片劑為臨(lin)床應(yīng)用(yong)廣泛的(de)劑型，其處方(fang)組成復(fù)雜(za)，微觀結(jié)構(gòu)(gou)和機械性(xing)能與其(qi)壓制、包衣、崩(beng)解、溶出或釋(shi)放、體內(nèi)療效及(ji)包裝和(he)運輸?shù)认?xi)息相關(guān)。但藥(yao)典規(guī)定的片(pian)劑測試項目(mu)尚不(bu)能地(di)闡明片劑微(wei)觀結(jié)構(gòu)與(yu)療效(xiao)的關(guān)系(xi)。

質(zhì)構(gòu)儀(texture analyzer)又稱(cheng)物性(xing)測試儀，主要由(you)力量(liang)感應(yīng)元(yuan)(load cell，或稱微(wei)量天(tian)平)、曲臂機械傳(chuan)動和電路控(kong)制元(yuan)件組成。其(qi)測試探頭和夾(jia)具多樣(yang)，經(jīng)夾(jia)具固定藥片(pian)，選擇適(shi)宜探頭對(dui)藥片施加(jia)作用(yong)力，記錄力或形(xing)變隨位移或時(shi)間的變化曲(qu)線，可實現(xiàn)(xian)片劑從成型、崩(beng)解、溶出到體內(nèi)(nei)黏附與釋(shi)藥等過程的(de)微觀機械性(xing)能評(ping)價。

?

1、片劑的(de)機械強度(du)

機械強(qiang)度的定量(liang)測定是片(pian)劑研究從經(jīng)(jing)驗到科學(xué)(xue)的分水(shui)嶺。但目(mu)前片劑機械強(qiang)度的常規(guī)(gui)檢查僅為硬(ying)度和脆碎度，不(bu)能直觀反映物(wu)料壓縮后(hou)的內(nèi)部和表(biao)面結(jié)(jie)合特性。采(cai)用質(zhì)構(gòu)(gou)儀，測得(de)力- 位移(yi)或力(li)-時間曲(qu)線，可對片(pian)劑的抗張(tensile strength)、抗壓(ya)(crushing strength)、抗折(bending strength) 和抗剪(jian)(shear strength) 等強度(du)進行全面評(ping)價。

1.1 單層片的內(nèi)(nei)部結(jié)合強度(du)

采用(yong)壓合(bonding index，BI)、脆裂(lie)(brittle fracture index，BFI) 和應(yīng)變(strain index，SI) 三大(da)壓片性(xing)能指(zhi)數(shù)指導(dǎo)片(pian)劑處(chu)方篩選，其(qi)中壓合指數(shù)為(wei)抗張(zhang)強度(du)( σT) 與壓入硬度(indentation hardness，P) 之(zhi)比。將(jiang)常用填充(chong)劑[ 微晶(jing)纖維(wei)素(MCC)、無水磷酸氫(qing)鈣、二水磷酸(suan)氫鈣、甘露(lu)醇、乳糖(tang)和預(yù)膠(jiao)化淀粉(fen)等] 分別(bie)與2％硬脂酸(suan)鎂和(he)0.2％微粉硅膠混合(he)壓制直徑10 mm 的平(ping)片，采用壓縮(suo)模式，1 cm2不(bu)銹鋼探頭測(ce)定徑(jing)向破(po)碎力(li)，計算σT ；用直徑(jing)2 mm的P2 探頭測(ce)定穿刺作(zuo)用力，計算P 值和(he)BI 值。研(yan)究表明，其σT 值(zhi)依次為MCC> 無(wu)水磷酸氫鈣(gai)>二水磷(lin)酸氫鈣> 甘露(lu)醇> 乳糖(tang)> 預(yù)膠化淀(dian)粉；P 值依次為無(wu)水磷(lin)酸氫(qing)鈣> 二(er)水磷酸氫鈣(gai)> 乳糖> 甘露醇>MCC> 預(yù)(yu)膠化淀粉。根(gen)據(jù)BI 值(zhi)與形(xing)變速(su)率的關(guān)系將(jiang)填充劑分為(wei)三大類：塑(su)性物料( 如MCC)，隨(sui)形變速率增大(da)，BI 值降低(di)，片劑(ji)內(nèi)部(bu)結(jié)合強度(du)降低；黏彈性物(wu)料( 如預(yù)膠(jiao)化淀粉與甘露(lu)醇)，隨形(xing)變速率增大(da)，BI 值增大，片劑內(nèi)(nei)部結(jié)合強度(du)提高(gao)；脆性物料(liao)( 如無(wu)水磷酸氫(qing)鈣、二(er)水磷酸(suan)氫鈣和乳(ru)糖)，BI 值(zhi)與形變(bian)速率無(wu)關(guān)。

