臨方制劑是(shi)指針對(dui)依據(jù)辨證(zheng)治療需要和藥(yao)物性能所開(kai)具的臨時(shi)調(diào)配處方，按(an)照患者需要加(jia)工成不同(tong)劑型(xing)的制劑。傳統(tǒng)(tong)中藥(yao)臨方外(wai)用制劑包括散(san)劑、軟膏劑、糊(hu)劑、膏藥(yao)、水劑、乳劑及煙(yan)熏劑等多種劑(ji)型，可(ke)用于(yu)治療局(ju)部疾病，如(ru)肛瘺(lou)術(shù)后創(chuàng)面(mian)［1］、糖尿病潰瘍足(zu)［2］、銀屑?。?］、濕疹(zhen)［4］等，同時，在(zai)防治肺(fei)科疾病如哮喘(chuan)［5］、過敏性(xing)鼻炎［6］等方面亦(yi)有顯著效果，此(ci)外，還對關(guān)節(jié)(jie)炎［7-8］、癌痛［8］等(deng)具有(you)顯著療(liao)效。然而(er)，洗劑、黑膏(gao)藥及外用散(san)劑等傳統(tǒng)(tong)外用(yong)制劑存(cun)在載(zai)藥量小、生物(wu)利用度低、污(wu)染衣物等缺陷(xian)，且手工制(zhi)備劑量不精(jing)確、工藝(yi)粗放(fang)，無法滿足高(gao)質(zhì)量臨方(fang)制劑的需求。

凝膠貼(tie)膏劑又(you)稱巴(ba)布劑，是以水溶(rong)性高分子(zi)材料為主要基(ji)質(zhì)，加入藥物，涂(tu)布于無紡(fang)布上，制成(cheng)的外用制(zhi)劑。目前(qian)，在中藥新藥(yao)開發(fā)中，已有多(duo)種外用中藥劑(ji)型如散(san)劑、油膏、洗(xi)劑、酊劑(ji)被成(cheng)功改進為凝(ning)膠貼膏劑(ji)［1，9］。凝膠貼膏(gao)劑可容納中(zhong)藥粉末(mo)及提取物，且(qie)具有制備工藝(yi)相對(dui)簡單、生產(chǎn)(chan)周期短等優(yōu)(you)點，有望成(cheng)為中(zhong)藥臨(lin)方制劑的候選(xuan)劑型。

本文(wen)從臨方外用制(zhi)劑的研究現(xiàn)狀(zhuang)出發(fā)，探(tan)索中藥(yao)臨方凝膠(jiao)貼膏劑的發(fā)展(zhan)方向，總(zong)結(jié)歸納中藥(yao)臨方凝膠貼(tie)膏劑的制劑技(ji)術(shù)現(xiàn)狀、劑(ji)型特點、成型(xing)關(guān)鍵影(ying)響因素(su)及影響規(guī)律(lv)，以期通過(guo)對中(zhong)藥制劑原料物(wu)理性(xing)質(zhì)的(de)系統(tǒng)性研究，探(tan)尋中藥外(wai)用臨方制劑的(de)開發(fā)思路，形成(cheng)成型率(lv)高、制備(bei)簡單、一(yi)次成型周(zhou)期短(duan)、具有普(pu)適性的臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)基質(zhì)處方及(ji)工藝(yi)，為中(zhong)藥臨方凝(ning)膠貼膏劑的(de)開發(fā)(fa)提供(gong)啟示。

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1 中藥臨方外(wai)用制劑的研究(jiu)現(xiàn)狀及發(fā)展(zhan)方向

1.1 中藥臨方外用(yong)制劑的(de)研究(jiu)現(xiàn)狀在臨(lin)方制劑(ji)的

實際應用中(zhong)，丸劑、散劑(ji)、膏劑應用(yong)最多，顆(ke)粒劑(ji)、膠囊劑、袋泡茶(cha)［10］、合劑、糖漿劑［11］、酒(jiu)劑［12］、外(wai)用貼敷(fu)散、外用膏劑(ji)、栓劑(ji)等僅有少量(liang)文獻報(bao)道。從文獻報道(dao)來看，臨方外用(yong)制劑研(yan)究所占(zhan)比例有(you)限，工藝較為(wei)簡單(dan)［13-14］。鄧丙(bing)戌等［15］報(bao)道，由(you)于多(duo)種原因，多年(nian)來中藥臨(lin)方調(diào)配主要(yao)被應(ying)用于內(nèi)服(fu)中藥方面；而(er)對于(yu)外用中藥，尤其(qi)對于皮(pi)膚病外用中(zhong)藥的臨(lin)方調(diào)配，遠未(wei)受到重(zhong)視。實(shi)際上，由于(yu)皮膚病(bing)發(fā)于(yu)體表(biao)，在治療中外(wai)用中(zhong)藥發(fā)揮著(zhe)非常重要(yao)的作用，如皮膚(fu)病中的皮疹類(lei)型眾多，并(bing)且在多種因(yin)素（包括發(fā)病部(bu)位、季(ji)節(jié)、性(xing)別、年(nian)齡、刺(ci)激、過敏等）的影(ying)響下，這些皮疹(zhen)在不斷變化(hua)，特別需要對(dui)外用中藥(yao)進行(xing)臨方調(diào)配，以適(shi)應臨床中(zhong)不斷變化的情(qing)況，從而達到不(bu)斷提高(gao)療效的目的(de)。因此(ci)，臨方外用制(zhi)劑也應受到重(zhong)視。遺憾的是(shi)，可能由于技術(shù)(shu)及設備開發(fā)水(shui)平的限制，相(xiang)對于口服(fu)制劑，臨方外用(yong)制劑的應用(yong)較少。

1.2 中藥臨方(fang)外用制劑(ji)的發(fā)展(zhan)方向 ?

