臨方制劑是指(zhi)針對依據(jù)辨(bian)證治療需要(yao)和藥物性能(neng)所開具(ju)的臨時(shí)調(diào)(diao)配處方，按照(zhao)患者需要(yao)加工(gong)成不同(tong)劑型的制劑(ji)。傳統(tǒng)中藥(yao)臨方外用制劑(ji)包括散劑、軟膏(gao)劑、糊劑、膏藥、水(shui)劑、乳劑及煙熏(xun)劑等(deng)多種劑型(xing)，可用(yong)于治療局部疾(ji)病，如肛(gang)瘺術(shù)后創(chuàng)(chuang)面［1］、糖尿病潰(kui)瘍足［2］、銀屑?。?］、濕(shi)疹［4］等，同時(shí)(shi)，在防治肺科(ke)疾病如(ru)哮喘［5］、過敏(min)性鼻炎［6］等方面(mian)亦有顯著(zhu)效果，此(ci)外，還對關(guān)節(jié)炎(yan)［7-8］、癌痛(tong)［8］等具有顯(xian)著療效。然而(er)，洗劑、黑(hei)膏藥及外(wai)用散劑等傳統(tǒng)(tong)外用制劑存在(zai)載藥(yao)量小(xiao)、生物(wu)利用度低、污染(ran)衣物等缺陷(xian)，且手工制備劑(ji)量不精確、工(gong)藝粗放，無法滿(man)足高質(zhì)量(liang)臨方制(zhi)劑的需求。

凝膠貼(tie)膏劑(ji)又稱巴布劑(ji)，是以(yi)水溶(rong)性高分子材料(liao)為主要基質(zhì)(zhi)，加入(ru)藥物，涂布于(yu)無紡布(bu)上，制成的外(wai)用制劑。目前，在(zai)中藥新(xin)藥開發(fā)中(zhong)，已有多(duo)種外(wai)用中藥劑型如(ru)散劑、油膏、洗劑(ji)、酊劑被成(cheng)功改進(jìn)為凝(ning)膠貼膏劑［1，9］。凝膠(jiao)貼膏(gao)劑可容納(na)中藥(yao)粉末及提取物(wu)，且具有(you)制備(bei)工藝相對(dui)簡單、生產(chǎn)周(zhou)期短等優(yōu)(you)點(diǎn)，有(you)望成(cheng)為中藥臨(lin)方制(zhi)劑的候(hou)選劑型。

本文從(cong)臨方(fang)外用制(zhi)劑的研究現(xiàn)(xian)狀出發(fā)(fa)，探索中(zhong)藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的發(fā)(fa)展方向，總(zong)結(jié)歸納(na)中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑的(de)制劑技術(shù)(shu)現(xiàn)狀、劑型特(te)點(diǎn)、成型關(guān)鍵(jian)影響因(yin)素及影(ying)響規(guī)律，以期(qi)通過對(dui)中藥制劑原料(liao)物理性質(zhì)的系(xi)統(tǒng)性研究，探(tan)尋中藥外(wai)用臨方(fang)制劑的開(kai)發(fā)思路，形成成(cheng)型率高、制(zhi)備簡單、一(yi)次成(cheng)型周期短、具(ju)有普適性(xing)的臨方凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)處方及工(gong)藝，為中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的開(kai)發(fā)提供啟示(shi)。

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1 中藥臨方(fang)外用(yong)制劑(ji)的研究現(xiàn)狀(zhuang)及發(fā)展方向

1.1 中藥(yao)臨方外(wai)用制劑的(de)研究現(xiàn)狀(zhuang)在臨方制劑(ji)的

實(shí)際(ji)應(yīng)用中(zhong)，丸劑(ji)、散劑(ji)、膏劑應(yīng)用最多(duo)，顆粒劑、膠(jiao)囊劑、袋泡(pao)茶［10］、合劑、糖漿劑(ji)［11］、酒劑［12］、外用(yong)貼敷散、外用(yong)膏劑、栓劑等(deng)僅有少量文(wen)獻(xiàn)報(bào)道。從文(wen)獻(xiàn)報(bào)道來(lai)看，臨方外(wai)用制劑研(yan)究所占比(bi)例有限，工藝較(jiao)為簡單(dan)［13-14］。鄧丙戌等［15］報(bào)(bao)道，由于多種(zhong)原因(yin)，多年(nian)來中藥臨方(fang)調(diào)配主要被(bei)應(yīng)用于(yu)內(nèi)服中藥(yao)方面；而(er)對于外用中(zhong)藥，尤其對(dui)于皮膚病(bing)外用中藥的臨(lin)方調(diào)配，遠(yuǎn)(yuan)未受到(dao)重視。實(shí)際上，由(you)于皮膚(fu)病發(fā)于(yu)體表，在(zai)治療中(zhong)外用中藥發(fā)(fa)揮著(zhe)非常重要的(de)作用(yong)，如皮膚病(bing)中的皮疹類型(xing)眾多，并(bing)且在多種因素(su)（包括(kuo)發(fā)病部位(wei)、季節(jié)、性(xing)別、年齡、刺激、過(guo)敏等）的影響(xiang)下，這(zhe)些皮疹在(zai)不斷變化，特(te)別需要(yao)對外用中(zhong)藥進(jìn)行臨(lin)方調(diào)配，以適應(yīng)(ying)臨床中(zhong)不斷變化的(de)情況，從而(er)達(dá)到不斷提高(gao)療效(xiao)的目的。因此(ci)，臨方外(wai)用制劑也應(yīng)受(shou)到重視(shi)。遺憾的是，可能(neng)由于技術(shù)及設(shè)(she)備開發(fā)水平的(de)限制(zhi)，相對(dui)于口服(fu)制劑，臨方外(wai)用制劑的應(yīng)用(yong)較少。

1.2 中藥臨方(fang)外用制(zhi)劑的發(fā)展方向(xiang) ?