1.2 多層片的(de)層間結(jié)合強(qiang)度

多層片(pian)的層間脫(tuo)離主要(yao)與處方中彈(dan)性、塑性和(he)脆性物料的(de)配比，壓力大(da)小和(he)形變速率(lv)等有關(guān)。層間(jian)結(jié)合缺陷和層(ceng)間結(jié)合力(li)是多層片的重(zhong)要制劑性能(neng)評價指標(biāo)。層(ceng)間結(jié)合缺陷(xian)常用掃描(miao)電鏡(SEM)、X 射線(xian)斷層掃(sao)描(MicroCT)、太赫茲(zi)、近紅外(wai)等直觀成像(xiang)觀察法(fa)檢測。層間結(jié)合(he)力常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀測定，測試(shi)模式有(you)彎曲、拉伸(shen)、剪切(qie)、徑向壓縮和V 型(xing)斷裂等(deng)。

分別采用質(zhì)構(gòu)(gou)儀剪切和(he)拉伸模式測(ce)定層(ceng)間結(jié)合力(li)( 圖1)。研究表(biao)明，雙(shuang)層片的(de)剪切(qie)應(yīng)力(li)大于拉(la)伸應(yīng)(ying)力，二者之間(jian)具有相(xiang)關(guān)關(guān)(guan)系。若能固(gu)定片劑并精(jing)密定位測(ce)試界面，剪切測(ce)試更簡便；但在(zai)片劑(ji)層間結(jié)合機械(xie)性能(neng)研究時，拉(la)伸測試結(jié)(jie)果更準(zhǔn)確可(ke)靠。

為了防止釋藥(yao)過程層(ceng)間分離所致(zhi)的藥物突釋(shi)或片(pian)間釋藥差(cha)異，研究人員設(shè)(she)計了中間藥(yao)物速釋層、上(shang)下阻滯層[PEO 303 和(he)聚乙二醇(chun)(PEG)6000]的鹽酸坦索(suo)羅辛三層骨(gu)架緩釋片。測(ce)試條(tiao)件為力量感(gan)應(yīng)元5 kg，直徑2.5 mm 的(de)球形探頭(tou)，下行(xing)速率(lv)0.1 mm/s，探頭大(da)位移20.0 mm( 圖2)。結(jié)果(guo)顯示，釋藥0.5 h 時(shi)，藥片的層(ceng)間剪(jian)切功(gong)大，中(zhong)間層片重為(wei)60 mg 的藥片剪切(qie)功較90 mg 的(de)大；之后(hou)剪切功急(ji)劇下降，至(zhi)1 h 時趨于(yu)平衡(heng)，且2 種三層片間(jian)無顯著性(xing)差異。原因可能(neng)在于0.5 h 時(shi)，中間層(ceng)溶解，上(shang)下阻(zu)滯層中的PEO 快(kuai)速吸水(shui)溶脹、卷曲并包(bao)裹中間層(ceng)。其中，中(zhong)間層60 mg 的藥片，阻(zu)滯層溶脹后(hou)對中間層包(bao)裹完(wan)整，故層(ceng)間結(jié)合力(li)大；隨(sui)著時間推移，PEO 繼(ji)續(xù)吸水，高(gao)分子鏈松弛，層(ceng)間結(jié)合力(li)下降。若中間(jian)層太厚，上下(xia)阻滯層(ceng)在釋藥初期(qi)溶脹后(hou)的程(cheng)度不能(neng)*包裹中間(jian)層或阻滯層的(de)包裹(guo)作用力(li)較弱，則極可(ke)能導(dǎo)致胃(wei)腸道中藥物突(tu)釋。