臨方外用制劑(ji)與中成藥外用(yong)制劑(ji)的根本(ben)區(qū)別在于(yu)其能滿足患(huan)者個性化(hua)需求，達到(dao)“一人一方一(yi)劑”的要求。在具(ju)體制劑(ji)過程中，必須(xu)滿足以下幾個(ge)要求：①小批(pi)量生產(chǎn)，一般為(wei)7 d 或14 d 的(de)處方用量，遠(yuan)低于大生(sheng)產(chǎn)kg 級用量；②需(xu)要一(yi)次成(cheng)型，因每位(wei)患者的處方藥(yao)味不盡相同，物(wu)料的理化性質(zhì)(zhi)不一，需操作者(zhe)快速判(pan)斷物料的特性(xing)，快速(su)正確(que)調(diào)整工(gong)藝參數(shù)，一次成(cheng)型，沒有大(da)規(guī)模生產(chǎn)(chan)的試生產(chǎn)(chan)環(huán)節(jié)；③加工周(zhou)期必須短，至多(duo)1~2 d，否則延誤用藥(yao)時間。

基于以上(shang)的要求，傳統(tǒng)臨(lin)方外用制劑(ji)劑型(xing)無法滿足，且(qie)存在(zai)一系列問題(ti)，主要體現(xiàn)(xian)在以下幾個方(fang)面：①普遍存在易(yi)沾污衣物、生(sheng)物利用度低(di)、載藥量低的(de)缺點，患者使(shi)用的順(shun)應性不佳，如糊(hu)劑、油膏(gao)等；②存在皮膚(fu)安全(quan)性問(wen)題，主要涉及(ji)黑膏藥、藥油等(deng)，以皮膚系統(tǒng)(tong)不良反應(ying)為主，表(biao)現(xiàn)為蕁(xun)麻疹(zhen)、藥疹等，甚(shen)至出現(xiàn)呼吸(xi)困難(nan)或過敏性休克(ke)等，也有出現(xiàn)(xian)循環(huán)系(xi)統(tǒng)、神經(jīng)(jing)系統(tǒng)(tong)、血液系統(tǒng)(tong)及消化系統(tǒng)(tong)等不(bu)良反應的(de)報道(dao)；③部分劑(ji)型工藝復雜(za)，加工周期(qi)長，如膏藥的制(zhi)備涉及(ji)5 個耗時(shi)較長的(de)步驟，僅去(qu)火毒一(yi)項就需要(yao)浸泡(pao)3~7 d，無法快速(su)應對患者的病(bing)情變(bian)化，不(bu)符合臨方制(zhi)劑快速響(xiang)應患者需(xu)求的本(ben)質(zhì)要求。因此，并(bing)非適用(yong)于成(cheng)藥的(de)外用劑型都適(shi)宜開發(fā)為臨方(fang)外用(yong)制劑。然而，凝(ning)膠貼膏劑載藥(yao)量大、保濕(shi)透氣性好；皮(pi)膚相容性(xing)好，能水合角質(zhì)(zhi)層，促進藥物(wu)透過(guo)，提高(gao)生物利用(yong)度；可反(fan)復揭貼，對(dui)衣物污染(ran)少，給藥量(liang)可控。同時(shi)，凝膠貼膏劑的(de)一次成型(xing)性和影響制(zhi)劑質(zhì)量的(de)關(guān)鍵(jian)因素基本清晰(xi)，有條件(jian)形成通(tong)用處方，通(tong)過簡單的(de)制備工藝及(ji)較短的(de)加工(gong)周期來獲得(de)，可解(jie)決目前(qian)中藥臨(lin)方外用(yong)制劑的現(xiàn)(xian)存問題，是(shi)中藥(yao)臨方外用制(zhi)劑的適(shi)宜劑型。

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2 中藥臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)制備的關(guān)鍵(jian)因素

凝膠貼膏(gao)劑分為(wei)3 層，即背(bei)襯層、膏體層和(he)防黏層。背襯(chen)層和(he)防黏層起載(zai)體和保護膏(gao)體的作(zuo)用，而膏(gao)體層為水溶性(xing)高分子骨架結(jié)(jie)構(gòu)，由基質(zhì)和(he)藥物組成，在使(shi)用過程中(zhong)產(chǎn)生黏性，與皮(pi)膚緊密貼(tie)合，是凝膠貼(tie)膏劑的主要組(zu)成部分。根據(jù)原(yuan)料藥性質(zhì)對(dui)基質(zhì)的配(pei)方、比例進行調(diào)(diao)整是通用處(chu)方研(yan)究的核心，對凝(ning)膠貼膏(gao)劑基質(zhì)的成型(xing)起關(guān)鍵(jian)影響。目(mu)前，對中藥臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)的研究較少，可(ke)在現(xiàn)有中藥(yao)凝膠(jiao)貼膏劑的基(ji)質(zhì)研究(jiu)上尋(xun)找規(guī)(gui)律，以(yi)指導中藥臨(lin)方凝(ning)膠貼膏劑(ji)通用處方(fang)的研究(jiu)。