臨方外用(yong)制劑與中成藥(yao)外用制(zhi)劑的(de)根本區(qū)別在(zai)于其能滿足患(huan)者個(gè)性(xing)化需求(qiu)，達(dá)到“一(yi)人一方一(yi)劑”的(de)要求。在(zai)具體制(zhi)劑過程中，必須(xu)滿足以下幾個(gè)(ge)要求：①小批(pi)量生(sheng)產(chǎn)，一般為(wei)7 d 或14 d 的處方(fang)用量，遠(yuǎn)低于大(da)生產(chǎn)kg 級用量(liang)；②需要一次(ci)成型，因(yin)每位(wei)患者的處方(fang)藥味不盡相(xiang)同，物(wu)料的理化性質(zhì)(zhi)不一，需操作(zuo)者快速(su)判斷物料的(de)特性，快速正(zheng)確調(diào)(diao)整工藝參(can)數(shù)，一次(ci)成型，沒(mei)有大(da)規(guī)模生產(chǎn)(chan)的試生產(chǎn)環(huán)節(jié)(jie)；③加工周期必(bi)須短，至多1~2 d，否(fou)則延誤用藥時(shí)(shi)間。

基于以(yi)上的(de)要求(qiu)，傳統(tǒng)(tong)臨方外用制劑(ji)劑型無法(fa)滿足(zu)，且存(cun)在一系列問(wen)題，主要(yao)體現(xiàn)(xian)在以下幾個(gè)(ge)方面：①普遍(bian)存在易沾污衣(yi)物、生物利用(yong)度低、載藥量低(di)的缺點(diǎn)，患(huan)者使用的順應(yīng)(ying)性不佳，如糊劑(ji)、油膏等；②存在皮(pi)膚安(an)全性問題(ti)，主要涉及黑(hei)膏藥(yao)、藥油(you)等，以皮膚(fu)系統(tǒng)不(bu)良反應(yīng)為主，表(biao)現(xiàn)為(wei)蕁麻疹(zhen)、藥疹等，甚(shen)至出現(xiàn)呼吸(xi)困難或過敏(min)性休(xiu)克等，也有(you)出現(xiàn)循環(huán)系(xi)統(tǒng)、神(shen)經(jīng)系統(tǒng)、血(xue)液系統(tǒng)及消化(hua)系統(tǒng)等不良(liang)反應(yīng)的報(bào)(bao)道；③部分(fen)劑型工(gong)藝復(fù)雜(za)，加工周期長，如(ru)膏藥的制備(bei)涉及5 個(gè)耗(hao)時(shí)較長的(de)步驟(zhou)，僅去火毒一項(xiàng)(xiang)就需要浸泡(pao)3~7 d，無法(fa)快速應(yīng)對患(huan)者的病情變(bian)化，不(bu)符合臨方制劑(ji)快速響應(yīng)(ying)患者需(xu)求的本(ben)質(zhì)要求。因此(ci)，并非適用于(yu)成藥(yao)的外用(yong)劑型(xing)都適宜開發(fā)(fa)為臨方外用制(zhi)劑。然而，凝(ning)膠貼(tie)膏劑載(zai)藥量大、保濕透(tou)氣性好；皮膚(fu)相容性好，能水(shui)合角質(zhì)層(ceng)，促進(jìn)藥物(wu)透過，提(ti)高生(sheng)物利用度；可(ke)反復(fù)(fu)揭貼，對(dui)衣物污染少，給(gei)藥量(liang)可控。同時(shí)(shi)，凝膠貼膏劑的(de)一次成型性和(he)影響制(zhi)劑質(zhì)量的關(guān)(guan)鍵因素(su)基本清晰，有(you)條件形成通用(yong)處方，通(tong)過簡單的(de)制備工(gong)藝及較(jiao)短的(de)加工周(zhou)期來獲得，可(ke)解決目前中藥(yao)臨方外用制劑(ji)的現(xiàn)存問題(ti)，是中(zhong)藥臨(lin)方外用(yong)制劑的適宜劑(ji)型。

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2 中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑制備的關(guān)(guan)鍵因素

凝膠貼(tie)膏劑分為3 層，即(ji)背襯層、膏體(ti)層和防黏(nian)層。背襯層和防(fang)黏層起載體(ti)和保護(hù)膏體的(de)作用，而膏體(ti)層為(wei)水溶性高分(fen)子骨架結(jié)(jie)構(gòu)，由基質(zhì)(zhi)和藥物組(zu)成，在使用過(guo)程中產(chǎn)生黏性(xing)，與皮膚緊密貼(tie)合，是凝膠貼膏(gao)劑的主要組(zu)成部(bu)分。根據(jù)原料藥(yao)性質(zhì)對(dui)基質(zhì)的配方(fang)、比例(li)進(jìn)行調(diào)(diao)整是通用處方(fang)研究的(de)核心，對(dui)凝膠貼膏(gao)劑基(ji)質(zhì)的成型起(qi)關(guān)鍵(jian)影響。目前(qian)，對中藥臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的研究較少(shao)，可在(zai)現(xiàn)有中藥(yao)凝膠貼(tie)膏劑(ji)的基質(zhì)研究(jiu)上尋找規(guī)律(lv)，以指導(dǎo)中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑通用處(chu)方的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑成型(xing)性的影響(xiang)

臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)輔料組成(cheng)包括基(ji)質(zhì)材料、交(jiao)聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，視(shi)原料(liao)藥的理化(hua)性質(zhì)可增加增(zeng)黏劑(ji)、螯合(he)劑、促透(tou)劑等。通(tong)用處方基質(zhì)的(de)配方、比例(li)選擇(ze)應(yīng)以生(sheng)產(chǎn)的順(shun)利進(jìn)行及制(zhi)劑具有良好(hao)的黏著力、含水(shui)量和機(jī)械(xie)強(qiáng)度為導(dǎo)向(xiang)。此外，為響應(yīng)(ying)臨方(fang)制劑快速成型(xing)的需求(qiu)，交聯(lián)速(su)度應(yīng)比普通凝(ning)膠貼(tie)膏劑更快。

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的基質(zhì)材(cai)料包括聚丙(bing)烯酸鈉、聚乙(yi)烯醇、殼(ke)聚糖、卡波姆等(deng)，其中，聚丙烯(xi)酸鈉(na)是中藥凝膠貼(tie)膏劑的zui常用(yong)基質(zhì)材(cai)料，其操作性(xing)更好，分子結(jié)(jie)構(gòu)為大分(fen)子鏈狀(zhuang)，與小分子(zi)多羥基交聯(lián)劑(ji)結(jié)合形成立(li)體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)，具(ju)有載藥作用，推(tui)薦其作(zuo)為臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑通(tong)用處方的(de)基質(zhì)材料(liao)。以聚丙烯酸鈉(na)作為基(ji)質(zhì)的凝膠貼(tie)膏本質(zhì)上(shang)是交聯(lián)(lian)型凝膠，用(yong)量過多時(shí)，膏(gao)體可能(neng)交聯(lián)(lian)過度，黏性會(hui)顯著降(jiang)低甚至沒(mei)有黏性；若用(yong)量不(bu)足，則(ze)內(nèi)聚力不夠，易(yi)導(dǎo)致(zhi)揭貼后有殘留(liu)。同一種類交(jiao)聯(lián)材(cai)料的不(bu)同型號(hao)也會對基質(zhì)(zhi)成型(xing)造成影響，通(tong)過比較聚丙(bing)烯酸(suan)鈉NP-600、NP-700 和NP-800這(zhe)3 種同(tong)種類不同分(fen)子量(liang)的基質(zhì)材料可(ke)知，羧基含量更(geng)多的NP-800 交聯(lián)(lian)固化速度(du)更快，黏性(xing)更高(gao)［16］，但同時(shí)更容易(yi)導(dǎo)致局部交聯(lián)(lian)過快、交聯(lián)不(bu)均勻，出現(xiàn)結(jié)(jie)團(tuán)現(xiàn)象。由于(yu)臨方凝(ning)膠貼膏劑需(xu)要適用于(yu)更多種(zhong)類、不同(tong)物性原料藥的(de)需求(qiu)，故建(jian)議選(xuan)用固化速度適(shi)中的NP-700 作(zuo)為臨方凝膠貼(tie)膏劑的基(ji)質(zhì)材料。

甘羥鋁、氫氧(yang)化鋁、氯化鋁(lv)等作為(wei)交聯(lián)劑提供(gong)Al3+，與基質(zhì)材料(liao)中的羧基(ji)、羥基發(fā)(fa)生交聯(lián)，形成交(jiao)聯(lián)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑用量(liang)增加，交聯(lián)(lian)作用增強(qiáng)，膏體(ti)內(nèi)聚力和初(chu)黏力均增大，但(dan)交聯(lián)(lian)劑用(yong)量過(guo)多會導(dǎo)致(zhi)交聯(lián)過(guo)度，使內(nèi)聚(ju)力過(guo)大，膏(gao)體黏附性降(jiang)低，甚(shen)至無黏性，而(er)交聯(lián)(lian)劑用量過少則(ze)交聯(lián)(lian)不*，膏體內(nèi)(nei)聚力差，易出現(xiàn)(xian)爛膏［16］。*等［18］對(dui)氯化鋁、甘羥鋁(lv)和氫氧(yang)化鋁3 種(zhong)交聯(lián)(lian)劑進(jìn)行優(yōu)(you)選，在(zai)不添加填充(chong)劑的條件下(xia)，三者的交(jiao)聯(lián)速度依(yi)次降低、強(qiáng)度依(yi)次降低，且氫氧(yang)化鋁(lv)組和氯(lv)化鋁組基質(zhì)(zhi)的均勻性明顯(xian)低于(yu)甘羥鋁(lv)組，表(biao)現(xiàn)出基質(zhì)偶(ou)有結(jié)塊(kuai)，不符合臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的應(yīng)(ying)用需求(qiu)，因此推薦選(xuan)用甘(gan)羥鋁作為交聯(lián)(lian)劑。

