jue)［30］。

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3 小結(jié)與展望

中藥臨方凝(ning)膠貼膏劑多(duo)以原生藥(yao)粉、浸膏入藥，制(zhi)劑原料的理(li)化性質(zhì)及混(hun)合均勻度是決(jue)定其(qi)成型工藝成(cheng)功的(de)兩大(da)關(guān)鍵(jian)因素(su)。面對各種不(bu)同臨(lin)床用途的中(zhong)藥處方，需要根(gen)據(jù)藥物(wu)的物性特(te)點(diǎn)結(jié)(jie)合制劑基(ji)質(zhì)性(xing)質(zhì)設(shè)計系(xi)列通用基質(zhì)(zhi)處方，以方便(bian)質(zhì)量(liang)控制和個性(xing)化給藥。因此，在(zai)建立原料藥(yao)和輔料(liao)的物性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)庫的基(ji)礎(chǔ)上，應(yīng)探(tan)討“原料理化性(xing)質(zhì)-成型工(gong)藝-制劑質(zhì)(zhi)量”三者之間(jian)的相關(guān)性，根據(jù)(ju)數(shù)據(jù)庫(ku)信息調(diào)整輔料(liao)及工藝參數(shù)(shu)，實(shí)現(xiàn)無(wu)需預(yù)實(shí)驗(yàn)(yan)、快速成型且具(ju)有高載藥(yao)量的目標(biāo)。

臨方制劑意(yi)味著方多量少(shao)，手工制(zhi)備和(he)大型(xing)機(jī)械制備都無(wu)法*契(qi)合其需求。目前(qian)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)(she)備自(zi)動化程度低，故(gu)需要開發(fā)(fa)小型(xing)自動化生產(chǎn)設(shè)(she)備，但具體問(wen)題體現(xiàn)(xian)在藥膜涂(tu)層存在(zai)氣泡、藥膏涂布(bu)不均勻、縱切時(shi)膏體溢出(chu)、藥膏邊緣呈(cheng)鋸齒(chi)形等(deng)［36］。缺乏規(guī)格(ge)合適的(de)標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)(chan)設(shè)備將大大制(zhi)約臨方外用制(zhi)劑的發(fā)展，故可(ke)將自(zi)主研(yan)發(fā)核心設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)有大(da)型設(shè)備雙(shuang)線并進(jìn)，實(shí)(shi)現(xiàn)小規(guī)模的機(jī)(ji)械化生產(chǎn)，從而(er)提高制(zhi)備效率，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)定。

凝膠貼膏劑作(zuo)為半固(gu)體制劑，其(qi)含水量高(gao)，加載藥物(wu)后容易發(fā)生(sheng)霉變，添(tian)加適(shi)量的抑(yi)菌劑、制劑(ji)環(huán)境滿足D 級潔(jie)凈要(yao)求等手段可保(bao)證大部(bu)分臨方外用制(zhi)劑的用藥(yao)安全(quan)需求。目前，臨(lin)方制劑(ji)都缺乏相應(yīng)的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范和質(zhì)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參考(kao)現(xiàn)行中成藥制(zhi)劑的(de)生產(chǎn)規(guī)(gui)范，結(jié)合臨(lin)方制劑的特點(diǎn)(dian)，建立中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范。

總之，凝膠貼膏(gao)劑作為(wei)一種新型(xing)制劑，具有載(zai)藥量(liang)高、使用方(fang)便、藥效持久(jiu)等優(yōu)點(diǎn)，符(fu)合中(zhong)醫(yī)藥(yao)臨床診療需求(qiu)。目前，中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的開發(fā)還(hai)處于初級階(jie)段，開發(fā)(fa)時應(yīng)注重對原(yuan)料藥理化性質(zhì)(zhi)、工藝參(can)數(shù)的系統(tǒng)研究(jiu)與分析，選(xuan)擇適宜的(de)輔料種類和規(guī)(gui)格，確定普(pu)適性處(chu)方及工(gong)藝，研發(fā)小型自(zi)動化設(shè)備。在提(ti)升凝(ning)膠貼膏(gao)劑的制(zhi)備工藝與質(zhì)量(liang)的同(tong)時，進(jìn)(jin)一步(bu)擴(kuò)大該制劑的(de)臨床應(yīng)用(yong)領(lǐng)域，助力臨(lin)方制劑(ji)技術(shù)(shu)發(fā)展。

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資料(liao)來源(yuan)：項(xiàng)金曦，朱(zhu)森發(fā)，林曉(xiao)，張磊，洪燕(yan)龍，沈(shen)嵐。中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的研究(jiu)現(xiàn)狀(zhuang)及展(zhan)望。上(shang)海中(zhong)醫(yī)藥大學(xué)(xue)學(xué)報(bao)。2022年。

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