2.1 基質(zhì)對臨方(fang)凝膠貼膏劑(ji)成型性(xing)的影響

臨方凝膠貼(tie)膏劑的輔料組(zu)成包(bao)括基質(zhì)材料(liao)、交聯(lián)劑、交聯(lián)(lian)調(diào)節(jié)劑，視原料(liao)藥的理化性(xing)質(zhì)可增加增(zeng)黏劑、螯合劑(ji)、促透劑等。通用(yong)處方基(ji)質(zhì)的(de)配方、比例(li)選擇應以生(sheng)產(chǎn)的順利(li)進行及制劑具(ju)有良好的黏著(zhe)力、含水(shui)量和機械強度(du)為導向(xiang)。此外，為(wei)響應臨方制劑(ji)快速成型的(de)需求，交聯(lián)速(su)度應比普(pu)通凝膠貼(tie)膏劑更快。

凝膠貼膏劑的(de)基質(zhì)材料包括(kuo)聚丙烯酸鈉(na)、聚乙烯醇(chun)、殼聚(ju)糖、卡波(bo)姆等，其中(zhong)，聚丙烯酸(suan)鈉是(shi)中藥凝膠(jiao)貼膏劑的zui常用(yong)基質(zhì)材料，其(qi)操作性更好，分(fen)子結(jié)構(gòu)(gou)為大分子鏈狀(zhuang)，與小分(fen)子多(duo)羥基交聯(lián)劑結(jié)(jie)合形(xing)成立(li)體網(wǎng)狀(zhuang)結(jié)構(gòu)，具有(you)載藥作用(yong)，推薦其作(zuo)為臨方凝膠貼(tie)膏劑通用處(chu)方的基質(zhì)材(cai)料。以聚丙烯酸(suan)鈉作為基質(zhì)的(de)凝膠(jiao)貼膏本質(zhì)上是(shi)交聯(lián)型凝(ning)膠，用量過(guo)多時，膏(gao)體可能交聯(lián)過(guo)度，黏性(xing)會顯(xian)著降低甚(shen)至沒(mei)有黏性；若(ruo)用量不足，則(ze)內(nèi)聚力不(bu)夠，易導致揭貼(tie)后有殘留。同(tong)一種類交聯(lián)材(cai)料的不同型號(hao)也會對基質(zhì)(zhi)成型(xing)造成影響，通(tong)過比較(jiao)聚丙烯(xi)酸鈉NP-600、NP-700 和NP-800這3 種(zhong)同種(zhong)類不(bu)同分子量的(de)基質(zhì)材料(liao)可知，羧基含量(liang)更多的NP-800 交(jiao)聯(lián)固化速度更(geng)快，黏性更高(gao)［16］，但同時更(geng)容易導致(zhi)局部交聯(lián)過快(kuai)、交聯(lián)不(bu)均勻，出(chu)現(xiàn)結(jié)團現(xiàn)象(xiang)。由于(yu)臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)需要適(shi)用于更(geng)多種(zhong)類、不同物(wu)性原料(liao)藥的需求，故建(jian)議選用(yong)固化速度(du)適中的(de)NP-700 作為(wei)臨方凝膠貼膏(gao)劑的(de)基質(zhì)材料(liao)。

甘羥鋁(lv)、氫氧化鋁、氯(lv)化鋁(lv)等作為交聯(lián)劑(ji)提供Al3+，與基質(zhì)(zhi)材料(liao)中的羧基(ji)、羥基發(fā)(fa)生交聯(lián)，形成交(jiao)聯(lián)型基質(zhì)［17］。隨(sui)著交聯(lián)劑用量(liang)增加(jia)，交聯(lián)作(zuo)用增強，膏體(ti)內(nèi)聚(ju)力和初黏力均(jun)增大(da)，但交聯(lián)劑用(yong)量過多(duo)會導致交聯(lián)(lian)過度，使內(nèi)聚力(li)過大，膏體(ti)黏附性(xing)降低(di)，甚至無黏性，而(er)交聯(lián)劑用(yong)量過少則(ze)交聯(lián)不*，膏(gao)體內(nèi)(nei)聚力差，易(yi)出現(xiàn)爛膏［16］。*等［18］對(dui)氯化鋁、甘(gan)羥鋁(lv)和氫氧(yang)化鋁(lv)3 種交(jiao)聯(lián)劑進行優(yōu)選(xuan)，在不添(tian)加填充(chong)劑的條件下(xia)，三者的交聯(lián)速(su)度依次降低(di)、強度依(yi)次降低，且(qie)氫氧化鋁(lv)組和氯(lv)化鋁組基質(zhì)(zhi)的均勻(yun)性明顯低于(yu)甘羥鋁組，表現(xiàn)(xian)出基質(zhì)偶有(you)結(jié)塊(kuai)，不符合(he)臨方凝膠貼膏(gao)劑的(de)應用需求(qiu)，因此推薦選(xuan)用甘羥鋁作(zuo)為交(jiao)聯(lián)劑。