鋁離子(zi)具有路易斯（Lewis）酸(suan)的行為特(te)征，易與中(zhong)性（H2O）或陰離子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等(deng)）分子(zi)配位形成絡(luò)合(he)物，絡(luò)(luo)合物越穩(wěn)(wen)定，鋁離子越不(bu)易從絡(luò)(luo)合物中(zhong)解離出(chu)來，凝(ning)膠體系的交聯(lián)(lian)速度越(yue)慢。這說明凝(ning)膠基質(zhì)(zhi)的交(jiao)聯(lián)反應(yīng)不(bu)是勻速完(wan)成的，局部交(jiao)聯(lián)速度(du)過快會導(dǎo)(dao)致膏體(ti)流動性變(bian)差，使(shi)涂布厚度(du)不均勻，甚至(zhi)無法涂布(bu)。這對需(xu)要快速成(cheng)型的臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏(gao)劑而(er)言無疑(yi)是最(zui)大的制劑困難(nan)，實(shí)踐中可以通(tong)過調(diào)(diao)節(jié)體系的pH 值(zhi)起到調(diào)節(jié)交(jiao)聯(lián)的(de)作用。目前，凝膠(jiao)貼膏劑常(chang)用的pH 值(zhi)調(diào)節(jié)劑(ji)有酒石酸(suan)、乳酸(suan)、蘋果(guo)酸和檸檬酸(suan)，對應(yīng)的(de)交聯(lián)(lian)速度由快(kuai)到慢(man)排序依次為(wei)酒石酸>乳酸>蘋(ping)果酸>檸檬(meng)酸［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會(hui)降低凝膠基(ji)質(zhì)的彈(dan)性，彈性(xing)降低程(cheng)度與調(diào)節(jié)(jie)劑化學(xué)結(jié)構(gòu)(gou)中羥(qiang)基與羧基的個(gè)(ge)數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)。在比(bi)值不等的(de)情況下，羥(qiang)基與羧基(ji)個(gè)數(shù)比(bi)越大，凝膠基(ji)質(zhì)彈性下降(jiang)越?。?9］。因此，推(tui)薦羥基與(yu)羧基個(gè)(ge)數(shù)比最大、交聯(lián)(lian)速度最快的(de)酒石酸作為臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的交(jiao)聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以降(jiang)低環(huán)(huan)境的酸(suan)性，加(jia)快交聯(lián)(lian)反應(yīng)速度(du)。針對(dui)這一(yi)問題，除了(le)調(diào)整基(ji)質(zhì)的(de)pH 值，還可加入螯(ao)合劑乙二胺四(si)乙酸（EDTA），通過其與(yu)部分游離的(de)鋁離(li)子螯合來(lai)降低反應(yīng)速率(lv)，使固化時(shí)間與(yu)生產(chǎn)工藝相(xiang)適應(yīng)，從而(er)保證充足的(de)涂布時(shí)間(jian)［20-21］。加入中藥(yao)浸膏后的基質(zhì)(zhi)，其初黏性、持(chi)黏性均弱于(yu)空白基(ji)質(zhì)，故必(bi)要時(shí)需要額外(wai)添加(jia)增黏劑。然(ran)而，不同(tong)種類的增黏劑(ji)其增(zeng)黏效果不同(tong)，如：卡(ka)波姆作增黏(nian)劑的基質(zhì)(zhi)黏性呈(cheng)現(xiàn)隨其用量的(de)增加而先(xian)增加后減小(xiao)的趨(qu)勢［18］；以聚(ju)乙烯吡(bi)咯烷酮（PVP）K30作增(zeng)黏劑的基質(zhì)(zhi)，其用量越大(da)，黏性越大，但用(yong)量過大則(ze)會導(dǎo)致膏體殘(can)留［21］。

2.2 原料(liao)藥對臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成型性(xing)的影響

原料藥的(de)復(fù)雜性是(shi)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑區(qū)別(bie)于普通凝膠(jiao)貼膏劑的特(te)征所(suo)在，也是臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑的主要(yao)制劑難點(diǎn)。這意(yi)味著無基質(zhì)(zhi)處方篩選的預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)在通用(yong)基質(zhì)(zhi)處方的基(ji)礎(chǔ)上(shang)僅能作(zuo)較小調(diào)整，須(xu)快速成型，且一(yi)次成型率(lv)高。所載藥物會(hui)對一次成型(xing)率造成(cheng)巨大(da)影響，其(qi)形式有三，包括(kuo)原生藥粉、浸膏(gao)或兩(liang)者同時(shí)(shi)存在，3 種形式(shi)均可在結(jié)合(he)臨床(chuang)需求的前提下(xia)應(yīng)用于(yu)臨方(fang)凝膠貼膏劑。凝(ning)膠貼膏(gao)劑所載藥物(wu)會對其凝膠(jiao)骨架的(de)完整性造(zao)成較大影響(xiang)，表現(xiàn)為載藥(yao)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的黏彈性(xing)稍遜于空白基(ji)質(zhì)，保(bao)水性也有(you)所降低，儲存中(zhong)易吸水(shui)導(dǎo)致(zhi)黏度降(jiang)低［22］。

原生藥(yao)粉可作為基質(zhì)(zhi)填充劑，其效果(guo)與其他(ta)填充劑無明(ming)顯差異。這(zhe)提示原生藥粉(fen)在實(shí)際運(yùn)用(yong)中具有“藥輔合(he)一”的特(te)性，可作填充(chong)劑，且可(ke)作為藥物(wu)成分與(yu)中藥浸膏形成(cheng)雙儲庫，即在(zai)第一儲庫中藥(yao)浸膏的(de)濃度(du)降低后，中藥(yao)細(xì)粉被(bei)制劑中(zhong)的水分提取出(chu)有效(xiao)部位來不斷(duan)彌補(bǔ)濃(nong)度，從(cong)而延(yan)長藥(yao)物作用時(shí)間(jian)［23］。然而，由于原(yuan)生藥粉(fen)的吸濕性，可能(neng)會導(dǎo)致載有(you)中藥細(xì)(xi)粉的臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑成品(pin)中帶有較多(duo)氣泡，引(yin)起皮(pi)膚黏著(zhe)性和活動(dong)關(guān)節(jié)追隨性(xing)不佳(jia)［24］，這可(ke)能會為臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)實(shí)際應(yīng)(ying)用帶來一(yi)定的困難(nan)。