2、親水凝膠(jiao)骨架片的溶脹(zhang)、溶蝕(shi)與釋藥機制

親水凝膠骨架(jia)片由藥(yao)物、親(qin)水凝膠(jiao)型高分子、適宜(yi)的填(tian)充劑、黏(nian)合劑及(ji)潤滑劑等組(zu)成。藥(yao)物的釋放是介(jie)質(zhì)由外(wai)向內(nèi)、藥物和可(ke)溶性輔(fu)料由內(nèi)向外的(de)傳質(zhì)，與凝(ning)膠骨架(jia)的溶脹與(yu)溶蝕相結(jié)(jie)合的復(fù)雜動力(li)學(xué)過程。通常(chang)，親水凝(ning)膠骨架片在(zai)釋藥過(guo)程中由內(nèi)至外(wai)可依次分為(wei)干片芯( 高(gao)分子以(yi)玻璃態(tài)存在(zai)，藥物分(fen)子和水分子的(de)擴散速(su)率極慢)、水滲入(ru)層[ 水分子(zi)擴散進入(ru)高分子的致密(mi)間隙，破壞(huai)分子間(jian)氫鍵，增塑(su)高分子，使其(qi)玻璃化轉(zhuǎn)(zhuan)變溫度(Tg) 降(jiang)至37 ℃以(yi)下] 和高度水化(hua)的凝(ning)膠層( 高分子鏈(lian)的運動速率(lv)和介質(zhì)的擴(kuo)散速率均較(jiao)快)( 圖6)。藥物的溶(rong)解主要發(fā)生(sheng)在水滲入(ru)層和凝(ning)膠層的界(jie)面。片芯的吸水(shui)速率、高分子(zi)的溶脹速(su)率、凝膠層的(de)厚度和(he)凝膠強度決(jue)定了(le)片劑的(de)釋藥(yao)速率。質(zhì)構(gòu)儀(yi)可同時進(jin)行介(jie)質(zhì)擴(kuo)散速率、凝膠(jiao)層厚度(du)和凝膠強度測(ce)定，方便(bian)快捷，結(jié)果(guo)準(zhǔn)確。

2.1 介質(zhì)擴(kuo)散速率和凝膠(jiao)層厚(hou)度

通常采用(yong)穿刺(ci)模式，使用(yong)直徑2 mm的(de)圓柱形(xing)不銹鋼探(tan)頭，得(de)到力- 位移或(huo)力- 時(shi)間曲線。根(gen)據(jù)干(gan)片芯與(yu)凝膠層相界面(mian)處的(de)阻力差異，確(que)定介質(zhì)擴散速(su)率和(he)凝膠(jiao)層厚度(du)。

2.2 凝膠強(qiang)度

骨架中親水(shui)凝膠的(de)強度決定了藥(yao)物釋放的(de)可能機(ji)制。凝膠(jiao)強度(du)高，藥物以(yi)擴散(san)釋放(fang)為主；而凝膠強(qiang)度低，則以擴散(san)和溶(rong)蝕相結(jié)合為(wei)主，且水中(zhong)溶解度(du)大的藥(yao)物可(ke)能出現(xiàn)(xian)突釋。凝(ning)膠強(qiang)度的測定常(chang)用穿刺(ci)模式，使(shi)用直徑2或4 mm 柱形(xing)探頭(tou)，或直徑1.5 mm 的(de)球形探(tan)頭，探頭穿刺阻(zu)力愈大，則凝(ning)膠強度愈大。

3、生物滯留(liu)片的胃腸(chang)道黏(nian)附與釋藥(yao)

生物滯留片(pian)口服后在胃腸(chang)道的生物(wu)黏附性、滯留(liu)性及胃(wei)腸運(yun)動擠壓(ya)對滯留(liu)和釋藥(yao)的影響與制劑(ji)療效的發(fā)(fa)揮有重(zhong)要關(guān)聯(lián)。質(zhì)構(gòu)(gou)儀不僅(jin)可測定(ding)黏膜(mo)表面(mian)片劑的黏(nian)附力，還可模(mo)擬胃腸運動以(yi)研究片劑(ji)受擠壓(ya)后的釋藥(yao)情況。

3.1 黏附(fu)強度

山羊(yang)胃黏膜是(shi)胃黏附(fu)性研究中常(chang)用的(de)黏膜之一。研究(jiu)人員將2 cm×2 cm 的新(xin)鮮山羊胃(wei)黏膜固定(ding)于質(zhì)構(gòu)儀組織(zhi)夾具中，黏膜朝(chao)上；用雙面膠將(jiang)藥片固定(ding)于探(tan)頭下(xia)端。將(jiang)藥片浸入0.1 mol/L 鹽(yan)酸30 s，取出平衡(heng)90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率(lv)下行至藥片接(jie)觸胃黏膜(mo)表面，施加10 g 作(zuo)用力(li)并維持300 s ；之后探(tan)頭以0.5 mm/s 速(su)率上行，記(ji)錄藥(yao)片與胃(wei)黏膜剝離的力(li)- 時間曲(qu)線，曲線(xian)的頂點即(ji)剝離力。結(jié)果(guo)表明，當(dāng)(dang)卡波(bo)姆974P 與(yu)PEO303 之比為75 ∶ 25 時，自制(zhi)阿昔洛韋胃(wei)黏附片與山(shan)羊胃黏膜(mo)的黏附強度(du)大，為(wei)(19.3±4.7) g ；而市售速釋片(pian)(Zovira) 僅為(9.3±0.8)g ；提高處(chu)方中PEO 的用(yong)量會降(jiang)低藥片與胃(wei)黏膜的黏附(fu)力。X 射線(xian)成像結(jié)果顯示(shi)，自制片經(jīng)(jing)兔口(kou)服后，可(ke)在胃(wei)表面黏(nian)附滯留8 h。此外，以(yi)新鮮的豬腸黏(nian)膜為模型，測(ce)得伊曲(qu)康唑- 卡(ka)波姆固體分散(san)微片的黏附力(li)為100 ～ 200 mN。