鋁離子具有(you)路易(yi)斯（Lewis）酸的(de)行為(wei)特征，易與中(zhong)性（H2O）或陰離(li)子（OH?、SO24 ?、H2PO42?、R?COO?等）分子(zi)配位形成(cheng)絡合物(wu)，絡合物越穩(wěn)定(ding)，鋁離子越不(bu)易從絡合(he)物中解離(li)出來(lai)，凝膠體(ti)系的交聯(lián)速度(du)越慢。這說明凝(ning)膠基質(zhì)(zhi)的交聯(lián)反應(ying)不是(shi)勻速(su)完成(cheng)的，局部交聯(lián)(lian)速度過快會導(dao)致膏體(ti)流動(dong)性變差，使(shi)涂布(bu)厚度(du)不均勻，甚(shen)至無法涂(tu)布。這(zhe)對需要(yao)快速成(cheng)型的臨(lin)方凝(ning)膠貼(tie)膏劑而言無疑(yi)是最大的(de)制劑困難(nan)，實踐中(zhong)可以通過調(diào)(diao)節(jié)體系的pH 值(zhi)起到調(diào)節(jié)(jie)交聯(lián)(lian)的作用。目(mu)前，凝膠貼膏(gao)劑常用的pH 值調(diào)(diao)節(jié)劑有(you)酒石(shi)酸、乳酸(suan)、蘋果(guo)酸和檸檬(meng)酸，對應的交聯(lián)(lian)速度由(you)快到慢排(pai)序依(yi)次為酒石(shi)酸>乳酸(suan)>蘋果酸>檸(ning)檬酸［19］。加入調(diào)(diao)節(jié)劑會(hui)降低凝膠基質(zhì)(zhi)的彈性，彈(dan)性降(jiang)低程度(du)與調(diào)節(jié)劑(ji)化學結(jié)構(gòu)(gou)中羥基與(yu)羧基(ji)的個數(shù)比（-COO-/-OH）有關(guān)(guan)。在比值不等的(de)情況下，羥(qiang)基與羧基個數(shù)(shu)比越大(da)，凝膠基(ji)質(zhì)彈性下降(jiang)越?。?9］。因(yin)此，推薦羥(qiang)基與羧(suo)基個數(shù)比最大(da)、交聯(lián)速(su)度最快的酒(jiu)石酸(suan)作為臨方(fang)凝膠貼膏劑的(de)交聯(lián)調(diào)(diao)節(jié)劑，以(yi)降低環(huán)境(jing)的酸性，加(jia)快交(jiao)聯(lián)反應(ying)速度。針對這(zhe)一問題，除了調(diào)(diao)整基質(zhì)的(de)pH 值，還可加(jia)入螯(ao)合劑(ji)乙二胺四乙酸(suan)（EDTA），通過其與部(bu)分游離的鋁離(li)子螯合來降低(di)反應速率，使固(gu)化時間與(yu)生產(chǎn)工藝(yi)相適應(ying)，從而保(bao)證充足的(de)涂布時(shi)間［20-21］。加(jia)入中藥(yao)浸膏后的基(ji)質(zhì)，其初黏性(xing)、持黏性(xing)均弱于空白(bai)基質(zhì)，故必要(yao)時需(xu)要額外添加(jia)增黏劑(ji)。然而，不同種(zhong)類的增黏(nian)劑其增(zeng)黏效果(guo)不同，如：卡波姆(mu)作增黏劑(ji)的基質(zhì)黏(nian)性呈現(xiàn)隨其用(yong)量的增加而先(xian)增加(jia)后減小的趨(qu)勢［18］；以聚乙(yi)烯吡咯烷酮（PVP）K30作(zuo)增黏劑的(de)基質(zhì)，其用(yong)量越大，黏(nian)性越大(da)，但用量過大(da)則會導致(zhi)膏體殘留［21］。

2.2 原料藥對(dui)臨方凝膠貼(tie)膏劑成(cheng)型性的影響(xiang)

原料藥的復雜(za)性是臨方(fang)凝膠貼膏劑區(qū)(qu)別于普通(tong)凝膠貼膏(gao)劑的特征所在(zai)，也是臨方(fang)凝膠貼膏(gao)劑的主要制劑(ji)難點。這意(yi)味著無(wu)基質(zhì)處方篩(shai)選的(de)預實驗在(zai)通用基質(zhì)(zhi)處方的(de)基礎(chu)上僅能(neng)作較小(xiao)調(diào)整，須快速成(cheng)型，且一(yi)次成型率高(gao)。所載藥物(wu)會對一次(ci)成型率(lv)造成巨大影(ying)響，其形式有三(san)，包括原(yuan)生藥粉、浸膏或(huo)兩者同時存在(zai)，3 種形式均(jun)可在結(jié)合臨(lin)床需求的前(qian)提下應用于(yu)臨方凝(ning)膠貼膏劑。凝(ning)膠貼膏劑(ji)所載(zai)藥物會(hui)對其凝膠骨(gu)架的完(wan)整性造成(cheng)較大影(ying)響，表現(xiàn)(xian)為載藥凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的黏(nian)彈性稍(shao)遜于(yu)空白基(ji)質(zhì)，保水性也有(you)所降低(di)，儲存中易吸水(shui)導致(zhi)黏度降(jiang)低［22］。

原生藥(yao)粉可(ke)作為基質(zhì)填(tian)充劑，其效果(guo)與其他填充劑(ji)無明顯差(cha)異。這(zhe)提示原生(sheng)藥粉在實(shi)際運(yun)用中具有“藥(yao)輔合(he)一”的特性，可(ke)作填(tian)充劑，且可(ke)作為藥(yao)物成分與(yu)中藥(yao)浸膏形(xing)成雙(shuang)儲庫，即在第(di)一儲庫中藥(yao)浸膏的濃(nong)度降低后，中(zhong)藥細粉被(bei)制劑中的水(shui)分提(ti)取出(chu)有效部位來(lai)不斷(duan)彌補濃度(du)，從而延長藥(yao)物作用時間(jian)［23］。然而，由于原(yuan)生藥粉的吸(xi)濕性，可(ke)能會導致(zhi)載有中藥(yao)細粉的臨方(fang)凝膠(jiao)貼膏劑(ji)成品中(zhong)帶有較多(duo)氣泡(pao)，引起(qi)皮膚黏著性(xing)和活動(dong)關(guān)節(jié)(jie)追隨(sui)性不佳(jia)［24］，這可能會(hui)為臨(lin)方凝膠貼(tie)膏劑實際(ji)應用帶(dai)來一定(ding)的困難。