中藥浸膏成分(fen)復(fù)雜，其理(li)化性質(zhì)(zhi)（如極性(xing)、溶解性、揮(hui)發(fā)性、pH 值等(deng)）存在較大(da)差異［20］，對(dui)最終凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型具有重要(yao)影響。首(shou)先，基(ji)質(zhì)與浸膏(gao)間的合理配(pei)比對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的成型(xing)有重大(da)影響：加入浸(jin)膏量過多時(shí)(shi)，交聯(lián)反(fan)應(yīng)時(shí)間較長(zhang)，基質(zhì)成型較慢(man)，且會(hui)有少量的(de)藥液滲(shen)出膜面(mian)，影響最終產(chǎn)(chan)品的成型［18］。因此(ci)，在保(bao)證制(zhi)劑成(cheng)型的條件下(xia)，為了滿足臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏(gao)劑快速成(cheng)型的(de)需求，其最大載(zai)藥量應(yīng)在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對(dui)密度應(yīng)為(wei)1.2（20 ℃）左右［21，25］，此時(shí)的(de)凝膠貼膏(gao)劑成型性良好(hao)，可分散(san)均勻［26］。在成(cheng)型過程中(zhong)，浸膏稠度過(guo)大可能會(hui)導(dǎo)致(zhi)分散困(kun)難、結(jié)團(tuán)(tuan)等影響膏體(ti)含量均勻(yun)性的制劑(ji)難題，可通過適(shi)當(dāng)加入液體石(shi)蠟或提高(gao)甘油含(han)量，從(cong)而降低(di)涂布黏(nian)稠度，保障膏(gao)體的(de)均勻性和延(yan)展性［27］。

由于凝(ning)膠貼膏劑(ji)的成型過(guo)程是(shi)一個(gè)持(chi)續(xù)的化學(xué)反(fan)應(yīng)過程，中藥(yao)浸膏的(de)化學(xué)性質(zhì)對最(zui)終成型的(de)影響甚至超(chao)過載(zai)藥量、相對(dui)密度、稠(chou)度等物(wu)理性(xing)質(zhì)。在儲存過程(cheng)中，載有(you)中藥浸膏的(de)凝膠貼(tie)膏劑會出現(xiàn)(xian)因內(nèi)聚力(li)減小或膏(gao)體黏性(xing)變大而難以(yi)揭開(kai)防黏層等問題(ti)，這可能要(yao)歸因于(yu)中藥浸膏(gao)與空(kong)白基質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯合(he)劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生(sheng)了反應(yīng)(ying)［20］。由于凝膠骨架(jia)材料只有在酸(suan)性環(huán)境下才(cai)會發(fā)生交聯(lián)反(fan)應(yīng)［19］，故而(er)制備凝膠(jiao)貼膏劑時(shí)(shi)會添(tian)加一(yi)定量的酒(jiu)石酸等調(diào)節(jié)(jie)劑以降(jiang)低環(huán)境(jing)的pH 值。當(dāng)(dang)原料藥含酸性(xing)成分時(shí)，可減少(shao)酒石酸等的添(tian)加量，從而(er)有利(li)于凝膠貼膏(gao)劑成(cheng)型。但過酸(suan)的中藥如酸棗(zao)仁、五味子等(deng)，會導(dǎo)致體(ti)系pH 值偏低，基(ji)質(zhì)交聯(lián)(lian)固化速度(du)過快，進(jìn)而(er)出現(xiàn)局部交(jiao)聯(lián)不均勻的(de)現(xiàn)象，影響(xiang)凝膠貼(tie)膏劑的剝(bo)離強(qiáng)度［19］。因(yin)此，處(chu)方中含有此類(lei)過酸原料(liao)藥的臨(lin)方凝(ning)膠貼膏(gao)劑應(yīng)視情況(kuang)調(diào)整干燥熟化(hua)溫度，適當(dāng)(dang)延長(zhang)熟化時(shí)間(jian)［28-29］，以滿足臨(lin)方制劑快(kuai)速成型(xing)的要(yao)求。亦可通(tong)過添加螯(ao)合劑(ji)，與交聯(lián)劑中部(bu)分游離(li)的鋁離子螯合(he)，從而降低反(fan)應(yīng)速率，較(jiao)好解決此類(lei)酸性(xing)中藥原料(liao)藥的(de)問題。

當(dāng)處方中(zhong)有人參、三七(qi)等富含皂苷類(lei)成分的中藥(yao)原料(liao)藥時(shí)，不同入(ru)藥形式對(dui)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的成型(xing)性具有不(bu)同的影響(xiang)。當(dāng)以原生藥(yao)粉入藥時(shí)，因(yin)其吸濕(shi)性、比表面(mian)積大，易(yi)造成膏(gao)體的含水量波(bo)動和(he)pH 值變化(hua)，從而影響(xiang)膏體黏性［30］；以浸(jin)膏入藥時(shí)(shi)，皂苷類成(cheng)分溶于水后(hou)會形成肥皂(zao)泡沫狀，使(shi)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)基質(zhì)蓬(peng)松而多泡，不(bu)利于(yu)涂布或影(ying)響制劑(ji)的外觀。同時(shí)，皂(zao)苷類成(cheng)分在高溫(wen)下不穩(wěn)定，會對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的成型造成一(yi)定的困難［25］。針對(dui)這種情況(kuang)，目前有效(xiao)的解決辦(ban)法是加入適量(liang)氮酮或表面(mian)活性劑，起到消(xiao)泡作用(yong)［31］。