3.2 模擬胃腸機械(xie)作用后(hou)片劑的滯留(liu)和釋藥(yao)特性

片劑口服后通(tong)常在(zai)胃和小腸的(de)轉(zhuǎn)運時間為2 和(he)4 h。餐后人胃(wei)的機械力約(yue)2.0 N，而空腹時(shi)人小腸的機(ji)械力約1.2 N。為此，將(jiang)釋藥1、2、3、4、6 和8 h 的藥片(pian)從溶出杯中(zhong)取出(chu)，采用直徑13 mm 的(de)柱形探頭(tou)，以2.0 和(he)1.2 N 的作用力(li)分別模(mo)擬人胃和小(xiao)腸的收(shou)縮力(li)以擠壓藥(yao)片，再將該(gai)片放回溶(rong)出杯(bei)中繼續(xù)釋(shi)放試驗。結(jié)果顯(xian)示，鹽(yan)酸四環(huán)(huan)素-PEO-HPMC- 磷(lin)酸氫鈣(gai)- 膠體二氧化(hua)硅- 硬脂(zhi)酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的親水凝(ning)膠骨架片，釋藥(yao)1 ～ 6 h 時探頭(tou)位移逐漸增(zeng)大至(zhi)3.5 mm，但8 h 時(shi)探頭至1.3 mm 即感(gan)應(yīng)不到作(zuo)用力(li)，說明受擠壓(ya)5 次的藥片失去(qu)機械強(qiang)度；且釋藥速率(lv)從6 h 開始加快。同(tong)樣處方(fang)比例(li)，當(dāng)填充(chong)劑為乳糖時，藥(yao)片連(lian)續(xù)受擠(ji)壓3 次就失(shi)去機械強度(du)，從3 h 開始釋(shi)藥加快。兩種藥(yao)片的釋藥均隨(sui)作用力增(zeng)大而加(jia)快。這說(shuo)明水溶性(xing)填充(chong)劑壓制(zhi)的親水凝膠(jiao)骨架片(pian)在體內(nèi)的(de)機械強度較(jiao)不溶性(xing)填充(chong)劑小。

4、展望

質(zhì)構(gòu)儀用于(yu)片劑機械性(xing)能的評價客觀(guan)、靈敏、準(zhǔn)(zhun)確，其形變或力(li)隨時(shi)間和位移的(de)變化曲(qu)線，為片劑的(de)處方研究、工(gong)藝優(yōu)化、釋(shi)放機制探(tan)討和(he)產(chǎn)品(pin)控制等提供了(le)科學(xué)的指導(dǎo)。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀與磁(ci)共振成像(xiang)、冷凍掃描電(dian)鏡(Cryo-SEM)、拉(la)曼光譜、激光共(gong)聚焦顯微鏡(jing)等成像方(fang)式的聯(lián)(lian)用將更有力(li)地闡(chan)述片劑的結(jié)構(gòu)(gou)與療效關(guān)系。質(zhì)(zhi)構(gòu)儀除用于片(pian)劑研究和評(ping)價外，還(hai)廣泛(fan)用于評(ping)價包衣(yi)膜的楊氏(shi)模量，膠囊劑的(de)崩解，乳(ru)劑、乳(ru)膏、凝膠等半(ban)固體制劑的附(fu)著力(li)和內(nèi)(nei)聚力，貼劑的斷(duan)裂與抗張(zhang)強度，熱(re)熔擠(ji)出條狀固體分(fen)散體的脆(cui)性，及模擬牙(ya)齒對咀嚼(jue)片的咬合滑(hua)動。

參考文獻(xian)：質(zhì)構(gòu)儀在(zai)片劑研(yan)究中的應(yīng)(ying)用進展。中國醫(yī)(yi)藥工業(yè)雜志