中藥(yao)浸膏成分(fen)復雜，其(qi)理化性質(zhì)(zhi)（如極性(xing)、溶解性、揮發(fā)(fa)性、pH 值(zhi)等）存在較大(da)差異［20］，對最終凝(ning)膠貼膏(gao)劑成型具有(you)重要影響。首先(xian)，基質(zhì)(zhi)與浸膏間的合(he)理配比(bi)對臨方凝膠貼(tie)膏劑(ji)的成型有(you)重大(da)影響：加入(ru)浸膏量過多(duo)時，交聯(lián)反應(ying)時間(jian)較長(zhang)，基質(zhì)(zhi)成型(xing)較慢(man)，且會有少量(liang)的藥液滲出(chu)膜面，影(ying)響最(zui)終產(chǎn)品的(de)成型［18］。因此(ci)，在保證制劑成(cheng)型的(de)條件下，為了(le)滿足(zu)臨方凝膠貼(tie)膏劑快速成(cheng)型的需(xu)求，其最(zui)大載藥量(liang)應在20%~25%［21，25］，中藥(yao)浸膏的相對密(mi)度應為1.2（20 ℃）左(zuo)右［21，25］，此(ci)時的凝膠貼膏(gao)劑成型性良好(hao)，可分散(san)均勻［26］。在成型(xing)過程中(zhong)，浸膏稠度過大(da)可能會導(dao)致分散困難(nan)、結(jié)團(tuan)等影響膏(gao)體含量均(jun)勻性的(de)制劑難題(ti)，可通(tong)過適當加入(ru)液體石(shi)蠟或(huo)提高甘油含(han)量，從而降低(di)涂布黏稠度，保(bao)障膏體的均勻(yun)性和延展性(xing)［27］。

由于凝膠貼(tie)膏劑的成型過(guo)程是(shi)一個(ge)持續(xù)的化(hua)學反應過程(cheng)，中藥浸膏的化(hua)學性質(zhì)(zhi)對最終成型(xing)的影(ying)響甚至超過(guo)載藥(yao)量、相對密度、稠(chou)度等物理性質(zhì)(zhi)。在儲存過程中(zhong)，載有中(zhong)藥浸膏的(de)凝膠(jiao)貼膏劑會出(chu)現(xiàn)因(yin)內(nèi)聚力減小或(huo)膏體黏性變(bian)大而難以揭開(kai)防黏(nian)層等問題(ti)，這可能要(yao)歸因(yin)于中藥浸膏與(yu)空白基質(zhì)中的(de)Al3+、羧基、螯(ao)合劑EDTA 等(deng)產(chǎn)生(sheng)了反(fan)應［20］。由于(yu)凝膠骨架材料(liao)只有在酸(suan)性環(huán)境下才(cai)會發(fā)生交(jiao)聯(lián)反應［19］，故而(er)制備(bei)凝膠(jiao)貼膏劑時(shi)會添加(jia)一定量的酒石(shi)酸等調(diào)節(jié)劑以(yi)降低(di)環(huán)境的pH 值。當(dang)原料藥含(han)酸性成分(fen)時，可減少酒(jiu)石酸等的(de)添加量，從而(er)有利于凝膠(jiao)貼膏劑成(cheng)型。但過酸的(de)中藥如(ru)酸棗仁、五味(wei)子等，會導致(zhi)體系pH 值偏(pian)低，基質(zhì)(zhi)交聯(lián)固化(hua)速度(du)過快，進而(er)出現(xiàn)局部交(jiao)聯(lián)不(bu)均勻(yun)的現(xiàn)象，影響(xiang)凝膠貼膏劑的(de)剝離強(qiang)度［19］。因此，處方(fang)中含有此類(lei)過酸原料藥的(de)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑應視情況調(diào)(diao)整干燥(zao)熟化溫(wen)度，適當延長熟(shu)化時間(jian)［28-29］，以滿足臨(lin)方制劑快速(su)成型的要(yao)求。亦可通過添(tian)加螯(ao)合劑，與交聯(lián)劑(ji)中部分游(you)離的(de)鋁離子(zi)螯合，從(cong)而降低反(fan)應速率(lv)，較好(hao)解決此(ci)類酸性中藥(yao)原料(liao)藥的問(wen)題。