當(dāng)處方(fang)中有富含(han)脂肪油的中藥(yao)原料藥時(shí)，由(you)于凝(ning)膠貼膏劑基質(zhì)(zhi)的水(shui)溶性(xing)較強(qiáng)，在長期(qi)保存過(guo)程中會因(yin)油脂和膏(gao)體互(hu)溶性差而(er)溢出藥液(ye)。根據(jù)目前凝(ning)膠貼膏劑的(de)基質(zhì)研究(jiu)，尚無(wu)通過改變(bian)基質(zhì)處方來(lai)改善(shan)這一現(xiàn)象的解(jie)決方(fang)案，或(huo)可選用(yong)由液(ye)體石蠟與聚乙(yi)烯或脂肪油與(yu)膠體硅或鋁皂(zao)、鋅皂(zao)等構(gòu)(gou)成的油(you)性凝膠基質(zhì)作(zuo)為基質(zhì)材料(liao)［32］。

2.3 中間體物性參(can)數(shù)對(dui)臨方凝(ning)膠貼膏劑成(cheng)型性的(de)影響

凝膠(jiao)貼膏劑的交(jiao)聯(lián)機(jī)制(zhi)包括交聯(lián)過(guo)程中金屬離子(zi)與凝膠(jiao)骨架所形成(cheng)絡(luò)合物的穩(wěn)定(ding)性、解離速(su)度、交聯(lián)(lian)速度、交聯(lián)(lian)程度及各類成(cheng)分在交聯(lián)過(guo)程中所表現(xiàn)的(de)行為特(te)點(diǎn)。簡單依靠《藥(yao)典》中所規(guī)定(ding)的包括含膏(gao)量、賦形性、黏附(fu)力、含(han)量均勻度在(zai)內(nèi)的檢測項(xiàng)(xiang)目，無法(fa)及時(shí)(shi)調(diào)整(zheng)凝膠貼膏劑(ji)的制備處方及(ji)工藝，因此，可(ke)以引入新的物(wu)性評(ping)價(jià)方法，通過評(ping)價(jià)臨方凝膠貼(tie)膏劑涂(tu)布前(qian)膏體的物(wu)理性質(zhì)，從而對(dui)處方及工(gong)藝做(zuo)出合理(li)的調(diào)整。

黏彈性(xing)是高分子材(cai)料的重要(yao)特征(zheng)，凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)作(zuo)為一種(zhong)高分子(zi)材料，其黏彈性(xing)可通(tong)過流變學(xué)(xue)測試(shi)快速評(ping)價(jià)。流變(bian)學(xué)測試可迅速(su)和精確地反映(ying)凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)的(de)內(nèi)部(bu)行為，通過(guo)振幅掃描測試(shi)，評估基質(zhì)的線(xian)性黏彈(dan)區(qū)（LVE），并可引(yin)入儲存模量G′、損(sun)耗模量G″、復(fù)模量(liang)G*和阻尼(ni)因子tanδ 等流變學(xué)(xue)指標(biāo)對臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑中間體(ti)進(jìn)行評(ping)價(jià)。G′、G″分(fen)別表現(xiàn)凝膠貼(tie)膏劑的彈性和(he)黏性，G*表現(xiàn)其整(zheng)體黏彈性，并(bing)指示凝膠(jiao)強(qiáng)度及其聚(ju)合物分(fen)子的(de)糾纏(chan)密度［33］，阻尼因子(zi)tanδ 則可指示是否(fou)交聯(lián)及凝(ning)膠貼膏(gao)劑的柔軟程度(du)［19，33］。各流變參數(shù)測(ce)試方法簡便(bian)快速(su)，且能根(gen)據(jù)參數(shù)(shu)快速調(diào)整處(chu)方及工藝，有(you)利于臨方凝膠(jiao)貼膏劑的快(kuai)速制備。此(ci)外，食品工(gong)程中常用質(zhì)(zhi)構(gòu)儀(yi)對高分子(zi)材料進(jìn)行評(ping)價(jià)，評價(jià)所得的(de)質(zhì)構(gòu)(gou)特性屬(shu)于機(jī)械和流(liu)變學(xué)(xue)的物理性質(zhì)(zhi)，對臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑的物性(xing)評價(jià)有(you)一定指導(dǎo)(dao)意義(yi)，可借鑒的質(zhì)(zhi)構(gòu)參數(shù)包(bao)括硬度、黏附(fu)性、彈性(xing)、內(nèi)聚性(xing)等。

2.4 工藝對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)成型(xing)性的(de)影響

凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的制備工藝(yi)包括前處理(li)、混合、涂布、靜置(zhi)熟化，每(mei)一步都(dou)可影響成品的(de)最終效(xiao)果。為保證臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的穩(wěn)(wen)定性，除(chu)應(yīng)確定臨方凝(ning)膠貼膏劑的通(tong)用處(chu)方，還應(yīng)(ying)設(shè)立標(biāo)(biao)準(zhǔn)化的制備(bei)工藝。