當處方中有人(ren)參、三七等富含(han)皂苷類成分(fen)的中藥(yao)原料藥時，不同(tong)入藥形式對(dui)臨方凝(ning)膠貼(tie)膏劑(ji)的成型性(xing)具有(you)不同的影響。當(dang)以原生藥粉(fen)入藥時，因其吸(xi)濕性、比表面(mian)積大，易造成膏(gao)體的含水量(liang)波動和(he)pH 值變化(hua)，從而影響(xiang)膏體黏(nian)性［30］；以浸(jin)膏入(ru)藥時，皂(zao)苷類成(cheng)分溶于(yu)水后會形(xing)成肥皂(zao)泡沫(mo)狀，使凝膠貼(tie)膏劑基(ji)質(zhì)蓬松(song)而多泡，不(bu)利于涂布或影(ying)響制(zhi)劑的外觀。同時(shi)，皂苷類成分在(zai)高溫下(xia)不穩(wěn)(wen)定，會對臨(lin)方凝膠貼膏劑(ji)的成型造成一(yi)定的困難［25］。針(zhen)對這種(zhong)情況(kuang)，目前有效的解(jie)決辦(ban)法是加入(ru)適量氮酮或表(biao)面活性(xing)劑，起到(dao)消泡作用［31］。

當處方(fang)中有富含(han)脂肪油的中(zhong)藥原料藥(yao)時，由于凝膠(jiao)貼膏劑基質(zhì)(zhi)的水溶性較(jiao)強，在長期保(bao)存過程中會因(yin)油脂(zhi)和膏體(ti)互溶性差(cha)而溢(yi)出藥液(ye)。根據(jù)目前凝膠(jiao)貼膏劑的基質(zhì)(zhi)研究，尚無(wu)通過(guo)改變基質(zhì)處(chu)方來改善這(zhe)一現(xiàn)(xian)象的解決方(fang)案，或可選用由(you)液體石(shi)蠟與聚(ju)乙烯或脂(zhi)肪油與膠(jiao)體硅或鋁皂(zao)、鋅皂(zao)等構(gòu)成的(de)油性(xing)凝膠基(ji)質(zhì)作為基(ji)質(zhì)材料［32］。

2.3 中間體物(wu)性參數(shù)對(dui)臨方凝膠貼膏(gao)劑成型性的影(ying)響

凝膠貼膏(gao)劑的交聯(lián)(lian)機制包括交聯(lián)(lian)過程中金屬離(li)子與凝膠骨(gu)架所形成絡合(he)物的穩(wěn)定性、解(jie)離速度、交(jiao)聯(lián)速度、交聯(lián)程(cheng)度及各(ge)類成分在(zai)交聯(lián)(lian)過程中所表現(xiàn)(xian)的行(xing)為特點。簡單依(yi)靠《藥典》中所規(guī)(gui)定的(de)包括含膏量(liang)、賦形性(xing)、黏附力(li)、含量(liang)均勻度在(zai)內(nèi)的檢(jian)測項目，無法(fa)及時調(diào)整凝膠(jiao)貼膏(gao)劑的制備處方(fang)及工藝，因此，可(ke)以引(yin)入新(xin)的物性評價(jia)方法(fa)，通過評價臨(lin)方凝膠貼膏(gao)劑涂(tu)布前膏體的物(wu)理性質(zhì)(zhi)，從而對處方及(ji)工藝做出合理(li)的調(diào)整(zheng)。

黏彈性是(shi)高分子(zi)材料的重要特(te)征，凝膠貼(tie)膏劑的基質(zhì)作(zuo)為一(yi)種高分子材(cai)料，其黏彈(dan)性可通(tong)過流變學測試(shi)快速評價(jia)。流變學測(ce)試可迅速和精(jing)確地反映(ying)凝膠貼(tie)膏劑基質(zhì)的內(nèi)(nei)部行(xing)為，通過振幅掃(sao)描測試(shi)，評估基(ji)質(zhì)的線性黏(nian)彈區(qū)（LVE），并(bing)可引入儲存(cun)模量G′、損耗(hao)模量G″、復模量G*和(he)阻尼(ni)因子tanδ 等流變學(xue)指標對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)中間體進(jin)行評價。G′、G″分別(bie)表現(xiàn)凝膠貼膏(gao)劑的(de)彈性(xing)和黏(nian)性，G*表現(xiàn)其(qi)整體黏彈性(xing)，并指(zhi)示凝膠(jiao)強度及其(qi)聚合物(wu)分子的(de)糾纏密度［33］，阻尼(ni)因子tanδ 則可(ke)指示是(shi)否交(jiao)聯(lián)及(ji)凝膠貼膏(gao)劑的柔軟程(cheng)度［19，33］。各流變參(can)數(shù)測試(shi)方法簡便(bian)快速，且能根據(jù)(ju)參數(shù)快速調(diào)整(zheng)處方及工藝(yi)，有利于(yu)臨方凝(ning)膠貼膏劑的快(kuai)速制備。此(ci)外，食品工程(cheng)中常用質(zhì)構(gòu)儀(yi)對高分子材料(liao)進行評價(jia)，評價所(suo)得的質(zhì)(zhi)構(gòu)特性屬于(yu)機械和流(liu)變學的物理(li)性質(zhì)，對臨方凝(ning)膠貼膏劑(ji)的物(wu)性評價有一(yi)定指導意(yi)義，可借鑒的(de)質(zhì)構(gòu)參數(shù)(shu)包括硬(ying)度、黏附性(xing)、彈性、內(nèi)聚性等(deng)。

2.4 工藝(yi)對臨方凝膠(jiao)貼膏劑成型(xing)性的影響(xiang)

凝膠(jiao)貼膏劑的制備(bei)工藝包括前處(chu)理、混合、涂布、靜(jing)置熟化，每一(yi)步都可影(ying)響成品的(de)最終效(xiao)果。為保(bao)證臨(lin)方凝膠(jiao)貼膏劑(ji)的穩(wěn)(wen)定性，除應確定(ding)臨方凝膠貼膏(gao)劑的通(tong)用處方，還(hai)應設(she)立標準化(hua)的制備(bei)工藝。

物料添加(jia)順序和(he)禁忌會影響(xiang)膏體的固(gu)化成(cheng)型。制(zhi)備中，應分別(bie)混合均(jun)勻水相、油相(xiang)，視藥物的(de)相容性將(jiang)其混入水(shui)相或(huo)油相(xiang)，再將水相倒(dao)入油相，充(chong)分攪拌均勻(yun)，趁熱均勻(yun)涂布。適宜(yi)的物(wu)料添加(jia)順序利(li)于膏體(ti)的攪拌和涂(tu)布，無拉絲、氣(qi)泡少則制(zhi)得的凝膠貼膏(gao)表面(mian)平整光滑、富有(you)彈性(xing)、黏性適中［31］?；旌?he)順序的(de)禁忌包括：不(bu)能直接混(hun)合基(ji)質(zhì)材(cai)料與水(shui)，這一行為將(jiang)導致形成團(tuan)塊，基質(zhì)材(cai)料外出形成(cheng)一層致密(mi)的膜，使基(ji)質(zhì)混合失(shi)敗；甘(gan)油與水不能(neng)同時加(jia)入，否則將導致(zhi)不溶團塊(kuai)的產(chǎn)生［20］。由(you)于基質(zhì)黏性大(da)，基質(zhì)混合后(hou)極易產(chǎn)生(sheng)氣泡等現(xiàn)象。制(zhi)備過程中需(xu)控制適(shi)宜的(de)攪拌速(su)度、攪拌時間(jian)，并保持同一攪(jiao)拌方向，以(yi)降低膏體產(chǎn)生(sheng)氣泡(pao)的概率(lv)。攪拌速度過快(kuai)易產(chǎn)生大氣泡(pao)，使成品外觀均(jun)一性不佳(jia)，剪切力(li)過大易(yi)造成高分子(zi)鏈斷裂，使(shi)機械強度不(bu)足，膏體附著力(li)不足［34］；而攪拌(ban)速度過(guo)慢則凝膠貼膏(gao)劑不易(yi)混合均勻(yun)［30，35］。綜合(he)各文獻描(miao)述來看，目前(qian)實驗(yan)室等小規(guī)(gui)模制備(bei)臨方凝(ning)膠貼膏劑時，可(ke)將攪拌速度(du)控制在(zai)30~60 r/min，并根據(jù)藥量(liang)和藥物性(xing)質(zhì)，在此范(fan)圍內(nèi)做(zuo)出調(diào)整［35］。攪(jiao)拌溫度對(dui)膏劑質(zhì)(zhi)量也(ye)有一定的影響(xiang)，溫度高(gao)，膏體形變較(jiao)快，易(yi)于混合(he)，能使(shi)膏體中各(ge)組分均勻分(fen)布，易于(yu)涂布，溫度(du)太高又會(hui)使膏體黏性(xing)下降(jiang)，故攪拌(ban)溫度應控制(zhi)在<60 ℃，以50 ℃為(wei)宜［25］。

即使是同(tong)一藥物處方，不(bu)同批次間的涂(tu)布時間、晾(liang)干時長、蓋(gai)膜時間(jian)等參數(shù)的不同(tong)，都會導(dao)致凝(ning)膠貼膏劑中的(de)水分流失有差(cha)異［20］，因此制(zhi)備臨方(fang)凝膠貼膏劑時(shi)，要確保(bao)涂布(bu)的各參數(shù)(shu)一致。靜置過(guo)程中，將(jiang)背襯層朝上可(ke)以縮(suo)短干燥(zao)時間，并需(xu)要根(gen)據(jù)藥物處方(fang)中各(ge)成分的物化性(xing)質(zhì)調(diào)整適宜的(de)熟化溫度和(he)濕度。推薦在(zai)25 ℃左右溫度較低(di)的環(huán)境(jing)下靜(jing)置熟化，這樣(yang)得到的(de)膏體柔(rou)軟、初黏力較好(hao)，膏面較光滑，且(qie)使用后無殘(can)留或殘留較少(shao)［34］，過高的(de)熟化溫(wen)度可導(dao)致失水(shui)過多，出現(xiàn)(xian)皮膚(fu)追隨性差(cha)、初黏力和持(chi)黏力降(jiang)低的現(xiàn)象。不(bu)同相對濕度(du)的比(bi)較研究(jiu)發(fā)現(xiàn)，低(di)濕環(huán)境的靜(jing)置時間更短(duan)，但會導致(zhi)膏體邊緣與(yu)中間干燥程(cheng)度不一(yi)致的現(xiàn)象；高(gao)濕環(huán)境靜置(zhi)則膏(gao)體難以成(cheng)型，易(yi)出現(xiàn)膏面(mian)爛面(mian)、蓋襯(chen)與膏體難以(yi)分離的(de)現(xiàn)象［34］。加水混合(he)時易產(chǎn)(chan)生團(tuan)塊，針對這一(yi)技術(shù)(shu)困難(nan)，李慧敏等(deng)［20］研究發(fā)(fa)現(xiàn)，放置(zhi)幾小(xiao)時后再進(jin)行攪(jiao)拌可以混(hun)合均勻。目前，當(dang)其他(ta)步驟(zhou)出現(xiàn)(xian)不溶團塊時，仍(reng)沒有較好的補(bu)救措施，需要(yao)重新制(zhi)備?？v切凝(ning)膠貼膏劑時(shi)如果(guo)出現(xiàn)溢(yi)膏現(xiàn)象(xiang)，導致藥膏邊(bian)緣呈鋸齒狀(zhuang)，其原因(yin)可能是膏體沒(mei)有剛性或(huo)黏稠度高。此問(wen)題可通過(guo)調(diào)整基(ji)質(zhì)處方或成型(xing)凝膠貼膏(gao)劑切割(ge)的刀具設(she)計來解(jie)決［30］。