物料添加順(shun)序和禁忌(ji)會影響膏體的(de)固化成(cheng)型。制備中(zhong)，應(yīng)分別混合(he)均勻水相、油(you)相，視藥(yao)物的相(xiang)容性將其混入(ru)水相或油(you)相，再將(jiang)水相倒入(ru)油相，充分?jǐn)嚢?ban)均勻，趁(chen)熱均勻(yun)涂布。適宜的物(wu)料添加順(shun)序利于(yu)膏體的攪拌(ban)和涂布，無(wu)拉絲(si)、氣泡少則制(zhi)得的凝膠(jiao)貼膏表(biao)面平整光(guang)滑、富有彈性(xing)、黏性適中［31］?；?hun)合順(shun)序的禁(jin)忌包括(kuo)：不能(neng)直接混合基(ji)質(zhì)材料與(yu)水，這一(yi)行為將導(dǎo)致(zhi)形成團(tuán)(tuan)塊，基質(zhì)材(cai)料外出(chu)形成一層致密(mi)的膜(mo)，使基質(zhì)混合(he)失??；甘(gan)油與(yu)水不能同時(shí)(shi)加入，否則將(jiang)導(dǎo)致不(bu)溶團(tuán)(tuan)塊的產(chǎn)生(sheng)［20］。由于(yu)基質(zhì)黏性(xing)大，基(ji)質(zhì)混合后(hou)極易產(chǎn)生氣泡(pao)等現(xiàn)象。制(zhi)備過程中需(xu)控制適(shi)宜的攪拌速度(du)、攪拌時(shí)(shi)間，并保(bao)持同一攪(jiao)拌方(fang)向，以降低膏(gao)體產(chǎn)生氣(qi)泡的概(gai)率。攪拌速(su)度過快易(yi)產(chǎn)生大(da)氣泡，使成品(pin)外觀(guan)均一性不佳(jia)，剪切力(li)過大易造成(cheng)高分子(zi)鏈斷裂，使機(jī)械(xie)強(qiáng)度不足(zu)，膏體附著力不(bu)足［34］；而(er)攪拌速度(du)過慢則(ze)凝膠(jiao)貼膏劑不(bu)易混合均勻［30，35］。綜(zong)合各文獻(xiàn)描(miao)述來看(kan)，目前(qian)實(shí)驗(yàn)室等(deng)小規(guī)模制備臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)時(shí)，可將攪拌(ban)速度控(kong)制在30~60 r/min，并根據(jù)藥(yao)量和藥物性(xing)質(zhì)，在此范圍(wei)內(nèi)做出調(diào)整(zheng)［35］。攪拌溫度(du)對膏(gao)劑質(zhì)量(liang)也有一定的影(ying)響，溫度高，膏(gao)體形變較快(kuai)，易于混合(he)，能使(shi)膏體(ti)中各組分均勻(yun)分布，易于(yu)涂布，溫度(du)太高又會(hui)使膏體黏性下(xia)降，故(gu)攪拌溫度(du)應(yīng)控制在<60 ℃，以50 ℃為(wei)宜［25］。

即使是同(tong)一藥物處方(fang)，不同批次間(jian)的涂布時(shí)間(jian)、晾干時(shí)長、蓋膜(mo)時(shí)間等參數(shù)的(de)不同，都會導(dǎo)致(zhi)凝膠貼膏劑中(zhong)的水分(fen)流失(shi)有差異［20］，因(yin)此制備臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑時(shí)，要(yao)確保(bao)涂布(bu)的各(ge)參數(shù)一致。靜(jing)置過程中，將(jiang)背襯層朝上可(ke)以縮短干燥(zao)時(shí)間，并需(xu)要根據(jù)(ju)藥物處方中(zhong)各成(cheng)分的物化(hua)性質(zhì)調(diào)(diao)整適宜的熟(shu)化溫(wen)度和濕(shi)度。推薦(jian)在25 ℃左(zuo)右溫(wen)度較低的環(huán)境(jing)下靜(jing)置熟(shu)化，這(zhe)樣得到(dao)的膏體柔軟、初(chu)黏力(li)較好，膏面較(jiao)光滑，且使(shi)用后無(wu)殘留或(huo)殘留較(jiao)少［34］，過高的(de)熟化溫度可導(dǎo)(dao)致失水過(guo)多，出現(xiàn)皮(pi)膚追隨(sui)性差、初黏力和(he)持黏(nian)力降低的現(xiàn)象(xiang)。不同相對(dui)濕度(du)的比較研究發(fā)(fa)現(xiàn)，低濕環(huán)境的(de)靜置(zhi)時(shí)間更短，但(dan)會導(dǎo)致膏體(ti)邊緣(yuan)與中間干(gan)燥程度不(bu)一致的現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)(huan)境靜置(zhi)則膏體難以成(cheng)型，易(yi)出現(xiàn)膏面爛面(mian)、蓋襯與膏體難(nan)以分離(li)的現(xiàn)象［34］。加(jia)水混合(he)時(shí)易產(chǎn)生團(tuán)塊(kuai)，針對這一技(ji)術(shù)困(kun)難，李慧敏等(deng)［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放置幾小時(shí)(shi)后再進(jìn)行攪(jiao)拌可以混(hun)合均勻。目(mu)前，當(dāng)(dang)其他步驟(zhou)出現(xiàn)不溶團(tuán)塊(kuai)時(shí)，仍沒有較(jiao)好的補(bǔ)(bu)救措施，需(xu)要重(zhong)新制備?？v切凝(ning)膠貼(tie)膏劑時(shí)如果(guo)出現(xiàn)溢膏現(xiàn)象(xiang)，導(dǎo)致(zhi)藥膏邊緣(yuan)呈鋸齒狀(zhuang)，其原因可能是(shi)膏體(ti)沒有(you)剛性或黏稠(chou)度高。此問題可(ke)通過調(diào)整(zheng)基質(zhì)處方或成(cheng)型凝(ning)膠貼膏劑切割(ge)的刀具設(shè)計(jì)(ji)來解決(jue)［30］。