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3 小結(jié)與(yu)展望

中藥臨方凝膠(jiao)貼膏劑多以原(yuan)生藥粉、浸(jin)膏入藥，制劑原(yuan)料的(de)理化性質(zhì)及混(hun)合均勻度(du)是決定其成(cheng)型工(gong)藝成功(gong)的兩大關(guān)鍵(jian)因素。面對各種(zhong)不同(tong)臨床用(yong)途的中藥處(chu)方，需要根據(jù)藥(yao)物的物性(xing)特點結(jié)(jie)合制劑基質(zhì)性(xing)質(zhì)設計系列通(tong)用基(ji)質(zhì)處(chu)方，以方便質(zhì)(zhi)量控制(zhi)和個性化給藥(yao)。因此，在(zai)建立原料藥和(he)輔料的物性參(can)數(shù)數(shù)據(jù)(ju)庫的基礎上(shang)，應探討“原料理(li)化性質(zhì)-成(cheng)型工藝-制(zhi)劑質(zhì)量”三者(zhe)之間的相關(guān)(guan)性，根據(jù)數(shù)(shu)據(jù)庫信息調(diào)(diao)整輔料(liao)及工藝(yi)參數(shù)，實現(xiàn)無需(xu)預實驗、快速成(cheng)型且具(ju)有高載(zai)藥量的目(mu)標。

臨方制劑意味(wei)著方多量(liang)少，手(shou)工制(zhi)備和大(da)型機械(xie)制備都無法(fa)*契合其需求(qiu)。目前標準化生(sheng)產(chǎn)設備自(zi)動化(hua)程度(du)低，故需(xu)要開發(fā)小型自(zi)動化生產(chǎn)設備(bei)，但具體(ti)問題體現(xiàn)在藥(yao)膜涂層存(cun)在氣泡、藥膏涂(tu)布不(bu)均勻、縱切時膏(gao)體溢出(chu)、藥膏(gao)邊緣(yuan)呈鋸齒(chi)形等［36］。缺乏(fa)規(guī)格合(he)適的(de)標準化(hua)生產(chǎn)(chan)設備(bei)將大(da)大制(zhi)約臨方(fang)外用(yong)制劑的(de)發(fā)展，故可(ke)將自主研發(fā)(fa)核心設備、縮(suo)小優(yōu)化現(xiàn)有大(da)型設備雙線(xian)并進，實現(xiàn)(xian)小規(guī)模的機(ji)械化生產(chǎn)，從(cong)而提(ti)高制備效率，保(bao)證質(zhì)量穩(wěn)(wen)定。

凝膠(jiao)貼膏劑(ji)作為(wei)半固體制劑(ji)，其含水量(liang)高，加載(zai)藥物后容易(yi)發(fā)生(sheng)霉變，添加適(shi)量的抑菌劑、制(zhi)劑環(huán)境滿足D 級(ji)潔凈要求等手(shou)段可保證(zheng)大部(bu)分臨方(fang)外用(yong)制劑的用藥安(an)全需(xu)求。目前，臨(lin)方制劑都(dou)缺乏相應的生(sheng)產(chǎn)規(guī)范和質(zhì)(zhi)量標準，應當參(can)考現(xiàn)(xian)行中成(cheng)藥制劑(ji)的生產(chǎn)規(guī)范，結(jié)(jie)合臨(lin)方制劑的特點(dian)，建立中藥(yao)臨方凝(ning)膠貼膏(gao)劑的生產(chǎn)規(guī)(gui)范。

總之，凝膠貼(tie)膏劑作為(wei)一種新型制(zhi)劑，具(ju)有載藥量(liang)高、使用方便(bian)、藥效(xiao)持久等優(yōu)點，符(fu)合中醫(yī)藥臨(lin)床診療需(xu)求。目(mu)前，中藥臨方(fang)凝膠貼(tie)膏劑的開發(fā)(fa)還處于(yu)初級階段，開(kai)發(fā)時應注(zhu)重對(dui)原料藥理(li)化性(xing)質(zhì)、工藝參數(shù)(shu)的系統(tǒng)研(yan)究與分析，選擇(ze)適宜的輔料種(zhong)類和規(guī)格，確定(ding)普適性處方及(ji)工藝，研發(fā)(fa)小型(xing)自動(dong)化設備。在(zai)提升凝膠貼(tie)膏劑的制(zhi)備工藝(yi)與質(zhì)(zhi)量的同時，進一(yi)步擴大該制(zhi)劑的(de)臨床應用領(lǐng)域(yu)，助力臨(lin)方制(zhi)劑技術(shù)發(fā)展。

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資料(liao)來源：項金曦，朱森發(fā)(fa)，林曉(xiao)，張磊，洪燕龍(long)，沈嵐(lan)。中藥(yao)臨方凝膠貼膏(gao)劑的研(yan)究現(xiàn)(xian)狀及展(zhan)望。上海中(zhong)醫(yī)藥(yao)大學學報。2022年(nian)。

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