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3 小結(jié)與展望(wang)

中藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)多以原生藥粉(fen)、浸膏入藥(yao)，制劑原料(liao)的理化(hua)性質(zhì)及混(hun)合均勻度是(shi)決定其(qi)成型工(gong)藝成功的兩大(da)關(guān)鍵因素(su)。面對各(ge)種不同臨床用(yong)途的中藥(yao)處方，需(xu)要根據(jù)藥(yao)物的(de)物性(xing)特點(diǎn)(dian)結(jié)合制(zhi)劑基質(zhì)性(xing)質(zhì)設(shè)計(jì)系列(lie)通用基質(zhì)處方(fang)，以方便質(zhì)(zhi)量控制和個(gè)(ge)性化給藥。因此(ci)，在建(jian)立原料藥(yao)和輔料的物(wu)性參數(shù)(shu)數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)(chu)上，應(yīng)探討“原料(liao)理化性質(zhì)(zhi)-成型工藝-制(zhi)劑質(zhì)量”三(san)者之間(jian)的相關(guān)(guan)性，根(gen)據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫信息(xi)調(diào)整輔料及(ji)工藝參數(shù)，實(shí)(shi)現(xiàn)無(wu)需預(yù)(yu)實(shí)驗(yàn)、快速成(cheng)型且具有(you)高載(zai)藥量的目標(biāo)。

臨方制(zhi)劑意味著(zhe)方多量少，手(shou)工制備和大(da)型機(jī)械制備都(dou)無法*契(qi)合其(qi)需求。目前標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生(sheng)產(chǎn)設(shè)備自動(dong)化程度(du)低，故需(xu)要開(kai)發(fā)小型自動化(hua)生產(chǎn)設(shè)備，但具(ju)體問題體現(xiàn)(xian)在藥膜涂層(ceng)存在氣泡(pao)、藥膏涂布(bu)不均勻(yun)、縱切時(shí)膏體溢(yi)出、藥膏邊(bian)緣呈鋸齒形等(deng)［36］。缺乏規(guī)格合適(shi)的標(biāo)(biao)準(zhǔn)化生產(chǎn)設(shè)備(bei)將大大制(zhi)約臨方外用制(zhi)劑的(de)發(fā)展，故可(ke)將自主研(yan)發(fā)核(he)心設(shè)備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)(xian)有大(da)型設(shè)(she)備雙線(xian)并進(jìn)，實(shí)現(xiàn)小規(guī)(gui)模的機(jī)械化(hua)生產(chǎn)，從(cong)而提高制備效(xiao)率，保證(zheng)質(zhì)量穩(wěn)定。

凝膠貼(tie)膏劑作為(wei)半固體制劑，其(qi)含水(shui)量高，加載藥(yao)物后容易發(fā)(fa)生霉變，添加(jia)適量的抑菌(jun)劑、制劑(ji)環(huán)境滿足D 級(ji)潔凈(jing)要求等手段(duan)可保證大部(bu)分臨方外用(yong)制劑的用藥(yao)安全需求。目前(qian)，臨方制(zhi)劑都缺乏相應(yīng)(ying)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范和質(zhì)量標(biāo)(biao)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)參考現(xiàn)(xian)行中成藥制劑(ji)的生產(chǎn)(chan)規(guī)范(fan)，結(jié)合臨方制劑(ji)的特(te)點(diǎn)，建(jian)立中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范。

總之(zhi)，凝膠(jiao)貼膏劑作(zuo)為一種新(xin)型制劑，具有(you)載藥量高、使用(yong)方便、藥效(xiao)持久(jiu)等優(yōu)點(diǎn)，符合(he)中醫(yī)藥臨床診(zhen)療需求。目前(qian)，中藥臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的開發(fā)還(hai)處于初級階段(duan)，開發(fā)時(shí)應(yīng)(ying)注重(zhong)對原料藥(yao)理化性質(zhì)、工藝(yi)參數(shù)的(de)系統(tǒng)研(yan)究與分析(xi)，選擇適宜的輔(fu)料種類和(he)規(guī)格，確定普適(shi)性處方及工(gong)藝，研發(fā)小型(xing)自動化(hua)設(shè)備。在提升凝(ning)膠貼膏劑的(de)制備工藝(yi)與質(zhì)量(liang)的同(tong)時(shí)，進(jìn)一步擴(kuò)(kuo)大該制劑的(de)臨床應(yīng)用領(lǐng)域(yu)，助力臨方(fang)制劑(ji)技術(shù)發(fā)(fa)展。

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資料來源：項(xiàng)金曦，朱森發(fā)(fa)，林曉，張磊(lei)，洪燕龍(long)，沈嵐。中藥臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑的研(yan)究現(xiàn)狀(zhuang)及展望。上(shang)海中醫(yī)(yi)藥大(da)學(xué)學(xué)報(bào)。2022年。

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